Zanaflex

Anonim

ZANAFLEX ®
(tizanidine hydrochloride) Capsules

BESCHRIJVING

Zanaflex® (tizanidinehydrochloride) is een centrale alfa2-adrenerge agonist. Tizanidine HCl is een wit tot gebroken wit, fijn kristallijn poeder, dat geurloos is of een zwakke karakteristieke geur heeft. Tizanidine is enigszins oplosbaar in water en methanol; de oplosbaarheid in water neemt af naarmate de pH toeneemt. De chemische naam is 5-chloor-4- (2- imidazoline-2-ylamino) -2, 1, 3-benzothiadiazool monohydrochloride. De molecuulformule van Tizanidine is C9H8CIN5S-HCl, het molecuulgewicht ervan is 290, 2 en de structuurformule is:

Zanaflex Capsules® worden geleverd als 2, 4 en 6 mg capsules voor orale toediening. Zanaflex Capsules® bevatten het werkzame bestanddeel, tizanidinehydrochloride (2, 29 mg equivalent aan 2 mg tizanidinebase, 4, 58 mg equivalent aan 4 mg tizanidinebase en 6, 87 mg equivalent aan 6 mg tizanidinebase), en de inactieve ingrediënten, hypromellose, siliciumdioxide, suikersferen, titaniumdioxide, gelatine en kleurstoffen.

Zanaflex®-tabletten worden geleverd als 4 mg-tabletten voor orale toediening. Zanaflex®-tabletten bevatten het werkzame bestanddeel, tizanidinehydrochloride (4, 58 mg overeenkomend met 4 mg tizanidinebase) en de inactieve ingrediënten, colloïdaal siliciumdioxide, stearinezuur, microkristallijne cellulose en watervrije lactose.

INDICATIES

Zanaflex is een centrale alfa-2-adrenerge agonist die is geïndiceerd voor het beheer van spasticiteit. Vanwege de korte duur van het therapeutische effect, dient de behandeling met Zanaflex te worden gereserveerd voor die dagelijkse activiteiten en tijden waarop verlichting van spasticiteit het belangrijkst is (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Doseringsinformatie

Zanaflex Capsules® of Zanaflex®-tabletten kunnen worden voorgeschreven met of zonder voedsel. Zodra de formulering is geselecteerd en de beslissing om te nemen met of zonder voedsel is genomen, mag dit regime niet worden gewijzigd.

Voedsel heeft complexe effecten op de farmacokinetiek van tizanidine, die verschillen met de verschillende formuleringen. Zanaflex-capsules en Zanaflex-tabletten zijn bio-equivalent aan elkaar in nuchtere omstandigheden (meer dan 3 uur na een maaltijd), maar niet tijdens de maaltijd (binnen 30 minuten na een maaltijd). Deze farmacokinetische verschillen kunnen resulteren in klinisch significante verschillen bij het overschakelen van de toediening van tablet en capsules en bij het overschakelen van de toediening tussen de gevoede of gevaste toestand. Deze veranderingen kunnen resulteren in verhoogde bijwerkingen, of een vertraagd of sneller begin van activiteit, afhankelijk van de aard van de switch. Om deze reden moet de voorschrijver grondig bekend zijn met de veranderingen in de kinetiek die samenhangen met deze verschillende aandoeningen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

De aanbevolen startdosering is 2 mg. Omdat het effect van Zanaflex ongeveer 1 tot 2 uur post-dosis pieken en tussen de 3 tot 6 uur na de dosis verdwijnt, kan de behandeling worden herhaald met tussenpozen van 6 tot 8 uur, naar behoefte, tot een maximum van drie doses binnen 24 uur.

De dosering kan geleidelijk worden verhoogd met 2 mg tot 4 mg bij elke dosis, met 1 tot 4 dagen tussen de dosisverhogingen, totdat een bevredigende vermindering van de spiertonus is bereikt. De totale dagelijkse dosis mag niet hoger zijn dan 36 mg. Enkelvoudige doses van meer dan 16 mg zijn niet onderzocht.

Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie

Zanaflex moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring <25 ml / min), omdat de klaring met meer dan 50% wordt verminderd. Bij deze patiënten moeten de individuele doses tijdens de titratie worden verlaagd. Als hogere doses nodig zijn, moet de individuele dosis in plaats van de doseringsfrequentie worden verhoogd (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Dosering bij patiënten met leverinsufficiëntie

Zanaflex moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde leverfunctie. Bij deze patiënten moeten de individuele doses tijdens de titratie worden verlaagd. Als hogere doses nodig zijn, moet de individuele dosis in plaats van de doseringsfrequentie worden verhoogd. Het monitoren van aminotransferasewaarden wordt aanbevolen voor baseline en 1 maand nadat de maximale dosis is bereikt, of indien een hepatisch letsel wordt vermoed. (zie Gebruik bij specifieke populaties )

$config[ads_text5] not found

Stopzetting van medicijnen

Als de behandeling moet worden gestaakt, met name bij patiënten die hoge doses (20 mg tot 36 mg per dag) gedurende lange perioden (9 weken of langer) of bij gelijktijdige behandeling met narcotica hebben gekregen, moet de dosis langzaam worden verlaagd ( 2 mg tot 4 mg per dag) om het risico op ontwenning en rebound-hypertensie, tachycardie en hypertonie te minimaliseren (zie Drugsmisbruik en afhankelijkheid ).

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

capsules
  • 2 mg: lichtblauwe, ondoorzichtige romp met een lichtblauwe, ondoorzichtige dop met "2 MG" gedrukt op de dop
  • 4 mg: Witte ondoorzichtige romp met een blauwe ondoorzichtige dop met "4 MG" gedrukt op de dop
  • 6 mg: blauwe ondoorzichtige romp met een witte streep en blauwe ondoorzichtige dop met "6 MG" gedrukt op de dop

Tablets
  • 4 mg witte, ongecoate tabletten met aan één zijde een vierdraadscore en aan de andere kant ingeslagen met "A594"

Opslag en handling

Zanaflex Capsules®

Zanaflex Capsules ® (tizanidinehydrochloride) capsules zijn verkrijgbaar in drie sterktes als tweedelige harde gelatinecapsules met tizanidinehydrochloride 2, 29 mg, 4, 58 mg en 6, 87 mg, overeenkomend met 2 mg, 4 mg en 6 mg tizanidinebase.

  • De 2 mg-capsules hebben een lichtblauwe, ondoorzichtige romp met een lichtblauwe, ondoorzichtige dop met "2 MG" gedrukt op de dop: flessen van 150 capsules ( NDC 10144-602-15)
  • De capsules van 4 mg hebben een witte, ondoorzichtige romp met een blauwe, ondoorzichtige dop met "4 MG" gedrukt op de dop: flessen van 150 capsules ( NDC 10144-604-15)
  • De 6 mg capsules hebben een blauwe, ondoorzichtige romp met een witte streep en een blauwe, ondoorzichtige dop met "6 MG" gedrukt op de capsules: flessen van 150 capsules ( NDC -10144-606-15)

$config[ads_text6] not found

Bewaar bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​tot 15-30 ° C (59-86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ). Doseren in containers met kindveilige sluiting.

Zanaflex®-tabletten

Zanaflex® (tizanidinehydrochloride) -tabletten zijn verkrijgbaar als 4 mg witte, ongecoate tabletten met 4, 5% tizanidinehydrochloride, overeenkomend met 4 mg tizanidinebase. De tabletten hebben aan één zijde een kwadratische breukstreep en aan de andere kant zijn de inscripties gegraveerd met "A594". Tabletten worden als volgt geleverd: flessen van 150 tabletten ( NDC- 10144-594-15).

Bewaar bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​tot 15-30 ° C (59-86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ).

Doseren in containers met kindveilige sluiting.

Op de markt gebracht en verdeeld door: Acorda Therapeutics Inc. Ardsley, NY 10502. Herzien: november 2013.

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen zijn elders in andere secties van de voorschrijfinformatie beschreven:

  • Hypotensie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Leverinsufficiëntie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Sedatie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Hallucinose / psychotisch-achtige symptomen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Overgevoeligheidsreacties (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk zijn waargenomen.

Drie dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, klinische onderzoeken werden uitgevoerd om het effect van tizanidine-spasticiteit te onderzoeken. Twee studies werden uitgevoerd bij patiënten met multiplesclerose en één bij patiënten met een dwarslaesie. Elke studie had een actieve behandelingsperiode van 13 weken met een titratiefase van 3 weken tot de maximaal verdragen dosis tot 36 mg / dag in drie verdeelde doses, een 9-weekse plateaufase waarin de dosis tizanidine constant werd gehouden en een Dosisafhankelijke dosis van 1 week. In totaal ontvingen 264 patiënten tizanidine en kregen 261 patiënten een placebo. In de drie onderzoeken varieerden patiëntenleeftijden van 15-69 jaar en 51, 4 procent waren vrouwen. De mediane dosis tijdens de plateaufase varieerde van 20-28 mg / dag.

De meest voorkomende bijwerkingen die werden gemeld in placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken met meerdere doses waarbij 264 patiënten met spasticiteit betrokken waren, waren droge mond, slaperigheid / sedatie, asthenie (zwakte, vermoeidheid en / of vermoeidheid) en duizeligheid. Driekwart van de patiënten beoordeelde de gebeurtenissen als mild tot matig en een kwart van de patiënten beoordeelde de gebeurtenissen als ernstig. Deze gebeurtenissen leken dosisafhankelijk te zijn.

Tabel 1 vermeldt tekens en symptomen die bij meer dan 2% van de patiënten werden gemeld in drie placebo-gecontroleerde onderzoeken met meerdere doses, die Zanaflex kregen, waarbij de frequentie in de Zanaflex-groep groter was dan in de placebogroep. Voor vergelijkingsdoeleinden wordt ook de overeenkomstige frequentie van de gebeurtenis (per 100 patiënten) bij met placebo behandelde patiënten gegeven.

Tabel 1: Multiple Dosis, Placebo-Controlled Studies-Frequent (> 2%) Bijgehouden bijwerkingen waarvoor de Zanaflex-tabletten vaker voorkomen dan Placebo

EvenementPlacebo
N = 261
%
Zanaflex-tablet
N = 264
%
Droge mond1049
Slaperigheid1048
asthenie *1641
Duizeligheid416
UTI710
Infectie56
Constipatie14
Afwijking van de levertest26
braken03
Spraak stoornis03
Amblyopie (wazig zicht)<13
Urinaire frequentie23
Griep syndroom23
dyskinesie03
Nervositeit<13
keelholteontsteking13
rhinitis23
* (zwakte, vermoeidheid en / of vermoeidheid)

In de eenmalige, placebo-gecontroleerde studie met 142 patiënten met spasticiteit als gevolg van multiple sclerose (onderzoek 1) (zie klinische studies ), werd de patiënten specifiek gevraagd of zij een van de vier meest voorkomende bijwerkingen hadden ervaren: droge mond, slaperigheid (slaperigheid), asthenie (zwakte, vermoeidheid en / of vermoeidheid) en duizeligheid. Bovendien werden hypotensie en bradycardie waargenomen. Het optreden van deze reacties is samengevat in Tabel 2. Andere gebeurtenissen werden over het algemeen gerapporteerd met een snelheid van 2% of minder.

Tabel 2: Enkele dosis, Placebo-gecontroleerde studie - Gemelde bijwerkingen van bijwerkingen

EvenementPlacebo
N = 48
%
Zanaflex-tablet, 8 mg,
N = 45
%
Zanaflex-tablet, 16 mg,
N = 49
%
Slaperigheid317892
Droge mond357688
asthenie *406778
Duizeligheid42245
hypotensie01633
bradycardie0210
* (zwakte, vermoeidheid en / of vermoeidheid)

Post-marketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Zanaflex na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Bepaalde gebeurtenissen, zoals slaperigheid, droge mond, hypotensie, verlaagde bloeddruk, bradycardie, duizeligheid, zwakte of asthenie, spierspasmen, hallucinaties, vermoeidheid, leverfunctietestafwijkingen en hepatotoxiciteit, zijn waargenomen in postmarketing- en klinische onderzoeken en zijn besproken in de vorige secties van dit document.

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld die optreden tijdens de postmarketingervaring van Zanaflex. Op basis van de verstrekte informatie over deze reacties, kan een oorzakelijk verband met Zanaflex niet volledig worden uitgesloten. De gebeurtenissen worden weergegeven in volgorde van afnemende klinische significantie; de ernst van de post-marketingomgeving wordt niet gerapporteerd.

  • Stevens Johnson-syndroom
  • Anafylactische reactie
  • Exfoliatieve dermatitis
  • Ventriculaire tachycardie
  • Hepatitis
  • stuiptrekking
  • Depressie
  • arthralgie
  • paresthesie
  • Uitslag
  • Tremor

DRUGS INTERACTIES

fluvoxamine

Gelijktijdig gebruik van fluvoxamine en Zanaflex is gecontra-indiceerd. Veranderingen in de farmacokinetiek van tizanidine bij toediening van fluvoxamine resulteerden in een significant verlaagde bloeddruk, verhoogde slaperigheid en verhoogde psychomotorische stoornissen. (zie CONTRA-INDICATIES en KLINISCHE FARMACOLOGIE )

ciprofloxacine

Gelijktijdig gebruik van ciprofoxacine en Zanaflex is gecontra-indiceerd. Veranderingen in de farmacokinetiek van tizanidine bij toediening met ciprofloxacine resulteerden in een significant verlaagde bloeddruk, verhoogde slaperigheid en verhoogde psychomotorische insufficiëntie (zie CONTRAINDICATIES en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

CYP1A2 Andere remmers dan Fluvoxamine en Ciprofloxacine

Vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties, gelijktijdig gebruik van Zanaflex met andere CYP1A2-remmers, zoals zileuton, fluoroquinolonen anders dan sterke CYP1A2-remmers (die gecontraïndiceerd zijn), antiaritmica (amiodaron, mexiletine, propafenon en verapamil), cimetidine, famotidine, orale anticonceptiva, acyclovir en ticlopidine) moeten worden vermeden. Als het gebruik klinisch noodzakelijk is, moet de behandeling worden gestart met een dosis van 2 mg en dagelijks worden verhoogd met stappen van 2-4 mg, afhankelijk van de reactie van de patiënt op de behandeling. Als bijwerkingen zoals hypotensie, bradycardie of overmatige slaperigheid optreden, moet de behandeling met Zanaflex worden verminderd of gestaakt. (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en KLINISCHE FARMACOLOGIE )

Orale anticonceptiva

Gelijktijdig gebruik van Zanaflex met orale anticonceptiva wordt niet aanbevolen. Als gelijktijdig gebruik echter klinisch noodzakelijk is, start u Zanaflex met een enkele dosis van 2 mg en verhoogt u dagelijks met stappen van 2-4 mg op basis van de reactie van de patiënt op de behandeling. Als bijwerkingen zoals hypotensie, bradycardie of overmatige slaperigheid optreden, moet de behandeling met Zanaflex worden verminderd of gestaakt. (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE )

Alcohol

Alcohol verhoogt de totale hoeveelheid geneesmiddel in de bloedbaan na een dosis Zanaflex. Dit ging gepaard met een toename van de bijwerkingen van Zanaflex. De CZS-depressieve effecten van Zanaflex en alcohol zijn additief. (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE )

Andere CNS depressiva

De sedatieve effecten van Zanaflex met CZS-depressiva (bijv. Benzodiazepines, opioïden, tricyclische antidepressiva) kunnen additief zijn. Monitor patiënten die Zanaflex gebruiken met een ander CZS-depressivum voor symptomen van overmatige sedatie. (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE )

α2-adrenerge agonisten

Omdat hypotensieve effecten cumulatief kunnen zijn, wordt het niet aanbevolen om Zanaflex samen met andere α2-adrenerge agonisten te gebruiken. (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Drugsmisbruik en afhankelijkheid

Misbruik

Misbruikpotentieel werd niet geëvalueerd in studies bij mensen. Ratten waren in staat onderscheid te maken tussen tizanidine en zoutoplossing in een standaarddiscriminatieparadigma, na training, maar konden de effecten van morfine, cocaïne, diazepam of fenobarbital op tizanidine niet generaliseren.

Afhankelijkheid

Tizanidine is nauw verwant aan clonidine, dat vaak wordt misbruikt in combinatie met narcotica en waarvan bekend is dat het bij abrupte terugtrekking symptomen van rebound veroorzaakt. Drie gevallen van rebound-symptomen bij plotselinge terugtrekking van tizanidine zijn gemeld. De casusrapporten suggereren dat deze patiënten ook narcotica misbruikten. Ontwenningsverschijnselen omvatten hypertensie, tachycardie, hypertonie, tremor en angst. Ontwenningsverschijnselen komen vaker voor in gevallen waarin hoge doses worden gebruikt, vooral gedurende langere perioden, of bij gelijktijdig gebruik van verdovende middelen. Als de behandeling moet worden gestaakt, moet de dosis langzaam worden verlaagd om het risico op ontwenningsverschijnselen te minimaliseren (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Van apen werd aangetoond dat ze op een dosisafhankelijke manier tizanidine toedienden, en abrupt stoppen met tizanidine veroorzaakte tijdelijke tekenen van ontwenning bij doses> 35 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m². Deze voorbijgaande ontwenningsverschijnselen (verhoogde motoriek, lichaamsschakering en aversiegedrag ten opzichte van de waarnemer) werden niet ongedaan gemaakt door toediening van n-oxonon.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

hypotensie

Tizanidine is een α2-adrenerge agonist die hypotensie kan veroorzaken. Syncope is gerapporteerd in de post-marketingomgeving. De kans op significante hypotensie kan mogelijk worden geminimaliseerd door titratie van de dosis en door de aandacht te richten op tekenen en symptomen van hypotensie voorafgaand aan de dosisverhoging. Patiënten die van een liggende naar een vaste rechtopstaande positie bewegen, kunnen bovendien een verhoogd risico hebben op hypotensie en orthostatische effecten.

Controleer op hypotensie wanneer Zanaflex wordt gebruikt bij patiënten die gelijktijdig met antihypertensiva worden behandeld. Het wordt niet aanbevolen om Zanaflex samen met andere α2-adrenerge agonisten te gebruiken. Klinisch significante hypotensie (verlaging van zowel systolische als diastolische druk) is gemeld bij gelijktijdige toediening van fluvoxamine of ciprofloxacine en enkelvoudige doses van 4 mg Zanaflex. Daarom is gelijktijdig gebruik van Zanaflex met fluvoxamine of met ciprofloxacine, krachtige CYP1A2-remmers, gecontra-indiceerd (zie CONTRA-INDICATIES en DRUG-INTERACTIES ).

Risico op leverletsel

Zanaflex kan hepatocellulaire leverbeschadiging veroorzaken. Zanaflex moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Monitoring van aminotransferasewaarden wordt aanbevolen voor de uitgangswaarde en 1 maand nadat de maximale dosis is bereikt, of indien een leverbeschadiging wordt vermoed. (zie DOSERING EN TOEDIENING en Gebruik bij specifieke populaties )

verdoving

Zanaflex kan sedatie veroorzaken, die de dagelijkse activiteit kan verstoren. In de onderzoeken met meervoudige doses bereikte de prevalentie van patiënten met sedatie een piek na de eerste week van titratie en daarna bleef deze stabiel gedurende de onderhoudsfase van het onderzoek. De CZS-depressieve effecten van Zanaflex met alcohol en andere CZS-depressiva (bijv. Benzodiazepines, opioïden, tricyclische antidepressiva) kunnen additief zijn. Monitor patiënten die Zanaflex gebruiken met een ander CZS-depressivum voor symptomen van overmatige sedatie. (zie DRUG INTERACTIES )

Hallucinose / psychotisch-achtige symptomen

Zanaflex-gebruik is in verband gebracht met hallucinaties. Gevormde, visuele hallucinaties of waanideeën zijn gemeld bij 5 van 170 patiënten (3%) in twee Noord-Amerikaanse gecontroleerde klinische onderzoeken. De meeste patiënten wisten dat de gebeurtenissen onwerkelijk waren. Eén patiënt ontwikkelde psychose in verband met de hallucinaties. Eén patiënt onder deze 5 bleef problemen hebben gedurende ten minste 2 weken na het staken van de behandeling met tizanidine. Overweeg het gebruik van Zanaflex te staken bij patiënten die hallucinaties ontwikkelen.

Interactie met CYP1A2-remmers

Vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties is Zanaflex gecontraïndiceerd bij patiënten die krachtige CYP1A2-remmers gebruiken, zoals fluvoxamine of ciprofloxacine. Bijwerkingen zoals hypotensie, bradycardie of overmatige slaperigheid kunnen voorkomen wanneer Zanaflex wordt ingenomen met andere CYP1A2-remmers, zoals zileuton, andere fluorchinolonen dan ciprofloxacine (wat gecontraïndiceerd is), antiaritmica (amiodaron, mexiletine, propafenon), cimetidine, famotidine, oraal anticonceptiva, acyclovir en ticlopidine). Gelijktijdig gebruik moet worden vermeden tenzij de noodzaak voor Zanaflex-therapie klinisch duidelijk is. Gebruik in dergelijke gevallen voorzichtig. (zie MEDICIJNEN BIJ DE DRUGS en KLINISCHE FARMACOLOGIE )

Overgevoeligheidsreacties

Zanaflex kan anafylaxie veroorzaken. Tekenen en symptomen, waaronder respiratoire compromis, urticaria en angio-oedeem van de keel en tong zijn gemeld. Patiënten moeten op de hoogte zijn van de tekenen en symptomen van ernstige allergische reacties en de instructie krijgen om te stoppen met Zanaflex en onmiddellijk medische hulp in te roepen als deze tekenen en symptomen optreden. (zie CONTRA-INDICATIES )

Verhoogd risico op bijwerkingen bij patiënten met nierinsufficiëntie

Zanaflex moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring <25 ml / min), omdat de klaring met meer dan 50% wordt verminderd. Bij deze patiënten moeten de individuele doses tijdens de titratie worden verlaagd. Als hogere doses nodig zijn, moet de individuele dosis in plaats van de doseringsfrequentie worden verhoogd. Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op het ontstaan ​​of de toename van de ernst van de vaak voorkomende bijwerkingen (droge mond, slaperigheid, asthenie en duizeligheid) als indicatoren voor mogelijke overdosering. (zie DOSERING EN TOEDIENING en Gebruik bij specifieke populaties )

Ontwenningsbijwerkingen

Ontwenningsbijwerkingen omvatten reboundhypertensie, tachycardie en hypertonie. Om het risico op deze reacties te minimaliseren, in het bijzonder bij patiënten die hoge doses (20 tot 28 mg per dag) gedurende langere tijd (9 weken of langer) of bij gelijktijdige behandeling met narcotica hebben gekregen, dient de dosis te worden verlaagd langzaam (2 tot 4 mg per dag). (zie DOSERING EN ADMINISTRATIE )

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

carcinogenese

Tizanidine werd gedurende 78 weken aan muizen toegediend met orale doses tot 16 mg / kg / dag, wat 2 keer de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) op een mg / m² basis is. Tizanidine werd gedurende 104 weken toegediend aan ratten met orale doses tot 9 mg / kg / dag, wat 2, 5 keer de MRHD is op basis van mg / m². Er was geen toename van tumoren in beide soorten.

mutagenese

Tizanidine was negatief in in vitro (bacteriële omgekeerde mutatie (Ames), zoogdierlijke genmutatie en chromosomaalaberratietest in zoogdiercellen) en in vivo (beenmerg micronucleus, andcytogenetica) assay.

Vermindering van de vruchtbaarheid

Orale toediening van tizanidine resulteerde in verminderde vruchtbaarheid bij mannelijke en vrouwelijke ratten na doses van respectievelijk 30 en 10 mg / kg / dag. Er werd geen effect op de vruchtbaarheid waargenomen bij doses van 10 (mannelijk) en 3 (vrouwelijk) mg / kg / dag, die respectievelijk ongeveer 8 en 3 keer de MRHD op een mg / m²-basis zijn).

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie C

Zanaflex is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. Zanaflex mag alleen aan zwangere vrouwen worden gegeven als het voordeel opweegt tegen het risico voor de ongeboren foetus. Reproductieonderzoeken bij ratten uitgevoerd met een dosis van 3 mg / kg, gelijk aan de maximale aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m² en bij konijnen op 30 mg / kg, 16 maal de maximale aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m², vertoonde geen bewijs van teratogeniciteit. Tizanidine in doses die gelijk zijn aan en maximaal 8 keer de maximale aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m², verhoogde de duur van de dracht bij ratten. Het verlies van prenatale en postnatale pups nam toe en er trad een ontwikkelingsachterstand op. Verlies na implantatie was verhoogd bij konijnen bij doses van 1 mg / kg of meer, gelijk aan of groter dan 0, 5 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m².

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, is voorzichtigheid geboden wanneer Zanaflex wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Van Zanaflex is bekend dat het in hoofdzaak wordt uitgescheiden door de nieren en het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient voorzichtigheid te worden betracht bij het selecteren van de dosis en het kan nuttig zijn om de nierfunctie te controleren. Klinische studies van Zanaflex omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten. Crossstudy-vergelijking van farmacokinetische gegevens na toediening van een enkele dosis van 6 mg Zanaflex toonde aan dat jongere patiënten het middel vier keer sneller zuiverden dan de oudere personen. Bij oudere patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring <25 ml / min) is de klaring van tizanidine met meer dan 50% verminderd in vergelijking met gezonde oudere personen; dit zou naar verwachting leiden tot een langere duur van het klinische effect. Tijdens de titratie moeten de individuele doses worden verlaagd. Als hogere doses nodig zijn, moet de individuele dosis in plaats van de doseringsfrequentie worden verhoogd. Oudere patiënten controleren omdat ze mogelijk een verhoogd risico hebben op bijwerkingen die verband houden met Zanaflex.

Verminderde nierfunctie

Van Zanaflex is bekend dat het in hoofdzaak wordt uitgescheiden door de nieren en het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring <25 ml / min) was de klaring met meer dan 50% verminderd. Bij deze patiënten moeten de individuele doses tijdens de titratie worden verlaagd. Als hogere doses nodig zijn, moet de individuele dosis in plaats van de doseringsfrequentie worden verhoogd. Deze patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op het ontstaan ​​of de toename van de ernst van de vaak voorkomende bijwerkingen (droge mond, slaperigheid, asthenie en duizeligheid) als indicatoren voor mogelijke overdosering. (zie DOSERING EN TOEDIENING, WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en KLINISCHE FARMACOLOGIE )

Verminderde leverfunctie

De invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van tizanidine is niet geëvalueerd. Omdat tizanidine uitgebreid wordt gemetaboliseerd in de lever, wordt verwacht dat leverinsufficiëntie significante effecten heeft op de farmacokinetiek van tizanidine. (zie DOSISEN EN ADMINISTRATIE, WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN, EN KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

OVERDOSERING

Uit een beoordeling van de veiligheidscontrolesdatabase zijn gevallen van opzettelijke en accidentele overdosis Zanaflex gebleken. Sommige van de gevallen resulteerden in fataliteit en veel van de opzettelijke overdoses waren met meerdere geneesmiddelen waaronder CZS-depressiva. De klinische manifestaties van een overdosis tizanidine waren consistent met de bekende farmacologie. In de meeste gevallen werd een daling van het sensorium waargenomen, waaronder lethargie, slaperigheid, verwarring en coma. Depressieve cardiale functie wordt ook waargenomen, waaronder de meeste vaakbradycardie en hypotensie. Ademhalingsdepressie is een andere veel voorkomende eigenschap van overdosering met tizanidine.

Mocht er een overdosis optreden, dan moeten basisstappen worden genomen om te zorgen voor de adequaatheid van een luchtweg en de monitoring van cardiovasculaire en respiratoire systemen. Tizanidine is een lipide-oplosbaar geneesmiddel, dat slechts weinig oplosbaar is in water en methanol. Daarom is dialyse waarschijnlijk niet een efficiënte methode om het medicijn uit het lichaam te verwijderen. Over het algemeen lossen de symptomen binnen een tot drie dagen na het staken van de behandeling met tizanidine en de toediening van de juiste behandeling op. Vanwege het vergelijkbare werkingsmechanisme zijn de symptomen en het gebruik van een overdosis tizanidine vergelijkbaar met die na een overdosis clonidine. Neem voor de meest recente informatie over het beheer van een overdosis contact op met een antigifcentrum.

CONTRA

Zanaflex is gecontraïndiceerd bij het in de patiënt brengen van krachtige CYP1A2-remmers, zoals fluvoxamine of ciprofloxacine (zie DRUG-INTERACTIES ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Tizanidine is een centrale alfa-2-adrenerge receptoragonist en vermoedelijk vermindert het de spasticiteit door de presynaptische remming van motorneuronen te verhogen. De effecten van tizanidine zijn het grootst op polysynaptische paden. Van het algehele effect van deze acties wordt gedacht dat het de facilitatie van spinale motorneuronen vermindert.

farmacokinetiek

Absorptie en distributie

Na orale toediening wordt tizanidine hoofdzakelijk volledig geabsorbeerd. De absolute orale biologische beschikbaarheid van tizanidine is ongeveer 40% (CV = 24%), als gevolg van een uitgebreid first-pass hepatisch metabolisme. Tizanidine wordt uitgebreid door het hele lichaam verspreid met een gemiddeld steady-state verdelingsvolume van 2, 4 l / kg (CV = 21%) na intraveneuze toediening aan gezonde volwassen vrijwilligers. Tizanidine wordt voor ongeveer 30% gebonden aan plasma-eiwitten.

Verschillen tussen Zanaflex Capsules® en Zanaflex®-tabletten

Zanaflex Capsules® en Zanaflex®-tabletten zijn bioequivalent aan elkaar in nuchtere omstandigheden, maar niet onder voedingscondities. Een enkelvoudige dosis van twee tabletten van 4 mg of twee capsules van 4 mg werd toegediend onder omstandigheden van gevoed en vasten in een open label, vier periodes, gerandomiseerde cross-over studie bij 96 menselijke vrijwilligers, van wie er 81 in aanmerking kwamen voor de statistische analyse. Na orale toediening van de tablet of capsule (in de vastgehechte staat) kwamen piekplasmaconcentraties van tizanidine 1, 0 uur na toediening voor met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur. Wanneer twee 4 mg tabletten met voedsel werden toegediend, was de gemiddelde maximale plasmaconcentratie toegenomen met ongeveer 30% en de mediane tijd tot piekplasmaconcentratie was verhoogd met 25 minuten tot 1 uur en 25 minuten. Wanneer daarentegen twee 4 mg capsules met voedsel werden toegediend, was de gemiddelde maximale plasmaconcentratie met 20% afgenomen, de mediane tijd tot piekplasmaconcentratie was 2 tot 3 uur verhoogd. Bijgevolg is de gemiddelde Cmax voor de capsule bij toediening met voedsel ongeveer 66% van de Cmax voor de tablet indien toegediend met voedsel.

Voedsel verhoogde ook de mate van absorptie voor zowel de tabletten als de capsules. De toename met de tablet (~ 30%) was aanzienlijk groter dan met de capsule (~ 10%). Bijgevolg werd, wanneer elk met voedsel werd toegediend, de hoeveelheid die werd geabsorbeerd uit de capsule ongeveer 80% van de hoeveelheid die werd geabsorbeerd uit de tablet. Toediening van de inhoud van de capsule bestrooid op appelmoes was niet bio-equivalent aan de toediening van een intacte capsule bij vasten. Toediening van de inhoud van de capsule op appelmoes resulteerde in een 15% -20% toename in Cmax en AUC van tizanidine en een afname van 15 minuten in de mediane vertragingstijd en tijd tot piekconcentratie in vergelijking met toediening van een intacte capsule tijdens vasten.

Figuur 1: Gemiddelde Tizanidine-concentratie versus tijdprofielen voor Zanaflex-tabletten en -capsules (2 x 4 mg) onder vastgehechte en gevoede omstandigheden

Metabolisme en uitscheiding

Tizanidine heeft lineaire farmacokinetiek ten opzichte van de bestudeerde doses tijdens de klinische ontwikkeling (1-20 mg). Tizanidine heeft een halfwaardetijd van ongeveer 2, 5 uur (CV = 33%). Ongeveer 95% van een toegediende dosis wordt gemetaboliseerd. Het primaire cytochroom P450 isoenzym dat betrokken is bij het metabolisme van tizanidine is CYP1A2. Het is niet bekend dat metabolieten van tizanidine actief zijn; hun halfwaardetijden variëren van 20 tot 40 uur.

Na enkelvoudige en meervoudige orale dosering van 14C-tizanidine werd gemiddeld 60% en 20% van de totale radioactiviteit teruggevonden in respectievelijk de urine en feces.

Speciale bevolkingsgroepen

Leeftijdseffecten

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd om leeftijdseffecten te onderzoeken. Vergelijking van vergelijkende onderzoeken van farmacokinetische gegevens na toediening van een enkele dosis van 6 mg Zanaflex toonde aan dat jongere patiënten het middel vier keer sneller zuiverden dan de oudere personen. Zanaflex is niet bij kinderen geëvalueerd. (zie Gebruik bij specifieke populaties )

Leverstoornis

De invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van tizanidine is niet geëvalueerd. Omdat tizanidine uitgebreid wordt gemetaboliseerd in de lever, wordt verwacht dat leverinsufficiëntie significante effecten heeft op de farmacokinetiek van tizanidine. Zanaflex wordt niet aanbevolen voor deze patiëntenpopulatie (zie Gebruik bij specifieke populaties )

Nierstoornis

De klaring van tizanidine is bij oudere patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring <25 ml / min) met meer dan 50% verminderd in vergelijking met gezonde oudere personen; dit zou naar verwachting leiden tot een langere duur van het klinische effect. Zanaflex moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met nierinsufficiëntie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en Gebruik bij specifieke populaties ).

Gendereffecten

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd om de gendereffecten te onderzoeken. Retrospectieve analyse van farmacokinetische gegevens liet echter na toediening van 4 mg Zanaflex bij enkele en meervoudige doses zien dat het geslacht geen effect had op de farmacokinetiek van tizanidine.

Race effecten

Farmacokinetische verschillen als gevolg van ras zijn niet bestudeerd.

Geneesmiddelinteracties

CYP1A2-remmers

De interactie tussen Zanaflex en fluvoxamine of ciprofloxacine is hoogstwaarschijnlijk te wijten aan de remming van CYP1A2 door fluvoxamine of ciprofloxacine. Het effect van fluvoxamine op de farmacokinetiek van een enkele dosis Zanaflex van 4 mg werd bestudeerd bij 10 gezonde personen. De Cmax, AUC en halfwaardetijd van tizanidine namen respectievelijk 12-, 33- en 3-voudig toe. Het effect van ciprofloxacine op de farmacokinetiek van een enkele dosis Zanaflex van 4 mg werd bestudeerd bij 10 gezonde personen. De Cmax en AUC van tizanidine namen respectievelijk met een factor 7 en 10 toe. (zie CONTRA-INDICATIES )

Hoewel er geen klinische onderzoeken zijn geweest naar het evalueren van de effecten van andere CYP1A2-remmers op tizanidine, kunnen andere CYP1A2-remmers, zoals zileuton, andere fluorchinolonen, antiaritmica (amiodaron, mexiletine, propafenon en verapamil), cimetidine, famotidine orale anticonceptiva, acyclovir en ticlopidine, ook leiden tot een aanzienlijke stijging van de tizanidine-bloedconcentraties (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

In vitro studies van cytochroom P450 isoenzymen met behulp van menselijke levermicrosomen geven aan dat noch tizanidine noch de belangrijkste metabolieten waarschijnlijk het metabolisme beïnvloeden van andere geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 isoenzymen.

Orale anticonceptiva

Er is geen specifiek farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd om de interactie tussen orale anticonceptiva en Zanaflex te onderzoeken. Retrospectieve analyse van populatiefarmacokinetische gegevens na enkelvoudige en meervoudige toediening van 4 mg Zanaflex toonde echter aan dat vrouwen die gelijktijdig orale anticonceptiva gebruikten een 50% lagere klaring van tizanidine hadden in vergelijking met vrouwen die geen orale contraceptiva gebruikten (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

paracetamol

Tizanidine vertraagde de Tmax van acetaminofen met 16 minuten. Acetaminophen had geen invloed op de farmacokinetiek van tizanidine.

Alcohol

Alcohol verhoogde de AUC van tizanidine met ongeveer 20%, terwijl ook de Cmax met ongeveer 15% toenam. Dit ging gepaard met een toename van de bijwerkingen van tizanidine. De CZS-depressieve effecten van tizanidine en alcohol zijn additief.

Klinische studies

Het vermogen van tizanidine om verhoogde spierspanning geassocieerd met spasticiteit te verminderen, werd aangetoond in twee adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij patiënten met multiple sclerose of ruggenmergletsel (studies 1 en 2).

Enkelvoudige dosisstudie bij patiënten met multiple sclerose met spasticiteit

In onderzoek 1 werden patiënten met multiple sclerose gerandomiseerd voor het ontvangen van enkelvoudige orale doses geneesmiddel of placebo. Patiënten en beoordelaars waren blind voor behandelingstoewijzing en er werd geprobeerd de kans te verkleinen dat beoordelaars indirect op de hoogte zouden worden gesteld van de behandelopdracht (ze gaven bijvoorbeeld geen directe zorg aan patiënten en mochten geen vragen stellen over bijwerkingen). In totaal kregen 140 patiënten placebo, 8 mg of 16 mg Zanaflex.

Reactie werd beoordeeld door lichamelijk onderzoek; de spiertonus werd beoordeeld op een 5-puntsschaal (Ashworth-score), waarbij een score van 0 werd gebruikt om de normale spierspanning te beschrijven. Een score van 1 duidde op een lichte spastische vangst, terwijl een score van 2 duidde op meer uitgesproken spierresistentie. Een score van 3 werd gebruikt om een ​​aanzienlijke toename van de toon te beschrijven, waardoor passieve beweging moeilijk werd. Een spier geïmmobiliseerd door spasticiteit kreeg een score van 4. Spasm-tellingen werden ook verzameld. Beoordelingen werden 1, 2, 3 en 6 uur na de behandeling uitgevoerd. Een statistisch significante vermindering van de Ashworth-score voor Zanaflex in vergelijking met placebo werd gedetecteerd op 1, 2 en 3 uur na de behandeling. Figuur 2 hieronder toont een vergelijking van de gemiddelde verandering in spierspanning ten opzichte van de basislijn zoals gemeten door de Ashworth-schaal. De grootste vermindering in spierspanning was 1 tot 2 uur na de behandeling. Tegen 6 uur na de behandeling was de spierspanning in de 8 en 16 mg Zanaflex-groepen niet te onderscheiden van de spiertonus bij met placebo behandelde patiënten. Binnen een bepaalde patiënt was de verbetering van de spiertonus gecorreleerd met de plasmaconcentratie. Plasmaconcentraties varieerden van patiënt tot patiënt in een bepaalde dosis. Hoewel 16 mg een groter effect produceerde, waren bijwerkingen, waaronder hypotensie, vaker en ernstiger dan in de 8 mg-groep. Er waren geen verschillen in het aantal spasmen in elke groep.

Figuur 2: Studie van een enkele dosis - Gemiddelde verandering in spiertonus van de basislijn zoals gemeten met de Ashworth-schaal ± 95% betrouwbaarheidsinterval (een negatieve Ashworth-score duidt een verbetering van de spiertoon ten opzichte van de basislijn aan)

Zeven weken durende studie bij patiënten met een dwarslaesie met spasticiteit

In een onderzoek van 7 weken (onderzoek 2) werden 118 patiënten met spasticiteit secundair aan ruggenmergletsel gerandomiseerd naar placebo of Zanaflex. Stappen vergelijkbaar met die genomen in de eerste studie werden gebruikt om de integriteit van blindheid te waarborgen.

Patiënten werden getitreerd gedurende 3 weken tot een maximaal verdragen dosis of 36 mg dagelijks gegeven in drie ongelijke doses (bijv. 10 mg gegeven in de ochtend en middag en 16 mg gegeven 's nachts). Patients were then maintained on their maximally tolerated dose for 4 additional weeks (ie, maintenance phase). Throughout the maintenance phase, muscle tone was assessed on the Ashworth scale within a period of 2.5 hours following either the morning or afternoon dose. The number of daytime spasms was recorded daily by patients.

At endpoint (the protocol-specified time of outcome assessment), there was a statistically significant reduction in muscle tone and frequency of spasms in the Zanaflex treated group compared to placebo. The reduction in muscle tone was not associated with a reduction in muscle strength (a desirable outcome) but also did not lead to any consistent advantage of Zanaflex treated patients on measures of activities of daily living. Figure 3 below shows a comparison of the mean change in muscle tone from baseline as measured by the Ashworth scale.

Figure 3: Seven Week Study—Mean Change in Muscle Tone 0.5–2.5 Hours After Dosing as Measured by the Ashworth Scale ± 95% Confidence Interval (A Negative Ashworth Score Signifies an Improvement in Muscle Tone from Baseline)

PATIËNT INFORMATIE

Serious Drug Interactions

Advise patients they should not take Zanaflex if they are taking fluvoxamine or ciprofloxacin because of the increased risk of serious adverse reactions including severe lowering of blood pressure and sedation. Instruct patients to inform their physicians or pharmacists when they start or stop taking any medication because of the risks associated with interaction between Zanaflex and other medicines.

Zanaflex Dosing

Tell patients to take Zanaflex exactly as prescribed (consistently either with or without food) and not to switch between tablets and capsules. Inform patients that they should not take more Zanaflex than prescribed because of the risk of adverse events at single doses greater than 8 mg or total daily doses greater than 36 mg. Tell patients that they should not suddenly discontinue Zanaflex, because rebound hypertension and tachycardia may occur.

Effects of Zanaflex

Warn patients that they may experience hypotension and to be careful when changing from a lying or sitting to a standing position. Tell patients that Zanaflex may cause them to become sedated or somnolent and they should be careful when performing activities that require alertness, such as driving a vehicle or operating machinery. Tell patients that the sedation may be additive when Zanaflex is taken in conjunction with drugs (baclofen, benzodiazepines) or substances (eg, alcohol) that act as CNS depressants. Remind patients that if they depend on their spasticity to sustain posture and balance in locomotion, or whenever spasticity is utilized to obtain increased function, that Zanaflex decreases spasticity and caution should be used.

Populaire Categorieën