Vepesid

Anonim

Vepesid®
(etoposide) Capsules

WAARSCHUWINGEN

VePesid (etoposide) moet worden toegediend onder toezicht van een gekwalificeerde arts die ervaring heeft met het gebruik van kankerchemotherapeutische middelen. Ernstige myelosuppressie met de daaruit voortvloeiende infectie of bloeding kan optreden.

BESCHRIJVING

VePesid® (etoposide) (ook algemeen bekend als VP-16) is een semisynthetisch derivaat van podofyllotoxine dat wordt gebruikt bij de behandeling van bepaalde neoplastische ziekten. Het is 4'-demethylepipodophyllotoxine 9- (4, 6-O- (R) -ethylideen-p-D-glucopyranoside). Het is zeer oplosbaar in methanol en chloroform, enigszins oplosbaar in ethanol en matig oplosbaar in water en ether. Het wordt meer mengbaar gemaakt met water door middel van organische oplosmiddelen. Het heeft een molecuulgewicht van 588.56 en een molecuulformule van C 29 H 32 O 13 .

VePesid (etoposide) wordt oraal toegediend. VePesid (etoposide) is verkrijgbaar als 50 mg roze capsules. Elke met vloeistof gevulde, zachte gelatinecapsule bevat 50 mg etoposide in een drager bestaande uit citroenzuur, glycerine, gezuiverd water en polyethyleenglycol 400. De zachte gelatinecapsules bevatten gelatine, glycerine, sorbitol, gezuiverd water en parabenen (ethyl en propyl) met het volgende kleurstofsysteem: ijzeroxide (rood) en titaniumdioxide; de capsules zijn bedrukt met eetbare inkt.

De structuurformule is:

INDICATIES

VePesid (etoposide) is geïndiceerd voor het beheer van:

Small Cell Lung Cancer -VePesid (etoposide) Capsules in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutische middelen als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met kleincellige longkanker.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Voor aanbevolen doseringsaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie, zie rubriek VOORZORGSMAATREGELEN .

Chemotherapiecursussen worden herhaald met tussenpozen van 3 tot 4 weken na voldoende herstel van eventuele toxiciteit.

VePesid (etoposide) capsules

Bij kleincellige longkanker is de aanbevolen dosis VePesid (etoposide) capsules tweemaal de IV-dosis, afgerond op de dichtstbijzijnde 50 mg (dwz twee maal 35 mg / m 2 / dag gedurende 4 dagen tot 50 mg / m 2 / dag). voor 5 dagen).

De dosering moet worden aangepast om rekening te houden met de myelosuppressieve effecten van andere geneesmiddelen in de combinatie of de effecten van eerdere röntgenbehandeling of chemotherapie die mogelijk een verminderde beenmergreserve heeft veroorzaakt.

Voorzorgsmaatregelen voor toediening

Om het risico van huidblootstelling te minimaliseren, draag altijd ondoordringbare handschoenen bij het hanteren van blisterverpakkingen van afzonderlijk gemerkte blisterverpakkingen met VePesid (etoposide) -capsules. Dit omvat alle handlingactiviteiten in klinische omgevingen, apotheken, opslagruimten en thuiszorginstellingen, inclusief tijdens het uitpakken en inspecteren, transport binnen een faciliteit, en dosisvoorbereiding en -administratie.

Stabiliteit

VePesid (etoposide) De capsules moeten worden bewaard onder koeling van 2 ° - 8 ° C (36 ° - 46 ° F). De capsules zijn 24 maanden houdbaar onder dergelijke koelomstandigheden.

Procedures voor juiste behandeling en verwijdering van geneesmiddelen tegen kanker moeten worden overwogen. Verschillende richtlijnen over dit onderwerp zijn gepubliceerd. 1-8 Er bestaat geen algemene overeenstemming dat alle in de richtlijnen aanbevolen procedures noodzakelijk of passend zijn.

HOE GELEVERD

VePesidR (etoposide) capsules

NDC 0015-3091-45-50 mg roze capsules met "BRISTOL 3091" in zwart gedrukt in blisterverpakkingen van 20 individueel gelabelde blisters, elk met één capsule.

De capsules moeten worden bewaard onder koeling van 2 ° - 8 ° C (36 ° - 46 ° F). NIET BEVRIEZEN. Doseren in kinderveilige containers.

Referenties

1. ONS Clinical Practice Committee. Richtlijnen voor kankerchemotherapie en aanbevelingen voor de praktijk. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society; 1999: 32-41.

2. Aanbevelingen voor de veilige behandeling van parenterale antineoplastische geneesmiddelen. Washington, DC: Afdeling Veiligheid, Klinisch Centrum Farmacie Afdeling en Cancer Nursing Services, National Institutes of Health; 1992. US Department of Health and Human Services, Public Health Service Publication NIH 92-2621.

$config[ads_text5] not found

3. AMA Council on Scientific Affairs. Richtlijnen voor het omgaan met parenterale antineoplastics. JAMA. 1985; 253: 1590-1592.

4. Nationale onderzoekscommissie voor cytotoxische blootstelling. Aanbevelingen voor het omgaan met cytotoxische middelen. 1987. Beschikbaar bij Louis P. Jeffrey, ScD, voorzitter, Nationale Studiecommissie voor Cytotoxische Blootstelling. Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, MA 02115.

5. Clinical Oncological Society of Australia. Richtlijnen en aanbevelingen voor een veilige omgang met antineoplastische middelen. Med J Aust. 1983; 1: 426-428.

6. Jones RB, Frank R, Mass T. Veilige behandeling van chemotherapeutische middelen: een rapport van The Mount Sinai Medical Center. CA Cancer J Clin. 1983; 33: 258-263.

7. American Society of Hospital Pharmacists. ASHP-bulletin over technische bijstand bij de omgang met cytotoxische en gevaarlijke drugs. Am J Hosp Pharm. 1990; 47: 1033-1049.

8. Beheersing van beroepsmatige blootstelling aan gevaarlijke drugs. (OSHA Work-Practice Guidelines.) Am J Health-Syst Pharm. 1996; 53: 1669-1685.

Raadpleeg de actuele prijsopgave voor informatie over beschikbare pakketformaten. Gefabriceerd door: RP Scherer GmbH Eberback / Baden, Duitsland. Verdeeld door: Bristol Myers Squibb Co., Princeton, New Jersey 08543, VS. Herzien juli 2006. FDA Rev datum: 11/5/2002

BIJWERKINGEN

De volgende gegevens over bijwerkingen zijn gebaseerd op zowel orale als intraveneuze toediening van VePesid (etoposide) als monotherapie, waarbij verschillende verschillende doseringsschema's worden gebruikt voor de behandeling van een breed scala aan maligniteiten.

$config[ads_text6] not found

Hematologische toxiciteit

Myelosuppressie is dosisafhankelijk en dosisbeperkend, met granulocyten nadirs die 7 tot 14 dagen na toediening van het geneesmiddel optreden en plaatjesnadirs die 9 tot 16 dagen na toediening van het geneesmiddel optreden. Beenmergherstel is meestal voltooid op dag 20 en er is geen cumulatieve toxiciteit gerapporteerd. Koorts en infectie zijn ook gemeld bij patiënten met neutropenie. Dood geassocieerd met myelosuppressie is gemeld.

Het optreden van acute leukemie met of zonder een preleukemische fase is zelden gemeld bij patiënten die werden behandeld met VePesid (etoposide) in combinatie met andere antineoplastische middelen. (Zie WAARSCHUWINGEN. )

Gastro-intestinale toxiciteit

Misselijkheid en braken zijn de belangrijkste gastro-intestinale toxiciteit. De ernst van dergelijke misselijkheid en braken is over het algemeen licht tot matig, terwijl stopzetting van de behandeling vereist is bij 1% van de patiënten. Misselijkheid en braken kunnen meestal worden bestreden met standaard anti-emetische therapie. Milde tot ernstige mucositis / oesofagitis kan optreden. Gastro-intestinale toxiciteit komt iets vaker voor na orale toediening dan na intraveneuze infusie.

Allergische reacties

Anafylactisch-achtige reacties gekenmerkt door rillingen, koorts, tachycardie, bronchospasme, dyspneu en / of hypotensie zijn gemeld bij 0, 7% tot 2% van de patiënten die intraveneus VePesid (etoposide) kregen en bij minder dan 1% van de patiënten die werden behandeld met de orale capsules. Deze reacties reageerden meestal snel op de stopzetting van de infusie en toediening van pressormiddelen, corticosteroïden, antihistaminica of volume-expansie-middelen, indien van toepassing; de reacties kunnen echter fataal zijn. Hypertensie en / of blozen zijn ook gemeld. Bloeddruk normaliseert normaliter binnen enkele uren na het staken van de infusie. Anafylactisch-achtige reacties zijn opgetreden tijdens de eerste infusie van VePesid (etoposide).

Gezichts- / tongzwelling, hoesten, diaforese, cyanose, benauwdheid in de keel, laryngospasme, rugpijn en / of bewustzijnsverlies zijn soms opgetreden in verband met de bovenstaande reacties. Bovendien is een schijnbare overgevoeligheid-geassocieerde apneu zelden gemeld.

Huiduitslag, urticaria en / of pruritus zijn niet vaak gemeld bij de aanbevolen doses. Bij onderzoeksdoses werd een gegeneraliseerde pruritische erythemateuze maculopapulaire uitslag gerapporteerd, consistent met perivasculitis.

alopecia

Reversibele alopecia, soms progresserend tot totale kaalheid, werd waargenomen bij tot 66% van de patiënten.

Andere toxiciteit

De volgende bijwerkingen zijn niet vaak gemeld: buikpijn, nasmaak, obstipatie, dysfagie, asthenie, vermoeidheid, malaise, slaperigheid, voorbijgaande corticale blindheid, optische neuritis, interstitiële pneumonitis / pulmonale fibrose, koorts, toevallen (soms geassocieerd met allergische reacties), Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse, pigmentatie en een enkele melding van dermatitis door bestraling.

Levertoxiciteit, in het algemeen bij patiënten die hogere doses van het geneesmiddel kregen dan de aanbevolen, is gemeld met VePesid (etoposide). Metabolische acidose is ook gemeld bij patiënten die hogere doses kregen.

De incidenties van bijwerkingen in de onderstaande tabel zijn afgeleid van meerdere databases van onderzoeken bij 2 081 patiënten waarbij VePesid (etoposide) oraal werd gebruikt of door injectie als monotherapie.

ONGELDIG DRUGS EFFECTPERCENTENBEREIK REPORTED INCIDENCE
Hematologische toxiciteit
Leukopenie (minder dan 1.000 WBC / mm 3 )3-17
Leukopenie (minder dan 4000 WBC / mm 3 )60-91
Trombocytopenie (minder dan 50.000 bloedplaatjes / mm 3 )1-20
Trombocytopenie (minder dan 100.000 bloedplaatjes / mm 3 )22-41
Anemie0-33
Gastro-intestinale toxiciteit
Misselijkheid en overgeven31-43
Buikpijn0-2
anorexia10-13
Diarree1-13
stomatitis1-6
lever0-3
alopecia8-66
Perifere neurotoxiciteit1-2
hypotensie1-2
Allergische reactie1-2

DRUGS INTERACTIES

Hoge dosis cyclosporine A, leidend tot concentraties hoger dan 2000 ng / ml toegediend met oraal etoposide, heeft geleid tot een toename van 80% van de blootstelling aan etoposide met een 38% afname van de totale lichaamsklaring van etoposide in vergelijking met etoposide alleen.

Laboratorium testen

Periodieke complete bloedtellingen dienen te worden uitgevoerd tijdens de behandeling met VePesid (etoposide). Ze moeten vóór elke behandelingscyclus en met geschikte tussenpozen tijdens en na de therapie worden uitgevoerd. Ten minste één bepaling moet vóór elke dosis VePesid (etoposide) worden gedaan.

Nierstoornis

Bij patiënten met een gestoorde nierfunctie dient de volgende initiële dosisaanpassing te worden overwogen op basis van de gemeten creatinineklaring:

Gemeten creatinineklaring> 50 ml / min15-50 ml / min
etoposide100% van de dosis75% van de dosis

Daaropvolgende Dosering van VePesid (etoposide) moet gebaseerd zijn op patiënttolerantie en klinisch effect.

Gegevens zijn niet beschikbaar bij patiënten met een creatinineklaring <15 ml / min en verdere dosisverlaging moet bij deze patiënten worden overwogen.

WAARSCHUWINGEN

Patiënten die worden behandeld met VePesid (etoposide) moeten vaak worden geobserveerd voor myelosuppressie, zowel tijdens als na de behandeling. Myelosuppressie resulterend in de dood is gemeld. Dosisbeperkende beenmergsuppressie is de meest significante toxiciteit die gepaard gaat met VePesid (etoposide) -therapie. Daarom moeten de volgende onderzoeken worden verkregen aan het begin van de behandeling en vóór elke volgende cyclus van VePesid (etoposide): aantal bloedplaatjes, hemoglobine, aantal witte bloedcellen en differentiaal. Het optreden van een aantal bloedplaatjes onder 50.000 / mm3 of een absoluut aantal neutrofielen lager dan 500 / mm3 is een indicatie om verdere therapie achter te houden totdat het bloedbeeld voldoende hersteld is.

Zwangerschap

VePesid (etoposide) kan schadelijk zijn voor de foetus bij toediening aan een zwangere vrouw. Het is aangetoond dat etoposide teratogeen is bij muizen en ratten.

Bij ratten veroorzaakte een intraveneuze dosis etoposide van 0, 4 mg / kg / dag (ongeveer 1 / 20e van de dosis voor de mens op basis van mg / m 2 ) tijdens de organogenese maternale toxiciteit, embryotoxiciteit en teratogeniteit (skeletafwijkingen, exencefalie, encefalocele en anoftalmie); hogere doses van 1, 2 en 3, 6 mg / kg / dag (ongeveer 1/7 en 1/2 van de humane dosis op een mg / m2 basis) resulteerden in 90 en 100% embryonale resorpties. Bij muizen veroorzaakte een enkele dosis van 1, 0 mg / kg (1 / 16e van de menselijke dosis op basis van mg / m 2 ) etoposide intraperitoneaal toegediend op dag 6, 7 of 8 van de zwangerschap embryotoxiciteit, schedelafwijkingen en ernstige misvormingen van het skelet. Een IP-dosis van 1, 5 mg / kg (ongeveer 1 / 10e van de menselijke dosis op een mg / m 2- basis) op dag 7 van de zwangerschap veroorzaakte een toename in de incidentie van intra-uteriene sterfte en foetale misvormingen en een significante afname van het gemiddelde foetale lichaam gewicht.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om niet zwanger te worden. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit medicijn, moet de patiënt worden gewaarschuwd voor het mogelijke gevaar voor de foetus.

VePesid (etoposide) moet bij de mens als een potentiële kankerverwekkende stof worden beschouwd. Het optreden van acute leukemie met of zonder een preleukemische fase is in zeldzame gevallen gemeld bij patiënten die werden behandeld met etoposide alleen of in combinatie met andere neoplastische middelen. Het risico van de ontwikkeling van een preleukemisch of leukemisch syndroom is onduidelijk. Carcinogeniciteitstesten met VePesid (etoposide) zijn niet uitgevoerd bij laboratoriumdieren.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

In alle gevallen waarin het gebruik van VePesid (etoposide) wordt overwogen voor chemotherapie, moet de arts de noodzaak en het nut van het geneesmiddel beoordelen tegen het risico van bijwerkingen. De meeste van dergelijke bijwerkingen zijn reversibel als ze vroeg worden ontdekt. Als er ernstige reacties optreden, moet het geneesmiddel worden verlaagd in dosering of worden stopgezet en moeten passende corrigerende maatregelen worden genomen volgens het klinische oordeel van de arts. Herinstelling van de behandeling met VePesid (etoposide) moet met de nodige voorzichtigheid plaatsvinden en met voldoende aandacht voor de verdere noodzaak van het geneesmiddel en alertheid op mogelijk herhaling van toxiciteit.

Patiënten met een laag serumalbumine kunnen een verhoogd risico lopen op aan etoposide gerelateerde toxiciteiten.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen in de vruchtbaarheid

(zie WAARSCHUWINGEN )

Het is aangetoond dat etoposide mutageen is in de Ames-test.

Behandeling van Swiss-Albino-muizen met 1, 5 mg / kg IP van VePesid (etoposide) op dag 7 van de zwangerschap verhoogde de incidentie van intra-uteriene sterfte en misvormingen van de foetus en verminderde het gemiddelde lichaamsgewicht van de foetus aanzienlijk. De gewichtstoename van de moeder werd niet beïnvloed.

Onomkeerbare testiculaire atrofie was aanwezig bij ratten die gedurende 30 dagen met 0, 5 mg / kg / dag intraveneus met etoposide werden behandeld (ongeveer 1/16 van de dosis voor de mens op basis van mg / m 2 ).

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie D

Zie WAARSCHUWINGEN.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of dit geneesmiddel wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die Veeside krijgen (etoposide), moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Van meer dan 600 patiënten in 4 klinische onderzoeken in de NDA-databases die VePesid of etoposidefosfaat ontvingen in combinatie met andere chemotherapeutische middelen voor de behandeling van kleincellige longkanker (SCLC), was ongeveer een derde ouder dan 65 jaar. Wanneer werd vastgesteld dat de gevorderde leeftijd een prognostische factor voor respons of overleving was in deze onderzoeken, werden vergelijkingen tussen behandelingsgroepen uitgevoerd voor de oudere deelgroep. In het ene onderzoek (etoposide in combinatie met cyclofosfamide en vincristine in vergelijking met cyclofosfamide en vincristine of cyclofosfamide, vincristine en doxorubicine) waarbij leeftijd een significante prognostische factor voor overleving was, werd een overlevingsvoordeel voor oudere patiënten waargenomen voor het etoposideregime in vergelijking met de controleregimes. Er werden geen verschillen in beenmergsuppressie waargenomen tussen oudere en jongere patiënten in deze onderzoeken, behalve een verhoogde frequentie van leukopenie bij WHO-klasse III of IV bij oudere patiënten in een onderzoek naar etoposidefosfaat of etoposide in combinatie met cisplatine. Oudere patiënten in deze studie hadden ook meer anorexia, mucositis, uitdroging, slaperigheid en verhoogde BUN-niveaus dan jongere patiënten.

In 5 single-agent studies van etoposidefosfaat bij patiënten met een verscheidenheid aan tumortypes, was 34% van de patiënten 65 jaar of ouder. WHO Grade III of IV leukopenie, granulocytopenie en asthenie kwamen vaker voor bij oudere patiënten.

Postmarketingervaring suggereert ook dat oudere patiënten mogelijk gevoeliger zijn voor sommige van de bekende nadelige effecten van etoposide, waaronder myelosuppressie, gastro-intestinale effecten, infectieuze complicaties en alopecia.

Hoewel er enkele kleine verschillen in farmacokinetische parameters tussen oudere en niet-oudere patiënten werden waargenomen, werden deze verschillen niet als klinisch significant beschouwd.

Het is bekend dat etoposide en zijn metabolieten substantieel worden uitgescheiden door de nieren en het risico op bijwerkingen van dit geneesmiddel kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Omdat oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, dient voorzichtigheid te worden betracht bij het selecteren van de dosis en het kan nuttig zijn om de nierfunctie te controleren (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Nierfunctiestoornis voor aanbevolen doseringsaanpassingen bij patiënten met nierinsufficiëntie).

OVERDOSERING

Er zijn geen bewezen antidota vastgesteld voor overdosering met VePesid (etoposide).

CONTRA

VePesid (etoposide) is gecontra-indiceerd bij patiënten die eerder een overgevoeligheid voor etoposide of een ander bestanddeel van de formulering hebben aangetoond.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Er is aangetoond dat VePesid (etoposide) metafasestop veroorzaakt in kuikenfibroblasten. Het belangrijkste effect lijkt echter te zijn op het G2-gedeelte van de celcyclus in zoogdiercellen. Er worden twee verschillende dosisafhankelijke responsen waargenomen. Bij hoge concentraties (10 μg / ml of meer) wordt lysis van cellen die mitose binnenkomen waargenomen. Bij lage concentraties (0, 3-10 μg / ml) wordt voorkomen dat cellen profase ingaan. Het interfereert niet met microtubulaire assemblage. Het overheersende macromoleculaire effect van etoposide lijkt de inductie te zijn van DNA-strengbreuken door een interactie met DNA-topoisomerase II of de vorming van vrije radicalen.

farmacokinetiek

Bij intraveneuze toediening kan de dispositie van etoposide het best worden beschreven als een bifasisch proces met een halfwaardetijd van de distributie van ongeveer 1, 5 uur en een terminale eliminatiehalfwaardetijd van 4 tot 11 uur. De totale lichaamsklaring waarden variëren van 33 tot 48 ml / min of 16 tot 36 ml / min / m 2 en zijn, net als de terminale eliminatiehalfwaardetijd, onafhankelijk van de dosis over een bereik van 100 tot 600 mg / m 2 . Over hetzelfde dosisbereik stijgen de oppervlakten onder de plasmaconcentratie-versus-tijdcurven (AUC) en de maximale plasmaconcentratie (Cmax) -waarden lineair met de dosis. Etoposide accumuleert niet in het plasma na dagelijkse toediening van 100 mg / m 2 gedurende 4 tot 5 dagen.

De gemiddelde distributievolumes bij steady-state vallen in het bereik van 18 tot 29 liter of 7 tot 17 l / m 2 . Etoposide komt slecht in het CSF (cerebrospinale vloeistof). Hoewel het detecteerbaar is in CSF en intracerebrale tumoren, zijn de concentraties lager dan in extracerebrale tumoren en in plasma. Etoposideconcentraties zijn hoger in de normale long dan in longmetastasen en zijn vergelijkbaar in primaire tumoren en normale weefsels van het myometrium. In vitro is etoposide sterk aan eiwitten gebonden (97%) aan menselijke plasma-eiwitten. Een omgekeerd verband tussen plasmabalbuminespiegels en etoposide renale klaring wordt gevonden bij kinderen. In een onderzoek dat het effect van andere therapeutische middelen op de in vitro binding van 14C-etoposide aan humane serumproteïnen bepaalt, verplaatsten alleen fenylbutazon, natriumsalicylaat en aspirine eiwitgebonden etoposide bij concentraties die in vivo werden bereikt .

Etoposide-bindingsratio correleert rechtstreeks met serumalbumine bij patiënten met kanker en bij normale vrijwilligers. De ongebonden fractie van etoposide correleerde significant met bilirubine in een populatie van kankerpatiënten. Gegevens hebben een significante omgekeerde correlatie tussen serumalbumine-concentratie en vrije fractie van etoposide gesuggereerd (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

Na intraveneuze toediening van 14C-etoposide (100-124 mg / m 2 ) bedroeg de gemiddelde terugwinning van radioactiviteit in de urine 56% van de dosis na 120 uur, waarvan 45% werd uitgescheiden als etoposide; fecale terugwinning van radioactiviteit was 44% van de dosis na 120 uur.

Bij kinderen wordt ongeveer 55% van de dosis als etoposide in 24 uur in de urine uitgescheiden. De gemiddelde renale klaring van etoposide is 7 tot 10 ml / min / m 2 of ongeveer 35% van de totale lichaamsklaring over een dosisbereik van 80 tot 600 mg / m 2 . Etoposide wordt daarom geklaard door zowel renale als niet-renale processen, dwz metabolisme en uitscheiding via de gal. Het effect van nierziekte op de klaring van plasma etoposide is niet bekend.

Biliaire excretie van onveranderd geneesmiddel en / of metabolieten is een belangrijke route voor eliminatie van etoposide, aangezien fecaal herstel van radioactiviteit 44% van de intraveneuze dosis is. De hydroxyzuurmetaboliet (4'-demethylepipodofylzuur-9- (4, 6-O- (R) -ethylideen-β-D-glucopyranoside)), gevormd door opening van de lactonring, wordt aangetroffen in de urine van volwassenen en kinderen. Het is ook aanwezig in menselijk plasma, vermoedelijk als het trans- isomeer. Glucuronide en / of sulfaat conjugaten van etoposide worden ook uitgescheiden in menselijke urine. Slechts 8% of minder van een intraveneuze dosis wordt uitgescheiden in de urine als radioactief gemerkte metabolieten van 14C-etoposide. Bovendien vindt O-demethylatie van de dimethoxyfenolring plaats via de CYP450 3A4-isoenzym-route om de overeenkomstige catechol te produceren.

Na intraveneuze infusie of orale toediening van de capsule, vertonen de Cmax- en AUC-waarden een opvallende intra- en interindividuele variabiliteit. Dit resulteert in variabiliteit in de schattingen van de absolute orale biologische beschikbaarheid van etoposide orale capsules.

De Cmax- en AUC-waarden voor oraal toegediende etoposidecapsules liggen consequent in hetzelfde bereik als de Cmax- en AUC-waarden voor een intraveneuze dosis van de helft van de orale dosis. De totale gemiddelde waarde van de biologische beschikbaarheid van de orale capsule is ongeveer 50% (bereik, 25-75%). De biologische beschikbaarheid van etoposide-capsules lijkt lineair te zijn tot een dosis van ten minste 250 mg / m 2 .

Er is geen bewijs voor een first-pass-effect voor etoposide. Er bestaat bijvoorbeeld geen correlatie tussen de absolute orale biologische beschikbaarheid van etoposidecapsules en niet-klaring van de eierstokken. Er is geen bewijs voor enige andere verschillen in etoposidemetabolisme en uitscheiding na toediening van orale capsules in vergelijking met intraveneuze infusie.

Bij volwassenen is de totale lichaamsklaring van etoposide gecorreleerd met creatinineklaring, serumalbumine-concentratie en niet-klaring. Patiënten met verminderde nierfunctie die etoposide kregen, vertoonden een verminderde totale lichaamsklaring, verhoogde AUC en een lager distributievolume bij steady-state (zie VOORZORGSMAATREGELEN ). Gebruik van cisplatine-therapie is geassocieerd met verminderde totale lichaamsklaring. Bij kinderen zijn verhoogde serum-SGPT-spiegels geassocieerd met verminderde klaring van het totale lichaam door het geneesmiddel. Voorafgaand gebruik van cisplatine kan ook leiden tot een afname van de totale lichaamsklaring van etoposide bij kinderen.

Hoewel enkele kleine verschillen in farmacokinetische parameters tussen leeftijd en geslacht zijn waargenomen, werden deze verschillen niet als klinisch significant beschouwd.

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën