Zenapax

Anonim

Zenapax
(Daclizumab)

Steriel concentraat voor injectie

WAARSCHUWING

Alleen artsen die ervaring hebben met immunosuppressieve therapie en het beheer van orgaantransplantatiepatiënten moeten ZENAPAX (daclizumab) voorschrijven. De arts die verantwoordelijk is voor de toediening van ZENAPAX (daclizumab) moet volledige informatie hebben die nodig is voor de follow-up van de patiënt. ZENAPAX (daclizumab) mag alleen worden toegediend door personeel in de gezondheidszorg dat is opgeleid in de toediening van het geneesmiddel en dat over toereikende laboratorium- en ondersteunende medische hulpmiddelen beschikt.

BESCHRIJVING

ZENAPAX (daclizumab) is een immunosuppressief, gehumaniseerd IgG1-monoklonaal antilichaam dat wordt geproduceerd door recombinant-DNA-technologie die specifiek aan de alfa-subeenheid (p55-alfa, CD25 of Tac-subeenheid) van de menselijke interleukine-2 (IL-2) -receptor met hoge affiniteit bindt, die wordt tot expressie gebracht op het oppervlak van geactiveerde lymfocyten.

Daclizumab is een samenstelling van menselijke (90%) en murine (10%) antilichaamsequenties. De menselijke sequenties waren afgeleid van de constante domeinen van menselijk IgGl en de variabele raamwerkgebieden van het Eu-myeloma-antilichaam. De muizensequenties waren afgeleid van de complementariteitsbepalende regio's van een murine anti-Tac-antilichaam. Het molecuulgewicht voorspeld uit de DNA-sequentie is 144 kilodalton.

ZENAPAX (daclizumab) 25 mg / 5 ml wordt geleverd als een helder, steriel, kleurloos concentraat voor verdere verdunning en intraveneuze toediening. Elke milliliter ZENAPAX bevat 5 mg daclizumab en 3, 6 mg natriumfosfaat monobasisch monohydraat, 11 mg natriumfosfaat dibasisch heptahydraat, 4, 6 mg natriumchloride, 0, 2 mg polysorbaat 80 en kan zoutzuur of natriumhydroxide bevatten om de pH in te stellen op 6, 9. Er zijn geen bewaarmiddelen toegevoegd.

INDICATIES

ZENAPAX (daclizumab) is geïndiceerd voor de profylaxe van acute orgaanafstoting bij patiënten die niertransplantaties ondergaan. Het wordt gebruikt als onderdeel van een immunosuppressief regime dat cyclosporine en corticosteroïden omvat.

De werkzaamheid van ZENAPAX (daclizumab) voor de profylaxe van acute afstoting bij ontvangers van andere solide orgaanallografts is niet aangetoond.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

ZENAPAX (daclizumab) wordt gebruikt als onderdeel van een immunosuppressivum waarbij cyclosporine en corticosteroïden worden gebruikt. De aanbevolen dosis voor ZENAPAX (daclizumab) bij volwassen en pediatrische patiënten is 1, 0 mg / kg (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Gebruik bij kinderen ). Het berekende volume ZENAPAX (daclizumab) moet worden gemengd met 50 ml steriele 0, 9% natriumchloride-oplossing en via een perifere of centrale ader worden toegediend in een periode van 15 minuten.

Op basis van de klinische onderzoeken is de standaardbehandeling met ZENAPAX (daclizumab) vijf doses. De eerste dosis dient niet meer dan 24 uur vóór de transplantatie te worden gegeven. De vier resterende doses moeten met tussenpozen van 14 dagen worden gegeven.

Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Er zijn geen dosisaanpassingen op basis van andere geïdentificeerde covariabelen (leeftijd, geslacht, proteïnurie, ras) vereist voor patiënten met niertransplantaat. Er zijn geen gegevens beschikbaar voor toediening bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Instructies voor toediening

  • ZENAPAX (daclizumab) IS NIET VOOR DIRECTE INJECTIE . Het berekende volume moet vóór intraveneuze toediening aan patiënten worden verdund in 50 ml steriele 0, 9% natriumchlorideoplossing. Wrijf bij het mengen van de oplossing de zak voorzichtig om, om opschuimen te voorkomen; NIET SCHUDDEN .
  • Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Als er deeltjes aanwezig zijn of de oplossing gekleurd is, gebruik deze dan niet.
  • Er moet voor worden gezorgd dat de bereide oplossing steriel is, omdat het geneesmiddel geen antimicrobieel conserveermiddel of bacteriostatische middelen bevat.
  • ZENAPAX (daclizumab) is een kleurloze oplossing die wordt geleverd als injectieflacon voor eenmalig gebruik; elk ongebruikt deel van het geneesmiddel moet worden weggegooid.
  • Nadat de infusie is voorbereid, moet deze binnen 4 uur intraveneus worden toegediend. Als het langer moet worden bewaard, moet het gedurende maximaal 24 uur worden gekoeld tussen 2 ° en 8 ° C (36 ° tot 46 ° F). Na 24 uur moet de bereide oplossing worden weggegooid.
  • Er is geen incompatibiliteit tussen ZENAPAX (daclizumab) en polyvinylchloride- of polyethyleenzakken of infusiesets waargenomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de incompatibiliteit van ZENAPAX (daclizumab) met andere geneesmiddelen. Andere geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn worden toegevoegd of worden toegediend.
  • ZENAPAX (daclizumab) mag alleen worden toegediend door personeel in de gezondheidszorg dat is opgeleid in de toediening van het geneesmiddel en dat over toereikende laboratorium- en ondersteunende medische hulpmiddelen beschikt.

$config[ads_text5] not found

HOE GELEVERD

ZENAPAX (daclizumab) wordt geleverd in glazen injectieflacons voor eenmalig gebruik. Elke injectieflacon bevat 25 mg daclizumab in 5 ml oplossing (NDC 0004-0501-09). Flesjes moeten worden bewaard tussen de temperaturen van 2 ° tot 8 ° C (36 ° tot 46 ° F); niet schudden of bevriezen. Bescherm onverdunde oplossing tegen direct licht. Verdunde medicatie is 24 uur stabiel bij 4 ° C of 4 uur bij kamertemperatuur.

Roche Pharmaceuticals, Hoffmann - La Roche Inc, 340 Kingsland Street, Nutley, New Jersey 07110-1199. Herzien: september 2005 Copyright 1999-2005. FDA Rev datum: 9/15/2005

BIJWERKINGEN

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de bijwerkingen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel. Tarieven waargenomen in klinische onderzoeken komen mogelijk niet overeen met die waargenomen in de klinische praktijk. De informatie over bijwerkingen die in klinische onderzoeken is verkregen, biedt echter een basis voor het identificeren van bijwerkingen die verband lijken te houden met drugsgebruik en voor het benaderen van de mate van voorkomen.

$config[ads_text6] not found

De veiligheid van ZENAPAX (daclizumab) werd bepaald in vier klinische studies van afstoting van de allo-transplantaat, waarvan er drie gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken waren, bij 629 patiënten die nierallotransplantaten ontvingen, van wie 336 ZENAPAX (daclizumab) kregen en 293 placebo kregen. Alle patiënten kregen gelijktijdig cyclosporine en corticosteroïden. In deze klinische onderzoeken leek ZENAPAX (daclizumab) het patroon, de frequentie of de ernst van bekende ernstige toxiciteiten die samenhangen met het gebruik van immunosuppressieve geneesmiddelen niet te veranderen.

Het gebruik van ZENAPAX (daclizumab) was geassocieerd met een hogere incidentie van mortaliteit in vergelijking met placebo in een groot (n = 434) gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek van patiënten die harttransplantaties ontvingen (zie WAARSCHUWINGEN en incidentie van infectieuze episoden ).

Bijwerkingen werden gemeld door 95% van de patiënten in de met placebo behandelde groep en 96% van de patiënten in de groep werd behandeld met ZENAPAX (daclizumab). Het aantal patiënten dat voortijdig werd teruggetrokken uit de gecombineerde onderzoeken vanwege bijwerkingen was 8, 5% in de met placebo behandelde groep en 8, 6% in de groep behandeld met ZENAPAX (daclizumab).

ZENAPAX (daclizumab) verhoogde het aantal ernstige bijwerkingen niet in vergelijking met placebo. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren gastro-intestinale stoornissen, die met gelijke frequentie werden gemeld bij ZENAPAX (daclizumab) - (67%) en met placebo behandelde (68%) patiëntengroepen.

De incidentie en het soort bijwerkingen waren vergelijkbaar bij zowel met placebo behandelde patiënten als bij patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab). De volgende bijwerkingen traden op bij ≥ 5% van de patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab). Deze gebeurtenissen omvatten: Gastro-intestinaal systeem: constipatie, misselijkheid, diarree, braken, buikpijn, pyrosis, dyspepsie, opgezette buik, epigastrische pijn, niet voedselgerelateerd; Metabole en voedingswaarde: oedeem extremiteiten, oedeem; Centraal en perifeer zenuwstelsel: tremor, hoofdpijn, duizeligheid; Urinewegen: oligurie, dysurie, renale tubulaire necrose; Lichaam als geheel - Algemeen: posttraumatische pijn, pijn op de borst, koorts, pijn, vermoeidheid; Autonomic Nervous System: hypertensie, hypotensie, verergerde hypertensie; Ademhalingssysteem: kortademigheid, longoedeem, hoesten; Huid en aanhangsels: verminderde wondgenezing zonder infectie, acne; Psychiatrisch: slapeloosheid; Musculoskeletal System: musculoskeletale pijn, rugpijn; Hartslag en ritme: tachycardie; Vasculair Extracardiac: trombose; Bloedplaatjes-, bloedings- en stollingsstoornissen: bloeding; Hemic en Lymphatic : lymphocele.

De volgende bijwerkingen traden op bij <5% en ≥ 2% van de patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab). Deze omvatten: Gastro-intestinaal systeem: flatulentie, gastritis, aambeien;

Metabolisch en voedingswaarde: vochtoverlast, diabetes mellitus, uitdroging; Urinewegen: nierschade, hydronefrose, urinewegbloeding, urinewegaandoening, nierinsufficiëntie; Lichaam als een geheel - generaal: bevende, gegeneraliseerde zwakte; Centraal en perifeer zenuwstelsel: urineretentie, beenkrampen, stekelig gevoel; Ademhalingssysteem: atelectase, congestie, faryngitis, rhinitis, hypoxie, rales, abnormale ademgeluiden, pleurale effusie; Huid en appendages: jeuk, hirsutisme, uitslag, nachtelijk zweten, toegenomen zweten; Psychiatrisch: depressie, angst; Musculoskeletal System: artralgie, myalgie; Visie: wazig zicht; Toepassingssite: reactie op toepassingsplaats.

Incidentie van maligniteiten

Eén en drie jaar na de transplantatie was de incidentie van maligniteiten respectievelijk 2, 7% en 7, 8% in de placebogroep in vergelijking met respectievelijk 1, 5% en 6, 4% in de ZENAPAX (daclizumab) -groep. Toevoeging van ZENAPAX (daclizumab) verhoogde het aantal posttransplanteerbare lymfomen niet tot 3 jaar na de transplantatie. Lymfomen kwamen voor bij een frequentie van ≤ 1, 5% in zowel met placebo behandelde als met ZENAPAX (daclizumab) behandelde groepen.

hyperglycemia

Er werden geen verschillen in abnormale hematologische of chemische laboratoriumtestresultaten waargenomen tussen groepen behandeld met placebo of ZENAPAX (daclizumab) met uitzondering van nuchtere bloedglucose. Het vasten van de bloedglucose werd gemeten bij een klein aantal patiënten behandeld met placebo of ZENAPAX (daclizumab). Een totaal van 16% (10 van de 64 patiënten) van de met placebo behandelde en 32% (28 van de 88 patiënten) van de patiënten behandeld met ZENAPAX (daclizumab) had hoge nuchtere bloedglucosewaarden. De meeste van deze hoge waarden traden op de eerste dag na de transplantatie op wanneer patiënten hoge doses corticosteroïden kregen of bij patiënten met diabetes.

Incidentie van infectieuze afleveringen

De totale incidentie van infectieuze episodes, inclusief virale infecties, schimmelinfecties, bacteriëmie en bloedvergiftiging en pneumonie, was niet hoger bij patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab) dan bij met placebo behandelde patiënten in onderzoeken naar niertransplantatie. In een grote gerandomiseerde studie van ZENAPAX (daclizumab) gebruikt voor de preventie van afstoting van allogene transplantaten bij patiënten die cardiale allograften kregen, ondervonden meer patiënten die ZENAPAX (daclizumab) kregen na 12 maanden behandeling ernstige of fatale infecties in vergelijking met degenen die placebo kregen (10% vs 7%, respectievelijk). Het risico op infectie of overlijden kan groter zijn bij patiënten die gelijktijdig behandeld worden met anti-lymfocytenantilichaamtherapie (zie WAARSCHUWINGEN ).

De soorten infecties die werden gemeld in onderzoeken naar niertransplantatie waren vergelijkbaar in zowel de met ZENAPAX (daclizumab) behandelde als de met placebo behandelde groepen. Cytomegalovirusinfectie werd gemeld bij 16% van de patiënten in de placebogroep en 13% van de patiënten in de ZENAPAX (daclizumab) -groep. Een uitzondering vormde cellulitis en wondinfecties, die voorkwamen bij 4, 1% van de met placebo behandelde patiënten en 8, 4% van de patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab). Na 1 jaar na de transplantatie waren 7 placebopatiënten en 1 patiënt behandeld met ZENAPAX (daclizumab) overleden aan een infectie. Na 3 jaar na de transplantatie waren 8 placebopatiënten en 4 patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab) overleden aan een infectie.

immunogeniciteit

Lage titers van anti-idiotype antilichamen tegen daclizumab werden gedetecteerd bij de volwassen patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab) met een totale incidentie van 14%. De incidentie van anti-daclizumab-antilichamen die werd waargenomen bij pediatrische patiënten was 34%. Er werden geen antilichamen gedetecteerd die de werkzaamheid, veiligheid, serum daclizumab-spiegels of enige andere klinisch relevante parameter die werd onderzocht, aantoonden. De gegevens geven het percentage patiënten weer waarvan de testresultaten als positief werden beschouwd voor antilichamen tegen daclizumab in een ELISA-test en zijn in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaampositiviteit in de test worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder de behandeling van het monster, de timing van de monsterafname, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen daclizumab met de incidentie van antilichamen tegen andere producten misleidend zijn.

Post-marketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd en gemeld tijdens het gebruik van ZENAPAX na de goedkeuring (daclizumab). Omdat de meldingen van deze reacties vrijwillig zijn en de populatie van onzekere omvang is, is het niet altijd mogelijk om de frequentie van de reactie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Ernstige acute overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie gekenmerkt door hypotensie, bronchospasmen, piepende ademhaling, larynxoedeem, longoedeem, cyanose, hypoxie, ademhalingsstilstand, hartritmestoornissen, hartstilstand, perifeer oedeem, bewustzijnsverlies, koorts, huiduitslag, urticaria, diaforese, pruritus, en / of reacties op de injectieplaats, evenals cytokine-afgifte-syndroom, zijn gerapporteerd tijdens postmarketingervaring met ZENAPAX (daclizumab). De relatie tussen deze reacties en de ontwikkeling van antilichamen tegen ZENAPAX (daclizumab) is onbekend.

DRUGS INTERACTIES

De volgende medicijnen zijn toegediend met ZENAPAX (daclizumab) in klinische onderzoeken bij patiënten met allogene niertransplantatie zonder incrementele toename van bijwerkingen: cyclosporine, mycofenolaatmofetil, ganciclovir, acyclovir, azathioprine en corticosteroïden. Zeer beperkte ervaring bestaat bij deze patiënten met het gebruik van ZENAPAX (daclizumab) gelijktijdig met tacrolimus, muromonab-CD3, antithymocyte globuline en anti-lymfocyten globuline.

Bij ontvangers van nierallotransplantaten (n = 50) behandeld met ZENAPAX (daclizumab) en mycofenolaatmofetil, werd geen farmacokinetische interactie waargenomen tussen ZENAPAX (daclizumab) en mycofenolzuur, de actieve metaboliet van mycofenolaat mofetil.

In een groot klinisch onderzoek bij ontvangers van harttransplantaties (n = 434) was het gebruik van ZENAPAX (daclizumab) als onderdeel van een regime voor immunosuppressie waaronder cyclosporine, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden geassocieerd met een verhoogde mortaliteit, vooral bij patiënten die concomitante anti-lymfocytenantilichaamtherapie en bij patiënten die ernstige infecties ontwikkelden (zie WAARSCHUWINGEN en BIJZONDERE REACTIES: incidentie van infectieuze afleveringen ).

WAARSCHUWINGEN

(zie Boxed WARNING )

Het gebruik van ZENAPAX (daclizumab) als onderdeel van een immunosuppressivum inclusief cyclosporine, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden kan geassocieerd zijn met een toename van de mortaliteit. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met ZENAPAX (daclizumab) ter preventie van allograftafstoting bij 434 ontvangers van harttransplantatie die gelijktijdig cyclosporine, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden kregen, was de mortaliteit na 6 en 12 maanden toegenomen bij die patiënten die ZENAPAX (daclizumab) vergeleken met degenen die placebo kregen (respectievelijk 7% versus 5% na 6 maanden, 10% versus 6% na 12 maanden). Sommige, maar niet alle, toename van de mortaliteit bleek gerelateerd aan een hogere incidentie van ernstige infecties. Gelijktijdig gebruik van anti-lymfocytenantilichaamtherapie kan ook een factor zijn bij sommige van de fatale infecties.

ZENAPAX (daclizumab) dient te worden toegediend onder gekwalificeerd medisch toezicht. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke voordelen van therapie en de risico's die gepaard gaan met toediening van immunosuppressieve therapie.

Hoewel de incidentie van lymfoproliferatieve aandoeningen en opportunistische infecties bij de beperkte ervaring met klinisch onderzoek niet hoger was bij patiënten die werden behandeld met ZENAPAX (daclizumab) in vergelijking met met placebo behandelde patiënten, lopen patiënten met immunosuppressieve therapie een verhoogd risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve aandoeningen en opportunistische infecties. dienovereenkomstig worden gecontroleerd.

overgevoeligheid

Ernstig, acuut (begint binnen 24 uur) overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie zijn zowel bij de initiële blootstelling aan ZENAPAX (daclizumab) als na hernieuwde blootstelling waargenomen. Deze reacties kunnen hypotensie, bronchospasme, piepende ademhaling, larynxoedeem, longoedeem, cyanose, hypoxie, ademhalingsstilstand, hartritmestoornissen, hartstilstand, perifeer oedeem, bewustzijnsverlies, koorts, uitslag, urticaria, diaforese, pruritus en / of injectie omvatten. reacties op de site. Als een ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de behandeling met ZENAPAX (daclizumab) permanent worden gestaakt. Medicijnen voor de behandeling van ernstige overgevoeligheidsreacties inclusief anafylaxie moeten beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik. Patiënten die ZENAPAX (daclizumab) eerder hebben toegediend, moeten alleen opnieuw worden blootgesteld aan een vervolgkuur met de nodige voorzichtigheid. De potentiële risico's van een dergelijke hernieuwde toediening, met name die geassocieerd met immunosuppressie, zijn niet bekend.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Het is niet bekend of het gebruik van ZENAPAX (daclizumab) een langdurig effect heeft op het vermogen van het immuunsysteem om te reageren op antigenen die het eerst zijn aangetroffen tijdens door ZENAPAX (daclizumab) geïnduceerde immunosuppressie.

Het opnieuw toedienen van ZENAPAX (daclizumab) na een initiële kuur is niet bestudeerd bij de mens. De potentiële risico's van een dergelijke hernieuwde toediening, met name die welke zijn geassocieerd met immunosuppressie en / of het optreden van anafylaxie / anafylactoïde reacties, zijn niet bekend.

Carcinogenese, mutagenese en stoornissen in de vruchtbaarheid

Langdurige onderzoeken om het carcinogene potentieel van ZENAPAX (daclizumab) te evalueren, zijn niet uitgevoerd. ZENAPAX (daclizumab) was niet genotoxisch in de Ames- of de V79-chromosomale aberratiebepalingen, met of zonder metabolische activering. Het effect van ZENAPAX (daclizumab) op de vruchtbaarheid is niet bekend, omdat reproductiestudies bij dieren niet zijn uitgevoerd met ZENAPAX (zie WAARSCHUWINGEN en BIJZONDERE REACTIES ).

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie C : Een preklinische ontwikkelingstoxiciteitsstudie met ZENAPAX (daclizumab) toonde een verhoogd risico op vroeg prenataal verlies bij cynomolgusapen vergeleken met placebo. De klinische ervaring met ZENAPAX (daclizumab) blootgestelde zwangerschappen is echter nog steeds beperkt. Over het algemeen is bekend dat IgG-moleculen de placentabarrière passeren. ZENAPAX (daclizumab) mag niet worden gebruikt bij zwangere vrouwen, tenzij het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptie te gebruiken voor het starten van de behandeling met ZENAPAX (daclizumab), tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na voltooiing van de behandeling met ZENAPAX (daclizumab).

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of ZENAPAX (daclizumab) wordt uitgescheiden in de moedermelk. In preklinische ontwikkelingstoxiciteitsstudies met ZENAPAX (daclizumab) bleken vier van de zeven zogende cynomolgus-apen die een 5-10-voudig meervoudig (10 mg / kg) van de normale dosis voor de mens kregen, zeer lage niveaus van ZENAPAX (daclizumab) af te scheiden ( 0, 17 - 0, 28% van maternale serumniveaus) in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, inclusief menselijke antilichamen, en vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen, moet worden besloten om de borstvoeding stop te zetten of het geneesmiddel te staken, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van ZENAPAX (daclizumab) zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 11 maanden tot 17 jaar oud. Het gebruik van ZENAPAX (daclizumab) in deze leeftijdsgroep wordt ondersteund door gegevens uit adequate en goed gecontroleerde studies met ZENAPAX (daclizumab) bij volwassenen met aanvullende farmacokinetische gegevens bij kinderen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Gegevens van de pediatrische farmacokinetische studie werden ook geanalyseerd op werkzaamheid, immunogeniciteit en veiligheid. In een open-label onderzoek ontvingen 60 ontvangers van pediatrische niertransplantaten (mediane leeftijd van 10 jaar) standaard immunosuppressiva naast een regime van ZENAPAX (daclizumab) toegediend in een dosis van 1, 0 mg / kg met tussenpozen van 14 dagen voor een totaal van 5 doses, beginnend onmiddellijk vóór de transplantatie. In deze studie was de gecombineerde incidentie van biopsie bewezen en klinisch vermoedelijke acute afstoting na 1 jaar posttransplantatie 17% (10/60). Overleving van de patiënt en transplantaat na 1 jaar na de transplantatie was respectievelijk 100% en 96, 7%. De incidentie van anti-daclizumab-antilichamen (34%) waargenomen in de eerste 3 maanden na de transplantatie was hoger dan de eerder waargenomen incidentie bij volwassen patiënten (14%) (zie BIJWERKINGEN: Immunogeniciteit ).

Het veiligheidsprofiel van ZENAPAX (daclizumab) bij pediatrische transplantatiepatiënten bleek vergelijkbaar te zijn met dat bij volwassen transplantatiepatiënten, met uitzondering van de volgende bijwerkingen, die vaker voorkwamen bij pediatrische patiënten (> 15% verschil in incidentie): diarree, postoperatieve pijn, koorts, braken, verergerde hypertensie, pruritus en infecties van de bovenste luchtwegen en de urinewegen.

Het is niet bekend of de immuunrespons op vaccins, infectie en andere antigene stimuli die worden toegediend of die optreden tijdens de behandeling met ZENAPAX (daclizumab) verminderd is of dat een dergelijke respons na de behandeling met ZENAPAX nadelig zal blijven.

Zie ook KLINISCHE FARMACOLOGIE EN DOSERING EN ADMINISTRATIE.

Geriatrisch gebruik

Klinische onderzoeken met ZENAPAX (daclizumab) omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het geven van immunosuppressiva aan oudere patiënten.

OVERDOSERING

Er zijn geen meldingen geweest van overdoses met ZENAPAX (daclizumab). Een maximaal getolereerde dosis is niet vastgesteld bij patiënten. Een dosis van 1, 5 mg / kg is toegediend aan ontvangers van beenmergtransplantaties zonder enige bijbehorende bijwerkingen.

CONTRA

ZENAPAX (daclizumab) is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor daclizumab of

voor alle componenten van dit product.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Algemeen

Werkingsmechanisme

Daclizumab functioneert als een IL-2-receptorantagonist die bindt met hoge affiniteit aan de Tac-subeenheid van het IL-2-receptorcomplex met hoge affiniteit en IL-2-binding remt. Daclizumab-binding is zeer specifiek voor Tac, die tot expressie wordt gebracht op geactiveerde maar niet rustende lymfocyten. Toediening van ZENAPAX (daclizumab) remt IL-2-gemedieerde activering van lymfocyten, een kritische route in de cellulaire immuunrespons die betrokken is bij afstoting van allograft.

In de bloedsomloop vermindert ZENAPAX (daclizumab) de reactie van het immuunsysteem op antigene uitdagingen. Of het vermogen om te reageren op herhaalde of aanhoudende uitdagingen met die antigenen weer normaal wordt nadat ZENAPAX is verwijderd, is onbekend (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

farmacokinetiek

volwassenen

In klinische onderzoeken met patiënten met niertransplantaat die werden behandeld met een dosis van 1 mg / kg IV ZENAPAX (daclizumab) om de 14 dagen voor een totaal van vijf doses steeg de piekserumconcentratie (gemiddelde ± SD) tussen de eerste dosis (21 ± 14 μg / ml) en vijfde dosis (32 22 g / ml). De gemiddelde dalconcentratie in serum vóór de vijfde dosis was 7, 6 ± 4, 0 μg / ml. Populatie farmacokinetische analyse van de gegevens met behulp van een open model met twee compartimenten gaf de volgende waarden voor een referentiepatiënt (45-jarige mannelijke Kaukasische patiënt met een lichaamsgewicht van 80 kg en geen proteïnurie): systemische klaring = 15 ml / uur, volume centraal compartiment = 2, 5 liter, volume perifeer compartiment = 3, 4 liter. De geschatte terminale eliminatiehalfwaardetijd voor de referentiepatiënt was 20 dagen (480 uur), wat vergelijkbaar is met de terminale eliminatiehalfwaardetijd voor humaan IgG (18 tot 23 dagen). Bayesiaanse schattingen van terminale eliminatiehalfwaardetijd varieerden van 11 tot 38 dagen voor de 123 patiënten die deel uitmaakten van de populatieanalyse. De invloed van het lichaamsgewicht op de systemische klaring ondersteunt de dosering van ZENAPAX (daclizumab) op een milligram per kilogram (mg / kg) basis. Voor de onderzochte patiënten behield deze dosering de blootstelling aan geneesmiddelen binnen 30% van de referentieblootstelling. Covariate-analyses toonden aan dat er geen doseringsaanpassingen op basis van leeftijd, ras, geslacht of mate van proteïnurie nodig zijn voor patiënten met niertransplantaat. De geschatte interpatiëntenvariabiliteit (procentuele variatiecoëfficiënt) in systemische klaring en centraal verdelingsvolume was respectievelijk 15% en 27%.

Kindergeneeskunde

De farmacokinetische parameters werden geëvalueerd bij 61 pediatrische patiënten die werden behandeld met een dosis van 1 mg / kg IV ZENAPAX (daclizumab) om de 14 dagen voor een totaal van vijf doses. De piekserumconcentratie (gemiddelde ± SD) steeg tussen de eerste dosis (16 ± 12 μg / ml) en de vijfde dosis (21 ± 14 μg / ml). De gemiddelde dalconcentratie in serum vóór de vijfde dosis was 5, 0 ± 2, 7 μg / ml. Populatie farmacokinetische analyse van de gegevens met behulp van een open model met twee compartimenten gaf de volgende waarden voor een referentiepatiënt (Kaukasische patiënt met een lichaamsgewicht van 29, 7 kg): systemische klaring = 10 ml / uur, volume van het centrale compartiment = 2, 0 liter, volume van perifeer compartiment = 1, 4 liter. De geschatte terminale eliminatiehalfwaardetijd voor de referentiepatiënt was 13 dagen (317 uur). Voor de bestudeerde patiënten handhaafde deze dosering de blootstelling aan geneesmiddelen binnen 50% van de referentieblootstelling. Covariate-analyses suggereerden dat dispositieparameters niet in klinisch relevante mate werden beïnvloed door ras, geslacht of mate van proteïnurie. De geschatte interpatiëntenvariabiliteit (procentuele variatiecoëfficiënt) in systemische klaring en centraal verdelingsvolume was respectievelijk 30% en 40%.

farmacodynamiek

In vitro en in vivo gegevens suggereren dat serumniveaus van 5 tot 10 μg / ml noodzakelijk zijn voor verzadiging van de Tac-subeenheid van de IL-2-receptoren om de responsen van geactiveerde T-lymfocyten te blokkeren. Bij het aanbevolen doseringsschema verzadigt daclizumab de Tac-subeenheid van de IL-2-receptor gedurende ongeveer 90 en 120 dagen na de transplantatie, respectievelijk bij pediatrische en volwassen patiënten. De duur van klinisch significante IL-2-receptorblokkade na de aanbevolen loop van ZENAPAX (daclizumab) is niet bekend. Geen significante veranderingen in circulerende lymfocyt aantallen of cel fenotypen werden waargenomen door flowcytometrie. Cytokine-afgiftesyndroom is niet waargenomen na toediening van ZENAPAX (daclizumab).

Klinische studies

De veiligheid en werkzaamheid van ZENAPAX (daclizumab) voor de profylaxe van acute orgaanafstoting bij volwassen patiënten die hun eerste niertransplantatie bij een kadaver kregen, werden beoordeeld in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter-onderzoeken. In deze onderzoeken werd een dosis van 1, 0 mg / kg ZENAPAX (daclizumab) vergeleken met placebo wanneer elk werd toegediend als onderdeel van standaard immunosuppressieve regimes die cyclosporine en corticosteroïden bevatten (dubbeltherapie-onderzoek, geen plaatsen in de VS) of cyclosporine, corticosteroïden en azathioprine ( drieledige studie, voornamelijk Amerikaanse locaties) om acute afstoting van niertransplantaten te voorkomen. Dosering van ZENAPAX (daclizumab) werd gestart binnen 24 uur vóór de transplantatie, gevolgd door doses die om de 14 dagen werden toegediend voor een totaal van vijf doses.

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid van beide onderzoeken was het percentage patiënten dat binnen de eerste zes maanden na de transplantatie een biopsie bewezen acute rejectie-episode ontwikkelde. Zoals weergegeven in Tabel 1 was deze incidentie significant lager in de groep behandeld met ZENAPAX (daclizumab) in zowel de dubbel-therapie als de triple-therapie studies.

Tabel 1: Werkzaamheidsparameters

Drievoudig therapieregime (cyclosporine, corticosteroïden en azathioprine) Dubbeltherapieregime (cyclosporine en corticosteroïden)
Placebo (N = 134)ZENAPAX (N = 126)p-valuePlacebo (N = 134)ZENAPAX (N = 141)p-value
Incidentie van biopsie-provenacute afstoting na 6 maanden
Aantal patiënten47 (35%)28 (22%)0.0363 (47%)39 (28%)0.001
Incidentie van biopsie-provenacute afwijzing na 1 jaar
Aantal patiënten51 (38%)35 (28%)NS65 (49%)39 (28%)<0, 001
Transplantaatoverleving op 3 jaar na transplantatie
Aantal patiënten met functionerend transplantaat111 (83%)106 (84%)NS105 (78%)116 (82%)NS
Overleving van de patiënt op 3 jaar na de transplantatie
Aantal patiënten126 (94%)116 (92%)NS118 (88%)135 (96%)0.02
ns = niet significant

Behandeling met ZENAPAX (daclizumab) was geassocieerd met een betere overleving van de patiënt tot 3 jaar na de transplantatie in het onderzoek met de dubbele therapie. Er werd geen verschil in overleving van de patiënt waargenomen in de triple-therapie studie tussen patiënten behandeld met ZENAPAX (daclizumab) of placebo tot 3 jaar na de transplantatie. Er werd geen verschil waargenomen in de transplantaatoverleving tussen behandelingsgroepen in beide onderzoeken op 3 jaar na de transplantatie.

De incidentie van vertraagde transplantaatfunctie was niet verschillend tussen patiënten behandeld met placebo of ZENAPAX (daclizumab) in beide onderzoeken. Er werd geen verschil in transplantaatfunctie waargenomen 1 jaar en 3 jaar na de transplantatie in beide onderzoeken tussen patiënten behandeld met placebo of ZENAPAX (daclizumab).

In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie om de verdraagbaarheid, farmacokinetiek en geneesmiddelinteracties bij ontvangers van nierallotransplantaten te beoordelen, werd ZENAPAX (daclizumab) (50 patiënten) of placebo (25 patiënten) toegevoegd aan een immunosuppressivum van cyclosporine, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden . In deze studie resulteerde de toevoeging van ZENAPAX (daclizumab) niet in een verhoogde incidentie van bijwerkingen of een verandering in de soorten gemelde bijwerkingen. De incidentie van het gecombineerde eindpunt van door biopsieën bewezen of klinisch vermoedelijke acute afstoting was 20% (5 van de 25 patiënten) in de placebogroep en 12% (6 van de 50 patiënten) in de ZENAPAX (daclizumab) -groep. Hoewel numeriek lager, was het verschil in acute afstoting niet significant. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met ZENAPAX (daclizumab) bij ontvangers van harttransplantaten (n = 434) die gelijktijdig cyclosporine, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden kregen, was de mortaliteit verhoogd bij gerandomiseerde patiënten die ZENAPAX (daclizumab) kregen. vergeleken met diegenen die zijn gerandomiseerd om placebo te krijgen (zie WAARSCHUWINGEN en BIJZONDERE REACTIES ).

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën