Zyflo

Anonim

ZYFLO
(zileuton) tablet

BESCHRIJVING

Zileuton is een oraal actieve remmer van 5-lipoxygenase, het enzym dat de vorming van leukotriënen uit arachidonzuur katalyseert. Zileuton heeft de chemische naam (±) -1- (1-Benzo (b) thien-2-ylethyl) -1-hydroxyurea en de volgende chemische structuur:

Zileuton heeft de molecuulformule C 11 H 12 N 2 O 2 S en een molecuulgewicht van 236.29. Het is een racemisch mengsel (50:50) van R (+) en S (-) enantiomeren. Zileuton is een praktisch geurloos, wit, kristallijn poeder dat oplosbaar is in methanol en ethanol, enigszins oplosbaar in acetonitril en praktisch onoplosbaar in water en hexaan. Het smeltpunt varieert van 144, 2 ° C tot 145, 2 ° C. ZYFLO-tabletten voor orale toediening worden geleverd in één doseringssterkte die 600 mg zileuton bevat.

Inactieve ingrediënten: crospovidon, hydroxypropylcellulose, hypromellose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, gepregelatiniseerd zetmeel, propyleenglycol, natriumzetmeelglycolaat, talk en titaniumdioxide.

INDICATIES

ZYFLO is geïndiceerd voor de profylaxe en chronische behandeling van astma bij volwassenen en kinderen van 12 jaar en ouder.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De aanbevolen dosering van ZYFLO voor de symptomatische behandeling van patiënten met astma is vier maal daags één tablet van 600 mg voor een totale dagelijkse dosis van 2400 mg. Voor onderhoudsgemak kan ZYFLO bij de maaltijd en bij het naar bed gaan worden ingenomen. Levertransaminasen moeten worden geëvalueerd voorafgaand aan de start van ZYFLO en periodiek tijdens de behandeling (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Lever ).

HOE GELEVERD

ZYFLO-tabletten zijn verkrijgbaar als 1 doseringssterkte: 600 mg witte tot gebroken witte, ovaloïde, filmomhulde tabletten met de inscriptie "CT 1" aan één kant en halverend aan de andere kant.

Hoge dichtheid polyethyleen flessen van: 120

Tabletten ............... NDC 10122-901-12

Aanbevolen opslag: Bewaar tabletten bij een gecontroleerde kamertemperatuur tussen 20 ° -25 ° C, (68 ° -77 ° F). Zie USP. Bescherm tegen licht .

CTZI-003-0314-01-SPL-1

BIJWERKINGEN

Klinische studies

In totaal zijn 5542 patiënten blootgesteld aan zileuton in klinische studies, 2252 patiënten langer dan 6 maanden en 742 meer dan 1 jaar.

Bijwerkingen die het vaakst voorkomen (frequentie ≥ 3%) bij ZYFLO-behandelde patiënten en bij een frequentie die hoger is dan die van met placebo behandelde patiënten, zijn samengevat in Tabel 2.

Tabel 2: Percentage patiënten dat last heeft van bijwerkingen in Placebo-gecontroleerde studies bij astma

LICHAAMSSYSTEEM / EvenementZYFLO 600 mg 4 maal daags% Voorkomen
(N = 475)
Placebo% Occurrance
(N = 419)
LICHAAM ALS GEHEEL
Hoofdpijn24.624.0
Pijn (niet gespecificeerd)7.85, 3
Buikpijn4.62.4
asthenie3.B2.4
Accidental Injury5.42.0
SPIJSVERTERINGSSYSTEEM
indigestie8, 2 *2, 9
MisselijkheidiS3.7
SPIER-
Spierpijn3.22.9
* p ≤ 0, 05 versus placebo

Percentage patiënten dat last heeft van bijwerkingen in Placebo-gecontroleerde studies bij astma

Minder vaak voorkomende bijwerkingen die optraden bij een frequentie van meer dan 1% en vaker bij ZYFLO-behandelde patiënten waren: artralgie, pijn op de borst, conjunctivitis, obstipatie, duizeligheid, koorts, flatulentie, hypertonie, slapeloosheid, lymfadenopathie, malaise, nekpijn / rigiditeit, nervositeit, pruritus, slaperigheid, urineweginfectie, vaginitis en braken.

De frequentie van stoppen met de astma klinische studies als gevolg van een bijwerking was vergelijkbaar tussen ZYFLO (9, 7%) en met placebo behandelde (8, 4%) groepen.

In placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de frequentie van ALT-verhogingen ≥ 3 xULN 1, 9% voor ZYFLO-behandelde patiënten, vergeleken met 0, 2% voor met placebo behandelde patiënten. In gecontroleerde en ongecontroleerde onderzoeken ontwikkelde één patiënt symptomatische hepatitis met geelzucht, die ophield na stopzetting van de behandeling. Nog eens 3 patiënten met transaminase-verhogingen ontwikkelden milde hyperbilirubinemie die minder dan driemaal de bovengrens van normaal was. Er waren geen aanwijzingen voor overgevoeligheid of andere alternatieve etiologieën voor deze bevindingen. ZYFLO is gecontraïndiceerd bij patiënten met een actieve leveraandoening of transaminaseverhogingen van meer dan of gelijk aan 3xULN (zie CONTRA-INDICATIES ). Het wordt aanbevolen om levertransaminasen te evalueren bij het starten van en tijdens de behandeling met ZYFLO (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Lever ).

$config[ads_text5] not found

Voorvallen van een laag aantal witte bloedcellen (≤ 2, 8 x 10 9 / L) werden waargenomen bij 1, 0% 9 van de 1.678 patiënten die ZYFLO gebruikten en 0, 6% van de 1.056 patiënten die een placebo namen in placebogecontroleerde onderzoeken. Deze bevindingen waren van voorbijgaande aard en de meerderheid van de gevallen keerde terug naar normale of baseline met voortgezette ZYFLO-dosering. Alle resterende gevallen keerden terug naar normaal of baseline na stopzetting van ZYFLO. Vergelijkbare bevindingen werden ook opgemerkt in een langetermijnveiligheidssurveillanceonderzoek van 2458 patiënten die werden behandeld met ZYFLO plus gebruikelijke astmazorg versus 489 patiënten die slechts gedurende een periode van één jaar met gebruikelijke astmabehandeling werden behandeld. De klinische betekenis van deze waarnemingen is niet bekend.

In de langetermijnveiligheidssurancyproef van ZYFLO plus gebruikelijke astmazorg versus gebruikelijke astmazorg alleen, werd een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel gezien als in andere klinische onderzoeken.

$config[ads_text6] not found

Post-marketingervaring

Gevallen van slaapstoornissen en gedragsveranderingen zijn gemeld (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Neuropsychiatric Events ). Huiduitslag en urticaria zijn ook gemeld bij ZYFLO.

DRUGS INTERACTIES

In een onderzoek naar geneesmiddeleninteractie bij 16 gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van meerdere doses zileuton (800 mg om de 12 uur) en theofylline (200 mg om de 6 uur) gedurende 5 dagen in een significante daling (ongeveer 50%) in -staatklaring van theofylline, een geschatte verdubbeling van de theofylline AUC en een toename van de theofylline Cmax (met 73%). De eliminatiehalfwaardetijd van theofylline was met 24% verhoogd. Tijdens gelijktijdige toediening werden theofylline-gerelateerde bijwerkingen vaker waargenomen dan na alleen theofylline. Na de start van ZYFLO bij patiënten die theofylline krijgen, dient de theofyllinedosering met ongeveer de helft te worden verlaagd en de plasma theofyllineconcentraties te worden gecontroleerd. Evenzo dient bij het starten van een behandeling met theofylline bij een patiënt die ZYFLO krijgt, de onderhoudsdosis en / of het doseringsinterval van theofylline dienovereenkomstig te worden aangepast en te worden bepaald aan de hand van serumtheofyllinebepalingen (zie WAARSCHUWINGEN ).

Gelijktijdige toediening van meerdere doses ZYFLO (600 mg elke 6 uur) en warfarine (vaste dagelijkse dosis verkregen door titratie bij elke proefpersoon) tot 30 gezonde mannelijke vrijwilligers resulteerde in een afname van de klaring van R-warfarine met 15% en een verhoging van de AUC van 22 %. De farmacokinetiek van S-warfarine werd niet beïnvloed. Deze farmacokinetische veranderingen gingen gepaard met een klinisch significante toename van protrombinetijden. Controle van de protrombinetijd of andere geschikte coagulatietesten met de juiste dosistitratie van warfarine wordt aanbevolen bij patiënten die gelijktijdig ZYFLO en warfarine krijgen (zie WAARSCHUWINGEN ).

Gelijktijdige toediening van ZYFLO en propranolol resulteert in een significante toename van de propranololconcentraties. Toediening van een enkele dosis van 80 mg propranolol bij 16 gezonde mannelijke vrijwilligers die gedurende 6 dagen elke 6 uur ZYFLO 600 mg kregen, resulteerde in een afname van 42% van de propranololklaring. Dit resulteerde in een toename van de Cmax, AUC en eliminatiehalfwaardetijd van propranolol met respectievelijk 52%, 104% en 25%. Er was een toename van de β-blokkade en een afname van de hartfrequentie geassocieerd met de gelijktijdige toediening van deze geneesmiddelen. Patiënten die ZYFLO en propranolol gebruiken, dienen nauwlettend te worden gevolgd en de dosis propranolol moet zo nodig worden verlaagd (zie WAARSCHUWINGEN ). Er zijn geen formele geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd tussen ZYFLO en andere bèta-adrenerge blokkers (dwz β-blokkers). Het is redelijk om geschikte klinische monitoring te gebruiken wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met ZYFLO worden toegediend.

In een geneesmiddelinteractiestudie bij 16 gezonde vrijwilligers resulteerde gelijktijdige toediening van meerdere doses terfenadine (60 mg elke 12 uur) en ZYFLO (600 mg elke 6 uur) gedurende 7 dagen in een afname van de klaring van terfenadine met 22%, wat leidde tot een statistisch significante toename van de gemiddelde AUC en Cmax van terfenadine van ongeveer 35%. Deze verhoging van de plasmaconcentratie van terfenadine in de aanwezigheid van ZYFLO was niet geassocieerd met een significante verlenging van het QTc-interval. Hoewel er geen cardiaal effect was in dit kleine aantal gezonde vrijwilligers, gezien de hoge interindividuele farmacokinetische variabiliteit van terfenadine, wordt gelijktijdige toediening van ZYFLO en terfenadine niet aanbevolen.

Geneesmiddel-geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers tussen ZYFLO en prednison en ethinylestradiol (oraal anticonceptiemiddel), geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze worden gemetaboliseerd door het P450 3A4 (CYP3A4) iso-enzym, hebben geen significante interactie aangetoond. Er zijn echter geen formele geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd tussen ZYFLO en dihydropyridine, calciumkanaalblokkers, cyclosporine, cisapride en astemizol, ook gemetaboliseerd door CYP3A4. Het is redelijk om geschikte klinische monitoring te gebruiken wanneer deze geneesmiddelen gelijktijdig met ZYFLO worden toegediend.

Geneesmiddel-geneesmiddelinteractiestudies bij gezonde vrijwilligers zijn uitgevoerd met ZYFLO en digoxine, fenytoïne, sulfasalazine en naproxen. Er was geen significante interactie tussen ZYFLO en een van deze geneesmiddelen.

WAARSCHUWINGEN

ZYFLO is niet geïndiceerd voor gebruik bij de omkering van bronchospasmen bij acute astma-aanvallen, waaronder statusastammaticus. Therapie met ZYFLO kan worden voortgezet tijdens acute exacerbaties van astma.

Gelijktijdige toediening van ZYFLO en theofylline resulteert gemiddeld in een verdubbeling van serumtheofyllineconcentraties. De theofylline-dosering moet bij deze patiënten worden verlaagd en serumtheofyllineconcentraties nauwlettend worden gevolgd (zie DRUG-INTERACTIES ).

Gelijktijdige toediening van ZYFLO en warfarine resulteert in een klinisch significante toename van de protrombinetijd (PT). Patiënten die orale warfarine therapie en ZYFLO gebruiken, dienen hun protrombinetijden nauwlettend te laten bewaken en de dosis anticoagulantia dienovereenkomstig aan te passen (zie DRUG INTERACTIES ).

Gelijktijdige toediening van ZYFLO en propranolol resulteert in een verdubbeling van de AUC van propranolol en dientengevolge een verhoogde bètablokkeractiviteit. Patiënten die ZYFLO en propranolol gebruiken, moeten nauwlettend worden gevolgd en de dosis propranolol moet zo nodig worden verlaagd (zie DRUG-INTERACTIES ).

VOORZORGSMAATREGELEN

lever

Verhogingen van één of meer leverfunctietests kunnen optreden tijdens de ZYFLO-therapie. Deze laboratoriumafwijkingen kunnen evolueren, onveranderd blijven of verdwijnen bij voortzetting van de behandeling. In enkele gevallen werden initiële transaminase verhogingen voor het eerst opgemerkt na stopzetting van de behandeling, meestal binnen 2 weken. De ALT (SGPT) -test wordt beschouwd als de meest gevoelige indicator voor leverbeschadiging. In placebogecontroleerde klinische onderzoeken was de frequentie van ALT-verhogingen groter dan of gelijk aan driemaal de bovengrens van normaal (3xULN) 1, 9% voor met ZYFLO behandelde patiënten, vergeleken met 0, 2% voor met placebo behandelde patiënten.

In een langetermijnveiligheidssurveillanceonderzoek ontvingen 2458 patiënten ZYFLO naast hun gebruikelijke astmazorg en kregen 489 hun gebruikelijke astmazorg. Bij patiënten die tot 12 maanden met ZYFLO werden behandeld, naast hun gebruikelijke astmazorg, ontwikkelde 4, 6% een ALT van ten minste 3xULN, in vergelijking met 1, 1% van de patiënten die alleen hun gebruikelijke astmazorg ontvingen. Eenenzestig procent van deze verhogingen vond plaats tijdens de eerste twee maanden van de ZYFLO-therapie. Na twee maanden behandeling stabiliseerde de snelheid van nieuwe ALT-verhogingen ≥ 3 x ULN zich bij een gemiddelde van 0, 30% per maand voor patiënten die ZYFLO-plus-gebruikelijk-astmabehandeling kregen, vergeleken met 0, 11% per maand voor patiënten die alleen de gebruikelijke astmazorg ontvingen. Van de 61 patiënten met ZYFLO plus patiënten met een chronische astma die ALT-verhogingen tussen 3 en 5 xULN hadden, hadden 32 patiënten (52%) een ALT-waarde van minder dan 2 x ULN terwijl ze de ZYFLO-therapie voortzetten. Eenentwintig van de 61 patiënten (34%) had een verdere toename van ALT-spiegels tot ≥ 5xULN en werd uit het onderzoek teruggetrokken in overeenstemming met het onderzoeksprotocol. Bij patiënten die met ZYFLO zijn gestopt, zijn de verhoogde ALT-waarden teruggevallen tot <2xULN in gemiddeld 32 dagen (bereik 1-111 dagen).

In gecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken met meer dan 5000 patiënten die met ZYFLO werden behandeld, was de algehele ALT-verhoging ≥ 3xULN 3, 2%. In deze onderzoeken ontwikkelde één patiënt symptomatische hepatitis met geelzucht, die oploste na stopzetting van de behandeling. Nog eens 3 patiënten met transaminase-verhogingen ontwikkelden milde hyperbilirubinemie die minder dan driemaal de bovengrens van normaal was. Er waren geen aanwijzingen voor overgevoeligheid of andere alternatieve etiologieën voor deze bevindingen. In subsetanalyses leken vrouwtjes ouder dan 65 jaar een verhoogd risico op ALT-verhogingen te hebben. Patiënten met reeds bestaande transaminaseverhogingen kunnen ook een verhoogd risico op ALT-verhogingen hebben (zie CONTRA-INDICATIES ).

Het wordt aanbevolen om hepatische transaminasen te evalueren bij het starten van en tijdens de behandeling met ZYFLO. Serum ALT moet worden gecontroleerd voordat de behandeling begint, eenmaal per maand gedurende de eerste 3 maanden, elke twee tot drie maanden gedurende de rest van het eerste jaar en periodiek daarna voor patiënten die langdurige ZYFLO-therapie krijgen. Als klinische verschijnselen en / of symptomen van leverfunctiestoornissen (bijv. Pijn in het rechter bovenkwadrant, misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, jeuk, geelzucht of "griepachtige" symptomen) optreden of transaminaselevingen groter dan 5 maal de ULN optreden, moet ZYFLO stopgezet en transaminasewaarden gevolgd tot normaal.

Omdat behandeling met ZYFLO kan resulteren in verhoogde levertransaminasen, dient ZYFLO met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten die aanzienlijke hoeveelheden alcohol gebruiken en / of in het verleden een leveraandoening hebben gehad.

Neuropsychiatric Events

Neuropsychiatrische voorvallen zijn gemeld bij volwassen en adolescente patiënten die zileuton gebruiken, het actieve bestanddeel in ZYFLO en tabletten met verlengde afgifte van zileuton. Post-marketing rapporten met zileuton omvatten slaapstoornissen en gedragsveranderingen. De klinische details van sommige post-marketing rapporten met ZYFLO lijken consistent met een geneesmiddel-geïnduceerd effect. Patiënten en voorschrijvers moeten alert zijn op neuropsychiatrische voorvallen. Patiënten moeten de instructie krijgen om hun voorschrijver op de hoogte te stellen als deze veranderingen optreden. Voorschrijvers dienen de risico's en voordelen van een voortgezette behandeling met ZYFLO zorgvuldig te evalueren als dergelijke bijwerkingen optreden (zie ONGEWENSTE REACTIES, Ervaring na het in de handel brengen ).

Informatie voor patiënten

Patiënten moeten worden verteld dat:

  • ZYFLO is geïndiceerd voor de chronische behandeling van astma en dient regelmatig te worden ingenomen zoals voorgeschreven, ook tijdens symptoomvrije perioden.
  • ZYFLO is geen bronchodilatator en mag niet worden gebruikt voor de behandeling van acute astma-episodes.
  • Wanneer u ZYFLO inneemt, mogen ze de dosis niet verlagen of stoppen met het nemen van andere anti-astmamedicijnen tenzij op instructie van een arts.
  • Tijdens het gebruik van ZYFLO moet medische hulp worden ingeroepen als kortstondige bronchodilatoren vaker dan gebruikelijk nodig zijn, of als meer dan het maximale aantal inhalaties van kortwerkende luchtwegverwijders dat gedurende een periode van 24 uur wordt voorgeschreven, nodig is.
  • De ernstigste bijwerking van ZYFLO is een verhoging van de leverenzymtests en dat ze tijdens het gebruik van ZYFLO regelmatig moeten terugkeren voor leverenzymtestmonitoring.
  • Als ze tekenen en / of symptomen van leverdisfunctie ervaren (bijv. Pijn in het rechter bovenkwadrant, misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, jeuk, geelzucht of "griepachtige" symptomen), moeten ze onmiddellijk contact opnemen met hun arts.
  • Patiënten moeten de instructie krijgen om hun zorgverlener op de hoogte te stellen als zich neuropsychiatrische voorvallen voordoen tijdens het gebruik van ZYFLO.
  • ZYFLO kan interageren met andere geneesmiddelen en dat, terwijl ZYFLO wordt gebruikt, zij hun arts moeten raadplegen voordat zij een recept of een recept zonder recept beginnen of stoppen.

Bij de tabletten zit een bijsluiter .

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

In 2 jaar durende carcinogeniciteitsstudies werden toenames in de incidentie van lever-, nier- en vasculaire tumoren bij vrouwelijke muizen en een trend in de richting van een toename van de incidentie van levertumoren bij mannelijke muizen waargenomen bij 450 mg / kg / dag (ongeveer 4 tijden (vrouwtjes) of 7 maal (mannen) de systemische blootstelling (AUC) bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens). Er werd geen toename in de incidentie van tumoren waargenomen bij 150 mg / kg / dag (wat ongeveer 2 maal de systemische blootstelling (AUC) opleverde die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse menselijke dosis voor de mens). Bij ratten werd een toename van de incidentie van niertumoren waargenomen bij beide geslachten met 170 mg / kg / dag (wat ongeveer 6 keer (mannetjes) of 14 maal (vrouwtjes) de systemische blootstelling (AUC) opleverde bij de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens. orale dosis). Er werd geen verhoogde incidentie van niertumoren waargenomen bij 80 mg / kg / dag (ongeveer 4 keer (mannetjes) of 6 keer (vrouwtjes) de systemische blootstelling (AUC) bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis). Hoewel een dosisgerelateerde verhoogde incidentie van goedaardige Leydig-celtumoren werd waargenomen, werd Leigen-celtumorigenese voorkomen door mannelijke ratten aan te vullen met testosteron.

Zileuton was negatief in genotoxiciteitsonderzoeken met inbegrip van bacteriële omgekeerde mutatie (Ames) met behulp van S. typhimurium en E. coli, chromosoomaberratie in menselijke lymfocyten, in vitro ongeplande DNA-synthese (UDS), in hepatocyten van de rat met of zonder Zileuton-voorbehandeling en in muis en rat niercellen met zileuton-voorbehandeling en micronucleusassays met muizen. Er werd echter een dosisafhankelijke toename in DNA-adductvorming gemeld in nieren en levers van vrouwelijke muizen die met zileuton werden behandeld. Hoewel enig bewijs van DNA-schade werd waargenomen in een UDS-assay in hepatocyten geïsoleerd uit met Aroclor-1254 behandelde ratten, werd een dergelijke bevinding niet opgemerkt in hepatocyten geïsoleerd uit apen, waar het metabole profiel van zileuton meer gelijk is aan dat van mensen.

In reproductieve prestaties / fertiliteitsonderzoeken heeft zileuton geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten bij orale doses tot 300 mg / kg / dag (ongeveer 8 keer (mannelijke rat) en 18 keer (vrouwelijke rat) de systemische blootstelling (AUC) die bij de maximaal aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis). Comparatieve systemische blootstelling (AUC) is gebaseerd op metingen bij mannelijke ratten of niet-zwangere vrouwelijke ratten bij vergelijkbare doseringen. Er werd echter een reductie van foetale implantaten waargenomen bij orale doses van 150 mg / kg / dag en hoger (wat ongeveer 9 maal de systemische blootstelling (AUC) opleverde bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis). Verhogingen van de lengte van de zwangerschap, verlenging van de oestruscyclus en toenames van doodgeborenen werden waargenomen bij orale doses van 70 mg / kg / dag en hoger (wat ongeveer 4 maal de systemische blootstelling (AUC) bereikte bij de maximale aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis). In een perinatale / postnatale studie bij ratten werd een verminderde overleving en groei van de jongen waargenomen bij een orale dosis van 300 mg / kg / dag (wat ongeveer 18 maal de systemische blootstelling (AUC) opleverde die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis).

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie C : Ontwikkelingsstudies duiden op bijwerkingen (verminderd lichaamsgewicht en verhoogde skeletafwijkingen) bij ratten in een orale dosis van 300 mg / kg / dag (wat ongeveer 18 maal de systemische blootstelling (AUC) opleverde bereikt bij de maximaal aanbevolen dagelijkse orale dosis voor de mens). dosis). Comparatieve systemische blootstelling (AUC) is gebaseerd op metingen in niet-zwangere vrouwelijke ratten in een vergelijkbare dosering. Zileuton en / of zijn metabolieten passeren de placentabarrière van ratten. Drie van 118 (2, 5%) konijnenfoetussen hadden gespleten gehemeltes bij een orale dosis van 150 mg / kg / dag (equivalent aan de maximaal aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis op basis van mg / m²). Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. ZYFLO dient tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Moeders die borstvoeding geven

Zileuton en / of zijn metabolieten worden uitgescheiden in rattenmelk. Het is niet bekend of zileuton wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de mogelijkheid van tumorigeniciteit die wordt getoond voor ZYFLO in dierstudies, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van ZYFLO bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar zijn niet vastgesteld. Vanwege het risico op hepatotoxiciteit wordt het gebruik van ZYFLO bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar niet aanbevolen.

Geriatrisch gebruik

In subsetanalyses leken vrouwtjes ouder dan 65 jaar een verhoogd risico op ALT-verhogingen te hebben. De farmacokinetiek van zileuton was vergelijkbaar bij gezonde oudere proefpersonen (≥ 65 jaar) in vergelijking met gezonde jongere volwassenen (18 tot 40 jaar) (zie Farmacokinetiek - Speciale populaties : Effect van leeftijd ).

OVERDOSERING

De menselijke ervaring met acute overdosering met zileuton is beperkt. Een patiënt in een klinisch onderzoek nam tussen 6, 6 en 9, 0 gram zileuton in een enkele dosis. Braken werd geïnduceerd en de patiënt herstelde zonder gevolgen. Zileuton wordt niet door dialyse verwijderd. Indien een overdosis optreedt, moet de patiënt symptomatisch worden behandeld en moeten ondersteunende maatregelen worden ingesteld zoals vereist. Indien geïndiceerd, dient de eliminatie van niet-geabsorbeerd geneesmiddel te worden bereikt door braken of maagspoeling; de gebruikelijke voorzorgsmaatregelen moeten in acht worden genomen om de luchtweg te behouden. Een gecertificeerde antigifcentrum moet worden geraadpleegd voor actuele informatie over het beheer van een overdosis met ZYFLO.

De orale minimum letale doses bij muizen en ratten waren respectievelijk 500-4000 en 300-1000 mg / kg in verschillende preparaten (met een waarde van meer dan 3 en 9 maal de systemische blootstelling (AUC) bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis, respectievelijk ). Er vonden geen sterfgevallen plaats, maar nefritis werd gemeld bij honden in een orale dosis van 1000 mg / kg (meer dan 12 maal de systemische blootstelling (AUC) die werd bereikt bij de maximale aanbevolen dagelijkse menselijke orale dosis).

CONTRA

ZYFLO-tabletten zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met:

  • Actieve leverziekte of transaminaseverhogingen van meer dan of gelijk aan driemaal de bovengrens van normaal (≥ 3 x ULN) (zie VOORZORGSMAATREGELEN, Lever ).
  • Overgevoeligheid voor zileuton of een van de inactieve bestanddelen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Zileuton is een specifieke remmer van 5-lipoxygenase en remt dus de vorming van leukotrieen (LTB4, LTC4, LTD4 en LTE4). Zowel de R (+) - als S (-) - enantiomeren zijn farmacologisch actief als 5-lipoxygenaseremmers in in vitro systemen. Leukotriënen zijn stoffen die talrijke biologische effecten induceren, waaronder vergroting van neutrofielen en migratie van eosinofielen, aggregatie van neutrofielen en monocyten, adhesie van leukocyten, verhoogde capillaire permeabiliteit en contractie van gladde spieren. Deze effecten dragen bij tot ontsteking, oedeem, slijmsecretie en bronchoconstrictie in de luchtwegen van astmapatiënten. Sulfido-peptide leukotriënen (LTC4, LTD4, LTE4, ook bekend als de langzaam afgevende stoffen van anafylaxie) en LTB4, een chemoattractant voor neutrofielen en eosinofielen, kunnen worden gemeten in een aantal biologische vloeistoffen, waaronder bronchoalveolaire lavage vloeistof (BALF) van astmatische patiënten.

Zileuton is een oraal actieve remmer van ex vivo LTB4-vorming in verschillende soorten, waaronder honden, apen, ratten, schapen en konijnen. Zileuton remt door arachidonzuur geïnduceerd ooroedeem bij muizen, migratie van neutrofielen bij muizen als reactie op polyacrylamidegel en migratie van eosinofielen in de longen van schapen met een antigroepuitdaging.

Zileuton remt leukotrieen-afhankelijke contracties van gladdespier in vitro in cavia's en menselijke luchtwegen. De verbinding remt leukotrieen-afhankelijk bronchospasme in antigeen en arachidonzuurbetwiste cavia's. Bij schapen met antigif-resistentie remt zileuton late fase bronchoconstrictie en hyperreactiviteit van de luchtwegen. Bij mensen werd voorbehandeling met zileuton verzwakte bronchoconstrictie veroorzaakt door blootstelling aan koude lucht bij patiënten met astma.

farmacokinetiek

Zileuton wordt snel geabsorbeerd bij orale toediening met een gemiddelde tijd tot piekplasmaconcentratie (Tmax) van 1, 7 uur en een gemiddeld piekniveau (Cmax) van 4, 98 μg / ml. De absolute biologische beschikbaarheid van ZYFLO is onbekend. Systemische blootstelling (gemiddelde AUC) na toediening van 600 mg ZYFLO is 19, 2 μg.uur / ml. Plasmaconcentraties van zileuton zijn evenredig aan de dosis en steady-state-spiegels zijn voorspelbaar uit farmacokinetische gegevens met een enkelvoudige dosis. Toediening van ZYFLO met voedsel resulteerde in een kleine maar statistisch significante toename (27%) in zileuton C zonder significante veranderingen in de mate van absorptie (AUC) of Tmax. Daarom kan ZYFLO met of zonder voedsel worden toegediend (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Het schijnbare distributievolume (V / F) van zileuton is ongeveer 1, 2 l / kg. Zileuton wordt voor 93% gebonden aan plasma-eiwitten, voornamelijk aan albumine, met een ondergeschikte binding aan α-zuur glycoproteïne.

De eliminatie van zileuton vindt voornamelijk plaats via het metabolisme met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van 2, 5 uur. De schijnbare orale klaring van zileuton is 7, 0 ml / min / kg. ZYFLO-activiteit is voornamelijk te wijten aan het hoofdgeneesmiddel. Studies met radioactief gelabeld geneesmiddel toonden aan dat oraal toegediend zileuton goed wordt geabsorbeerd in de systemische circulatie met respectievelijk 94, 5% en 2, 2% van de radioactief-gemerkte dosis teruggevonden in urine en feces. Verschillende metabolieten van zileuton zijn geïdentificeerd in menselijk plasma en urine. Deze omvatten twee diastereomere O-glucuronideconjugaten (belangrijke metabolieten) en een N-gedehydroxyleerde metaboliet van zileuton. De urinaire excretie van de inactieve N-gedehydroxyleerde metaboliet en onveranderd zileuton was elk minder dan 0, 5% van de dosis. In vitro-onderzoeken met humane levermicrosomen hebben aangetoond dat zileuton en de N-gedehydroxyleerde metaboliet oxidatief kunnen worden gemetaboliseerd door de cytochroom P450-iso-enzymen 1A2, 2C9 en 3A4 (CYP1A2, CYP2C9 en CYP3A4).

Speciale populaties

Effect van leeftijd : de farmacokinetiek van zileuton werd onderzocht bij gezonde oudere vrijwilligers (leeftijd 65 tot 81 jaar, 9 mannen, 9 vrouwen) en gezonde jonge vrijwilligers (leeftijd 20 tot 40 jaar, 5 mannen en 4 vrouwen) na enkelvoudige en meervoudige orale doses van 600 mg elke 6 uur zileuton. De farmacokinetiek van zileuton was vergelijkbaar bij gezonde oudere proefpersonen (≥ 65 jaar) in vergelijking met gezonde jongere volwassenen (18 tot 40 jaar).

Effect van geslacht : Over verschillende onderzoeken werden geen significante geslachtseffecten waargenomen op de farmacokinetiek van zileuton.

Nierinsufficiëntie : de farmacokinetiek van zileuton was vergelijkbaar bij gezonde proefpersonen en bij personen met lichte, matige en ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met nierfalen die hemodialyse nodig hadden, werd de farmacokinetiek van zileuton niet veranderd door hemodialyse en werd een zeer klein percentage van de toegediende dosis zileuton (<0, 5%) verwijderd door hemodialyse. Daarom is aanpassing van de dosering bij patiënten met nierdisfunctie of bij hemodialyse niet nodig.

Leverinsufficiëntie : ZYFLO is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve leverziekte (zie CONTRA-INDICATIES en VOORZORGSMAATREGELEN, Lever ).

Klinische studies

Twee dubbelblinde, parallelle, placebo-gecontroleerde, multi-center studies hebben de werkzaamheid van ZYFLO bij de behandeling van astma vastgesteld. Driehonderddrieënzeventig (373) patiënten werden ingeschreven in de 6 maanden durende, dubbelblinde fase van onderzoek 1, en 401 patiënten werden geïncludeerd in de 3 maanden durende dubbelblinde fase van onderzoek 2. In deze studies waren de patiënten milde tot matige astmapatiënten die een gemiddelde FEV 1 basiswaarde van ongeveer 2, 3 liter hadden en die naar behoefte inhalatie-bèta-agonisten gebruikten, het gemiddelde was ongeveer 6 bladen albuterol per dag van een dosisinhalator. In elk onderzoek werden de patiënten gerandomiseerd om vier maal daags ZYFLO 400 mg, viermaal daags ZYFLO 600 mg of placebo te krijgen. Alleen het viermaal daagse doseringsregime van ZYFLO 600 mg bleek effectief te zijn door een statistisch significante verbetering van verschillende parameters aan te tonen.

Eindpunten voor werkzaamheid gemeten in onderzoek 1 zijn weergegeven in onderstaande tabel 1 als gemiddelde verandering vanaf de basislijn tot het einde van het onderzoek (zes maanden). Statistisch significante verschillen van placebo op het p <0, 05-niveau worden aangegeven met een asterisk (*). Vergelijkbare resultaten werden na studie gedurende 2 maanden waargenomen.

Tabel 1: Gemiddelde verandering van baseline tot einde van onderzoek (onderzoek van zes maanden)

Werkzaamheid eindpuntZYFLO 600 mg 4 maal / dagPlacebo
Via FEV 1 (L)0.270 14
AM PEFR (L / min)30.60 *5.04
PM PEFR (L / min)24.59 *7.98
β-Agonist Gebruik (trekjes / dag)1, 77 *-0.22
Daily Symptom Scorc (0-3 Scale)-0, 49 *-0.28
Nocturnal Symptom Score (0-3 Schaal)-0.29 *-0.04

Gemiddelde verandering van baseline tot einde van studie

Figuur 1 toont het gemiddelde effect van ZYFLO versus placebo voor de primaire werkzaamheidsvariabele, via FEV 1, in de loop van onderzoek 1.

Figuur 1: Gemiddelde verandering van baseline naar dal FEV 1 (L)

Gemiddelde verandering van baseline naar dal FEV 1 (L)

Van alle patiënten in Studie 1 en Studie 2, had 7, 0% van de patiënten die ZYFLO 600 mg viermaal daags nodig hadden systemische corticosteroïd-therapie voor exacerbatie van astma, terwijl 18, 7% van de placebogroep een behandeling met corticosteroïden nodig had. Dit verschil was statistisch significant.

In deze onderzoeken was er een statistisch significante verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde van FEV 1, die 2 uur na de eerste toediening van ZYFLO plaatsvond. Deze gemiddelde toename was ongeveer 0, 10 L groter dan die bij met placebo behandelde patiënten.

Deze onderzoeken evalueerden patiënten die de benodigde inhalatie-bèta-agonist als hun enige astma-therapie ontvingen. In deze patiëntenpopulatie suggereerden post-hocanalyses dat personen met lagere FEV 1- waarden bij baseline een grotere verbetering vertoonden.

De rol van ZYFLO bij de behandeling van patiënten met ernstigere astma, patiënten die andere anti-astma-therapie krijgen dan de benodigde, geïnhaleerde bèta-agonisten of patiënten die het als een oraal of geïnhaleerd corticosteroïd-sparend middel ontvangen, moeten nog volledig worden gekarakteriseerd.

PATIËNT INFORMATIE

ZYFLO® (zileutontabletten)

Generieke naam: zileuton

Lees deze bijsluiter zorgvuldig voordat u begint met het gebruik van ZYFLO-tabletten. Lees het ook elke keer dat u uw ZYFLO-recept hebt nagevuld.

Deze bijsluiter geeft belangrijke informatie over het gebruik van ZYFLO. Het is niet de bedoeling dat het de plaats inneemt van de specifieke instructies van uw arts. Neem contact op met uw arts als u vragen heeft over ZYFLO. Uw arts of apotheker kan u ook aanvullende informatie over ZYFLO geven.

Wat is de belangrijkste informatie die ik over ZYFLO moet weten?

De belangrijkste dingen om te onthouden zijn om elke dag uw doses ZYFLO in te nemen en ervoor te zorgen dat u naar uw spreekkamer terugkeert voor geplande leverenzymtests.

U moet ook weten dat u onmiddellijk medische hulp moet zoeken als u meer "trekjes" van uw bronchodilatatorinhalator nodig hebt dan normaal of als u het maximale aantal "trekjes" gebruikt dat is voorgeschreven voor een periode van 24 uur. Dit kan een teken zijn van verergering van astma, wat betekent dat uw astmatherapie mogelijk moet worden gewijzigd.

Wat is ZYFLO?

ZYFLO, dat de werkzame stof zileuton bevat, blokkeert de vorming van bepaalde chemicaliën (leukotriënen) die kunnen bijdragen aan uw astmaklachten.

Wie moet ZYFLO niet gebruiken?

U moet ZYFLO niet gebruiken als u:

  • een actieve leverziekte hebben of verhoogde leverenzymen hebben.
  • ooit een allergische reactie op dit geneesmiddel hebben gehad.

Uw arts zal bepalen of het veilig voor u is om ZYFLO in te nemen.

Wat moet ik mijn arts vertellen voordat ik de eerste dosis ZYFLO neem?

U moet het uw arts vertellen als u:

  • ooit leveraandoening, hepatitis, geelzucht (gele ogen of huid) of donkere urine hebben gehad.
  • alcohol drinken.
  • nemen een recept of niet-recept medicijnen. Uw arts kan de dosering van sommige van uw andere geneesmiddelen aanpassen tijdens het gebruik van ZYFLO.
  • als u theofylline gebruikt voor uw astma, de bloedverdunnende medicatie warfarine of de bloeddrukmeter propranolol, moet uw arts mogelijk de dosering van deze geneesmiddelen aanpassen.
  • zwanger zijn, van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding geven.

Hoe moet ik ZYFLO nemen?

  • ZYFLO wordt vier keer per dag ingenomen, met of zonder voedsel. Het kan gemakkelijker zijn om te onthouden dat u ZYFLO moet gebruiken als u het deel maakt van uw dagelijkse routine, zoals bij maaltijden en voor het slapen gaan.
  • Om ZYFLO te helpen uw astmasymptomen onder controle te houden, moet het elke dag worden ingenomen zoals voorgeschreven door uw arts. ZYFLO ZAL een astma-aanval die al is gestart NIET verlichten. Als u ZYFLO gebruikt, is het belangrijk dat u uw andere astmamedicijnen blijft innemen zoals voorgeschreven en dat u alle instructies van uw arts opvolgt.
  • Zelfs als u geen astmaklachten heeft, verlaag dan niet de dosis ZYFLO of stop niet met het gebruik van het geneesmiddel zonder eerst met uw arts te overleggen. Je goed voelen is een teken dat het medicijn werkt.
  • Wanneer u uw dosis ZYFLO neemt, kunnen de tabletten heel worden doorgeslikt of in tweeën worden gesplitst, zodat ze gemakkelijker kunnen worden doorgeslikt.

Wat moet ik vermijden tijdens het gebruik van ZYFLO?

  • Omdat ZYFLO invloed kan hebben op de manier waarop andere medicijnen werken, moet u altijd uw arts raadplegen voordat u begint of stopt met het gebruik van geneesmiddelen tijdens het gebruik van ZYFLO. Dit omvat alle geneesmiddelen op recept en zonder recept.
  • Neem nooit een grotere dosis ZYFLO in of neem het vaker in dan uw arts heeft voorgeschreven.
  • Het is ook belangrijk voor u om te weten dat het enkele dagen of een paar weken kan duren voordat u volledig van ZYFLO profiteert en dat u niet moet stoppen met innemen als u zich niet meteen beter voelt.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van ZYFLO?

Alle geneesmiddelen, inclusief ZYFLO, veroorzaken bij sommige mensen bijwerkingen. Enkele van de meest voorkomende bijwerkingen zijn buikpijn, maagklachten en misselijkheid. Vertel het uw arts als u nieuwe of ongebruikelijke symptomen ervaart tijdens het gebruik van ZYFLO.

Een bijwerking die optreedt bij een klein aantal patiënten is een verhoogde afgifte van stoffen uit de lever, "enzymen" genoemd. Leverenzymen kunnen worden gemeten met een eenvoudige bloedtest. Het is belangrijk dat uw arts ervoor zorgt dat uw leverenzymen niet te hoog worden en dat het veilig voor u is om ZYFLO te blijven gebruiken. Om uw veiligheid te verzekeren, zal uw arts deze bloedtest uitvoeren voordat u ZYFLO voor de eerste keer gebruikt en herhaal dit regelmatig wanneer u het geneesmiddel gebruikt.

Meestal, zelfs als uw leverenzymen worden verhoogd, zult u geen symptomen opmerken. Sommige symptomen van verhoogde leverenzymen zijn echter vermoeider dan normaal, "griepachtige" symptomen, jeuk, gele huid en / of gele kleur in het wit van de ogen of urine die donkerder is dan normaal.

Slaapproblemen en veranderingen in uw gedrag kunnen optreden terwijl u ZYFLO neemt. Vertel uw zorgverlener als u slaapproblemen of gedragsveranderingen heeft.

Als u deze of andere symptomen opmerkt waarvan u denkt dat die door ZYFLO zijn veroorzaakt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts. Als het geneesmiddel eenmaal is gestopt, verdwijnen deze symptomen meestal.

Zelfs als u geen van deze symptomen heeft, moet u uw arts blijven raadplegen voor regelmatige controles en leverenzymtests.

Waar moet ik mijn voorraad ZYLFO bewaren?

Houd ZYFLO en alle geneesmiddelen buiten het bereik van kinderen. In geval van een overdosis per ongeluk, neem onmiddellijk contact op met uw arts of een Antigifcentrum.

Bescherm ZYFLO tegen licht en vervang de kindveilige dop telkens na gebruik. Bewaar ZYFLO tussen 68 ° - 77 ° F (20 ° - 25 ° C).

Als u meer informatie over ZYFLO zou willen, vraag dan uw arts of apotheker. Als u vragen of zorgen heeft over het gebruik van ZYFLO, bespreek deze dan met uw arts.

Populaire Categorieën