Trecator

Anonim

Trecator ®
(ethionamide) Tabletten USP

Om de ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën te verminderen en de effectiviteit van Trecator en andere antibacteriële geneesmiddelen te behouden, moet Trecator alleen worden gebruikt voor de behandeling van infecties waarvan bewezen is of waarvan wordt vermoed dat ze door bacteriën worden veroorzaakt.

BESCHRIJVING

Trecator ® (ethionamide-tabletten, USP) wordt gebruikt bij de behandeling van tuberculose. De chemische naam voor ethionamide is 2-ethylthioisonicotinamide met de volgende structuurformule:

Ethionamide is een gele kristallijne, niet-hygroscopische verbinding met een zwakke tot matige sulfidegeur en een smeltpunt van 162 ° C. Het is praktisch onoplosbaar in water en ether, maar oplosbaar in methanol en ethanol. Het heeft een verdelingscoëfficiënt (octanol / water) Log P-waarde van 0, 3699. Trecator-tabletten bevatten 250 mg ethionamide. De niet-actieve ingrediënten die aanwezig zijn, zijn croscarmellosenatrium, FD & C Yellow # 6, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, polyethyleenglycol, polyvinylalcohol, povidon, siliciumdioxide, talk en titaandioxide.

INDICATIES

Trecator is voornamelijk geïndiceerd voor de behandeling van actieve tuberculose bij patiënten met M. tuberculosis die resistent is tegen isoniazide of rifampicine, of als de patiënt intolerantie heeft voor andere geneesmiddelen. Het gebruik alleen bij de behandeling van tuberculose resulteert in de snelle ontwikkeling van resistentie. Het is daarom van essentieel belang om een ​​geschikt medicijn of medicijnen te geven, waarbij de keuze gebaseerd is op de resultaten van gevoeligheidstests. Als de gevoeligheidstests erop wijzen dat het organisme van de patiënt resistent is tegen een van de eerstelijns antituberculose-geneesmiddelen (dwz isoniazide of rifampicine) maar toch vatbaar is voor ethionamide, moet ethionamide worden vergezeld door ten minste één geneesmiddel waarvan het M. tuberculosis- isolaat bekend is gevoelig zijn. 3 Als de tuberculose resistent is tegen zowel isoniazide als rifampicine, maar toch vatbaar is voor ethionamide, moet ethionamide worden vergezeld door ten minste twee andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat het M. tuberculosis- isolaat gevoelig is. 3

Om de ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën te verminderen en de effectiviteit van Trecator en andere antibacteriële geneesmiddelen te behouden, moet Trecator alleen worden gebruikt voor de behandeling van infecties waarvan bewezen is of waarvan wordt vermoed dat ze worden veroorzaakt door gevoelige bacteriën. Wanneer informatie over de kweek en gevoeligheid beschikbaar is, moeten deze worden overwogen bij het selecteren of wijzigen van antibacteriële therapie. Als dergelijke gegevens ontbreken, kunnen lokale epidemiologie en gevoeligheidspatronen bijdragen aan de empirische selectie van therapie.

Patiënte niet-therapietrouw voor voorgeschreven behandeling kan leiden tot falen van de behandeling en tot de ontwikkeling van resistente tuberculose, die levensbedreigend kan zijn en tot andere ernstige gezondheidsrisico's kan leiden. Het is daarom van essentieel belang dat patiënten zich houden aan het geneesmiddelenregime voor de volledige duur van de behandeling. Direct geobserveerde therapie wordt aanbevolen voor alle patiënten die worden behandeld voor tuberculose. Patiënten bij wie geneesmiddelen resistente M. tuberculosis- organismen worden geïsoleerd, moeten worden behandeld in overleg met een expert in de behandeling van resistente tuberculose.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Bij de behandeling van tuberculose is een belangrijke oorzaak van het optreden van geneesmiddelresistente organismen, en dus falen van de behandeling, het niet therapietrouw zijn van de patiënt bij voorgeschreven behandeling. Falen van de behandeling en geneesmiddelresistente organismen kunnen levensbedreigend zijn en kunnen andere ernstige gezondheidsrisico's met zich meebrengen. Het is daarom belangrijk dat patiënten zich houden aan het medicatieregime voor de volledige duur van de behandeling. Direct geobserveerde therapie wordt aanbevolen wanneer patiënten worden behandeld voor tuberculose. Overleg met een expert in de behandeling van resistente tuberculose wordt geadviseerd bij patiënten bij wie tuberculose vermoed wordt of waarschijnlijk is door resistente tuberculose. Ethionamide moet worden toegediend met minstens één, soms twee andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat het organisme vatbaar is (zie INDICATIES EN GEBRUIK ).

Trecator wordt oraal toegediend. De gebruikelijke dosis voor volwassenen is 15 tot 20 mg / kg / dag, eenmaal daags toegediend of, als de patiënt een slechte gastro-intestinale tolerantie vertoont, in verdeelde doses, met een maximale dagelijkse dosis van 1 gram.

Trecator-tabletten zijn opnieuw geformuleerd van een met suiker omhulde tablet tot een filmomhulde tablet. Patiënten moeten worden gemonitord en hun dosering opnieuw worden aangepast bij het overschakelen van de met suiker omhulde tablet naar de filmomhulde tablet (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

De therapie moet worden gestart met een dosis van 250 mg per dag, met geleidelijke titratie tot optimale doses die door de patiënt worden verdragen. Een regime van 250 mg per dag gedurende 1 of 2 dagen, gevolgd door 250 mg tweemaal daags gedurende 1 of 2 dagen met een daaropvolgende toename tot 1 gm in 3 of 4 verdeelde doses is gemeld. 4, 5 Tot nu toe is er onvoldoende bewijs om de laagste effectieve doseringsniveaus aan te geven. Daarom is, om het risico van resistentieontwikkeling tegen het medicijn of het bijbehorende medicijn te minimaliseren, het principe van het geven van de best getolereerde dosis (gebaseerd op gastro-intestinale intolerantie) gevolgd. Bij de volwassene lijkt dit dagelijks tussen de 0, 5 en 1, 0 g te liggen, met een gemiddelde van 0, 75 g per dag.

De optimale dosering voor pediatrische patiënten is niet vastgesteld. Pediatrische doseringen van 10 tot 20 mg / kg po per dag in 2 of 3 verdeelde doses na de maaltijd of 15 mg / kg / 24 uur als een enkele dagelijkse dosis zijn echter aanbevolen.1, 2 Zoals bij volwassenen kan ethionamide worden toegediend voor pediatrische patiënten eenmaal daags. Opgemerkt moet worden dat bij patiënten met gelijktijdige tuberculose en HIV-infectie het malabsorptiesyndroom aanwezig kan zijn. Van malabsorptie van geneesmiddelen moet worden vermoed bij patiënten die zich aan de therapie houden, maar die niet op de juiste manier reageren. In dergelijke gevallen dient aandacht te worden besteed aan therapeutische geneesmiddelenmonitoring (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

De beste toedieningsduren zijn die welke de individuele patiënt het meest geschikt vindt om gastro-intestinale intolerantie te voorkomen of te minimaliseren, wat meestal tijdens de maaltijd is. Alles moet in het werk worden gesteld om patiënten aan te moedigen door te gaan met de behandeling wanneer gastro-intestinale bijwerkingen optreden, omdat ze in ernst kunnen afnemen naarmate de behandeling voortschrijdt.

Gelijktijdige toediening van pyridoxine wordt aanbevolen.

Duur van de behandeling moet gebaseerd zijn op individuele klinische respons. In het algemeen, ga door met de behandeling totdat bacteriologische conversie permanent is geworden en er een maximale klinische verbetering heeft plaatsgevonden.

HOE GELEVERD

Trecator ® (ethionamide-tabletten, USP) worden als volgt geleverd in flessen van 100 tabletten:

250 mg, oranje filmomhulde tablet met de markering "W" aan de ene kant en "4117" aan de andere kant, NDC 0008-4117-01.

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur van 20 ° tot 25 ° C (68 ° tot 77 ° F). Doseer in een strakke container.

  1. Feigin, RD en Cherry, JD: Textbook of Paediatric Infectious Diseases, 2nd Edition. Philadelphia, WB Saunders Co., 1987, blz. 1371-1372.
  2. Nelson, WE, Behrman, RE, Vaughan, VC (eds.): Nelson Textbook of Pediatrics, 13e editie. Philadelphia, WB Saunders Co., 1987, blz. 636.
  3. Behandeling van tuberculose en tuberculose-infectie bij volwassenen en kinderen, Am J Respiratory and Critical Care Medicine, 149: 1359-1374, 1994.
  4. Peloquin, CA: Farmacology of the Antimycobacterial Drugs, Med Clin North Am 77 (6): 1230-1262, 1993.
  5. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: S1-S25.

BIJWERKINGEN

Gastro-intestinale

De meest voorkomende bijwerkingen van ethionamide zijn gastro-intestinale stoornissen, waaronder misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, overmatige speekselvloed, metaalsmaak, stomatitis, anorexia en gewichtsverlies. Nadelige gastrointestinale effecten lijken dosisafhankelijk te zijn, waarbij ongeveer 50% van de patiënten 1 gm niet als een enkele dosis kan verdragen. Gastro-intestinale effecten kunnen tot een minimum worden beperkt door de dosering te verlagen, door de tijd van toediening van het geneesmiddel te veranderen of door gelijktijdige toediening van een anti-emetisch middel.

Zenuwstelsel

Psychotische stoornissen (waaronder mentale depressie), slaperigheid, duizeligheid, rusteloosheid, hoofdpijn en orthostatische hypotensie zijn gemeld met ethionamide. Zeldzame meldingen van perifere neuritis, optische neuritis, diplopie, wazig zicht en een pellagra-achtig syndroom zijn ook gemeld. Gelijktijdige toediening van pyridoxine is aanbevolen om neurotoxische effecten te voorkomen of verlichten.

lever

Voorbijgaande stijgingen van serumbilirubine, SGOT, SGPT; Hepatitis (met of zonder geelzucht).

anders

Overgevoeligheidsreacties waaronder huiduitslag, fotosensitiviteit, trombocytopenie en purpura zijn zelden gemeld. Hypoglycemie, hypothyreoïdie, gynaecomastie, impotentie en acne zijn ook opgetreden. Het beheer van patiënten met diabetes mellitus kan moeilijker worden bij degenen die ethionamide krijgen.

DRUGS INTERACTIES

Trecator bleek de serumconcentraties van isoniazide tijdelijk te verhogen. Trecator kan de nadelige effecten versterken van andere gelijktijdig toegediende antituberculeuze geneesmiddelen. In het bijzonder zijn convulsies gerapporteerd wanneer ethionamide wordt toegediend met cycloserine en speciale zorg moet worden genomen wanneer het behandelingsregime beide geneesmiddelen omvat. Overmatige ethanolinname moet worden vermeden omdat een psychotische reactie is gemeld.

WAARSCHUWINGEN

Het gebruik van Trecator alleen bij de behandeling van tuberculose resulteert in een snelle ontwikkeling van resistentie. Het is daarom van essentieel belang om een ​​geschikt medicijn of medicijnen te geven, waarbij de keuze gebaseerd is op de resultaten van gevoeligheidstests. De behandeling kan echter worden gestart voordat de resultaten van gevoeligheidstests worden ontvangen die de arts geschikt acht. Ethionamide moet worden toegediend met minstens één, soms twee andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat het organisme vatbaar is (zie INDICATIES EN GEBRUIK ). Geneesmiddelen die zijn gebruikt als begeleidende middelen zijn rifampine, ethambutol, pyrazinamide, cycloserine, kanamycine, streptomycine en isoniazide. De gebruikelijke waarschuwingen, voorzorgsmaatregelen en doseringsregimes voor deze begeleidende geneesmiddelen moeten in acht worden genomen.

De therapietrouw van de patiënt is essentieel voor het succes van de antituberculosetherapie en om het ontstaan ​​van resistente organismen te voorkomen. Daarom moeten patiënten zich houden aan het medicatieregime voor de volledige duur van de behandeling. Het wordt aanbevolen om direct geobserveerde therapie in te zetten wanneer patiënten antituberculeuze medicatie krijgen. Aanvullend overleg van deskundigen op het gebied van de behandeling van resistente tuberculose wordt aanbevolen wanneer patiënten geneesmiddelenresistente organismen ontwikkelen.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Het is onwaarschijnlijk dat het voorschrijven van Trecator bij afwezigheid van een bewezen of sterk vermoede bacteriële infectie-indicatie voordelen voor de patiënt oplevert en het risico van de ontwikkeling van geneesmiddelresistente bacteriën verhoogt.

Ethionamide kan de nadelige effecten van de andere gelijktijdig toegediende antituberculeuze geneesmiddelen versterken (zie DRUG-INTERACTIES ). Oftalmologisch onderzoek (inclusief oftalmoscopie) moet vóór en periodiek worden uitgevoerd tijdens de behandeling met Trecator.

Laboratorium testen

Bepaling van serumtransaminasen (SGOT, SGPT) moet worden gemaakt voorafgaand aan de start van de behandeling en moet maandelijks worden gecontroleerd. Als serumtransaminasen verhoogd worden tijdens de behandeling, kunnen ethionamide en het bijbehorende antituberculosegeneesmiddel of geneesmiddelen tijdelijk worden gestaakt totdat de laboratoriumafwijkingen zijn verdwenen. Ethionamide en de bijbehorende antituberculosemedicatie (s) moeten vervolgens sequentieel opnieuw worden geïntroduceerd om te bepalen welk geneesmiddel (of geneesmiddelen) verantwoordelijk is (zijn) voor de hepatotoxiciteit.

Bloedglucosebepalingen moeten vóór en periodiek worden uitgevoerd gedurende de hele behandeling met Trecator. Diabetespatiënten moeten bijzonder alert zijn op episoden van hypoglykemie.

Periodieke controle van schildklierfunctietesten wordt aanbevolen, omdat hypothyreoïdie, met of zonder struma, is gemeld bij behandeling met ethionamide.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Teratogene effecten

Zwangerschap Categorie C

Dierstudies uitgevoerd met Trecator geven aan dat het geneesmiddel teratogeen potentieel heeft bij konijnen en ratten. De doses die in deze onderzoeken op een mg / kg-basis werden gebruikt, waren aanzienlijk hoger dan die welke bij de mens worden aanbevolen. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Vanwege deze dierstudies moet echter worden aanbevolen dat Trecator wordt onthouden aan vrouwen die zwanger zijn of die zwanger kunnen worden tijdens de behandeling, tenzij de voorschrijvend arts dit beschouwt als een essentieel onderdeel van de behandeling.

Bevalling

Het effect van Trecator op de bevalling en de bevalling bij zwangere vrouwen is niet bekend.

Moeders die borstvoeding geven

Omdat er geen informatie beschikbaar is over de uitscheiding van ethionamide in moedermelk, moet Trecator alleen aan moeders die borstvoeding geven worden toegediend als de voordelen opwegen tegen de risico's. Pasgeborenen die borstvoeding krijgen van moeders die Trecator gebruiken, moeten worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Gebruik bij kinderen

Vanwege het feit dat longtuberculose die resistent is tegen primaire therapie zelden wordt aangetroffen bij pasgeborenen, zuigelingen en kinderen, is het onderzoek beperkt in deze leeftijdsgroepen. Op dit moment mag het medicijn niet worden gebruikt bij pediatrische patiënten jonger dan 12 jaar, behalve wanneer de organismen absoluut resistent zijn tegen primaire therapie en systemische verspreiding van de ziekte of andere levensbedreigende complicaties van tuberculose, wordt geacht onmiddellijk te zijn.

OVERDOSERING

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Trecator. Als dit zou gebeuren, zouden standaardprocedures moeten worden gevolgd om maaginhoud te evacueren en om vitale functies te ondersteunen.

CONTRA

Ethionamide is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie en bij patiënten die overgevoelig zijn voor het geneesmiddel.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Absorptie

Ethionamide wordt hoofdzakelijk volledig geabsorbeerd na orale toediening en is niet onderworpen aan enig merkbaar first-pass metabolisme. Ethionamide-tabletten kunnen worden toegediend zonder rekening te houden met de timing van maaltijden.

De farmacokinetische parameters van ethionamide na een eenmalige orale toediening van 250 mg Trecator filmomhulde tabletten onder vastgehechte omstandigheden aan 40 gezonde volwassen vrijwilligers zijn weergegeven in tabel 1.

Tabel 1: Gemiddelde (SD) farmacokinetische parameters voor ethionamide na toediening van een enkele dosis 250 mg Trecator filmomhulde tabletten aan gezonde volwassen vrijwilligers

Cmax (μg / ml)Tmax (uur)AUC (μg • hr / ml)
Filmomhulde tablet2, 16 (0, 61)1, 02 (0, 55)7.67 (1.69)

Trecator-tabletten zijn opnieuw geformuleerd van een met suiker omhulde tablet tot een filmomhulde tablet. De Cmax voor de filmomhulde tabletten (2, 16 μg / ml) was significant hoger dan die van suikeromhulde tabletten (1, 48 μg / ml) (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Distributie

Ethionamide wordt snel en op grote schaal verdeeld in lichaamsweefsels en -vloeistoffen na toediening van een suikeromhulde tablet, waarbij concentraties in plasma en verschillende organen ongeveer gelijk zijn. Significante concentraties zijn ook aanwezig in hersenvocht na toediening van een suikeromhulde tablet. Verdeling van ethionamide in dezelfde lichaamsweefsels en -vloeistoffen, inclusief hersenvocht na toediening van de filmomhulde tablet, is niet onderzocht, maar zal naar verwachting niet significant verschillen van die van de met suiker gecoate tablet. Het medicijn is voor ongeveer 30% gebonden aan eiwitten. Het gemiddelde (SD) schijnbare orale distributievolume waargenomen bij 40 gezonde vrijwilligers na een orale dosis van 250 mg filmomhulde tabletten was 93, 5 (19, 2) L.

Metabolisme

Ethionamide wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot actieve en inactieve metabolieten. Er wordt verondersteld dat metabolisme voorkomt in de lever en tot dusver zijn 6 metabolieten geïsoleerd: 2-ethylisonicotinamide, carbonyl-dihydropyridine, thiocarbonyl-dihydropyridine, S-oxocarbamoyl dihydropyridine, 2-ethylthioiso-nicotinamide en ethionamide sulfoxide. Van de sulfoxide-metaboliet is aangetoond dat deze antimicrobiële activiteit heeft tegen Mycobacterium tuberculosis .

Eliminatie

De gemiddelde (SD) halfwaardetijd waargenomen bij 40 gezonde vrijwilligers na een orale dosis van 250 mg filmomhulde tabletten was 1, 92 (0, 27) uur. Minder dan 1% van de orale dosis wordt uitgescheiden als ethionamide in de urine.

Werkingsmechanisme

Ethionamide kan in actie bacteriostatisch of bacteriedodend zijn, afhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel dat op de plaats van infectie is verkregen en de gevoeligheid van het infecterende organisme. Het exacte werkingsmechanisme van ethionamide is nog niet volledig opgehelderd, maar het medicijn lijkt peptidesynthese te remmen in vatbare organismen.

Microbiologie

In vitro activiteit

Ethionamide vertoont bacteriostatische activiteit tegen extracellulaire en intracellulaire Mycobacterium tuberculosis- organismen. De ontwikkeling van ethionamide-resistente M. tuberculosis- isolaten kan worden verkregen door herhaald subculturen in vloeistof of op vaste media die toenemende concentraties van ethionamide bevatten. Multi-drug-resistente stammen van M. tuberculosis hebben mogelijk resistentie tegen zowel isoniazide als ethionamide. De meerderheid van M. tuberculosis- isolaten die resistent zijn tegen één, zijn echter meestal vatbaar voor de ander. Er is geen bewijs van kruisresistentie tussen ethionamide en para-aminosalicylzuur (PAS), streptomycine of cycloserine. Er zijn echter beperkte gegevens die erop wijzen dat er kruisresistentie kan bestaan ​​tussen ethionamide en thiosemicarbazonen (dwz thiacetazon) en isoniazide.

In vivo activiteit

Ethionamide dat oraal werd toegediend, verminderde aanvankelijk het aantal kweekbare Mycobacterium tuberculosis- organismen uit de longen van H37Rv-geïnfecteerde muizen. Geneesmiddelresistentie ontwikkeld met voortgezette monotherapie met ethionamide, maar trad niet op wanneer muizen ethionamide kregen in combinatie met streptomycine of isoniazide.

Vatbaarheidstesten

Ethionamide-gevoeligheidstests mogen alleen worden uitgevoerd door gekwalificeerde of referentielaboratoria.

Er zijn twee gestandaardiseerde in vitro susceptibiliteitsmethoden beschikbaar voor het testen van ethionamide tegen M. tuberculosis- organismen. De gewijzigde verhoudingsmethode (CDC of NCCLS M24-P) maakt gebruik van Middlebrook en Cohn 7H10-agarmedium geïmpregneerd met ethionamide in een eindconcentratie van 5, 0 μg / ml. Na incubatie gedurende 2 tot 3 weken worden de MIC 99- waarden berekend door de hoeveelheid organismen die in het medium dat het geneesmiddel bevat te vergelijken met de controlekweken. Mycobacteriële groei in de aanwezigheid van geneesmiddel, van ten minste 1% van de groei in de controlecultuur, geeft resistentie aan.

De radiometrische bouillonmethode gebruikt de BACTEC 460 machine om de groei-index te vergelijken van onbehandelde controlekweken met kweken die zijn gekweekt in de aanwezigheid van 5, 0 μg / ml ethionamide. Voor deze test is strikte naleving van de instructies van de fabrikant voor monsterverwerking en gegevensinterpretatie vereist.

Gevoeligheidstestresultaten verkregen met deze twee verschillende methoden kunnen niet worden vergeleken tenzij equivalente geneesmiddelconcentraties worden geëvalueerd.

De klinische relevantie van in vitro gevoeligheidstestresultaten voor mycobacteriële soorten anders dan M. tuberculosis met behulp van de radiometrische of de verhoudingsmethode is niet vastgesteld.

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten moeten worden geadviseerd om hun arts te raadplegen indien er tijdens de behandeling wazig zicht of verlies van het gezichtsvermogen, met of zonder oogpijn optreedt.

Overmatige ethanolinname moet worden vermeden omdat een psychotische reactie is gemeld.

Patiënten moeten worden geadviseerd dat antibacteriële geneesmiddelen, waaronder Trecator, alleen mogen worden gebruikt om bacteriële infecties te behandelen. Ze behandelen geen virale infecties (bijv. Verkoudheid). Wanneer Trecator wordt voorgeschreven om een ​​bacteriële infectie te behandelen, moet patiënten worden verteld dat hoewel het gebruikelijk is om zich in een vroeg stadium van de therapie beter te voelen, het medicijn precies zoals voorgeschreven moet worden ingenomen. Het overslaan van doses of het niet voltooien van de volledige kuur kan (1) de effectiviteit van de onmiddellijke behandeling verminderen en (2) de kans vergroten dat bacteriën resistentie ontwikkelen en in de toekomst niet door Trecator of andere antibacteriële geneesmiddelen kunnen worden behandeld.

Populaire Categorieën