TPOXX

Anonim

TPOXX ®
(tecovirimat) capsules voor oraal gebruik

BESCHRIJVING

TPOXX (tecovirimat) is een remmer van het omhulselproteïne van het orthopoxvirus VP37-omhulsel. TPOXX is beschikbaar als capsules met onmiddellijke afgifte die tecovirimat-monohydraat bevatten overeenkomend met 200 mg tecovirimat voor orale toediening. De capsules zijn bedrukt in witte inkt met "SIGA" gevolgd door het SIGA-logo gevolgd door " ® " op een oranje lichaam en een zwarte dop bedrukt in witte inkt met "ST-246 ® ". De capsules bevatten de volgende inactieve ingrediënten: colloïdaal siliciumdioxide, croscarmellosenatrium, hydroxypropylmethylcellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en natriumlaurylsulfaat. De capsuleschil is samengesteld uit gelatine, FD & C blue # 1, FD & C red # 3, FD & C yellow # 6 en titanium dioxide.

Tecovirimat monohydraat is een witte tot gebroken witte kristallijne vaste stof met de chemische naam Benzamide, N - ((3a R, 4R, 4a R, 5a S, 6 S, 6a S ) -3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a-octahydro-1, 3-dioxo-4, 6-ethenocycloprop (f) isoindol-2 (1H) -yl) -4- (trifluormethyl), rel- (monohydraat). De chemische formule is C19H15F3N2O3.H20 vertegenwoordigt een molecuulgewicht van 394, 35 g / moL. De moleculaire structuur is als volgt:

Tecovirimat-monohydraat is vrijwel onoplosbaar in water en in het pH-bereik van 2, 0 - 6, 5 (<0, 1 mg / ml).

INDICATIES

Behandeling van menselijke pokkenziekte

TPOXX ® is geïndiceerd voor de behandeling van menselijke pokkenziekte veroorzaakt door variolavirus bij volwassenen en pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 13 kg.

Beperkingen van gebruik

De effectiviteit van TPOXX voor de behandeling van pokkenziekte is niet bij de mens vastgesteld omdat adequate en goed gecontroleerde veldproeven niet haalbaar zijn geweest en het veroorzaken van pokken bij mensen om de werkzaamheid van het geneesmiddel te bestuderen niet ethisch is (zie Klinische onderzoeken ).

De werkzaamheid van TPOXX kan verminderd zijn bij immuungecompromiteerde patiënten op basis van onderzoeken die een verminderde werkzaamheid aantonen in immuungecompromitteerde diermodellen.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Dosering voor volwassenen en pediatrische patiënten met een gewicht van ten minste 40 kg

De aanbevolen dosering van TPOXX bij volwassenen en pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg is 600 mg (drie capsules van 200 mg) die gedurende 14 dagen tweemaal daags oraal worden ingenomen. TPOXX moet binnen 30 minuten na een volledige maaltijd met matig of hoog vetgehalte worden ingenomen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Dosering voor pediatrische patiënten

De aanbevolen dosering voor pediatrische patiënten is gebaseerd op het gewicht vanaf 13 kg, zoals weergegeven in Tabel 1. De dosis moet gedurende 14 dagen tweemaal daags oraal worden gegeven en moet binnen 30 minuten na een volledige maaltijd met matig of hoog vetgehalte worden ingenomen (zie KLINISCH PHARMACOLOGY ).

Voorbereiding voor toediening aan pediatrie en degenen die capsules niet kunnen doorslikken

TPOXX-capsules kunnen worden toegediend door de capsule voorzichtig te openen en de volledige inhoud te mengen in 30 ml vloeistof (bijv. Melk, chocolademelk) of zacht voedsel (bijvoorbeeld appelmoes, yoghurt). Het gehele mengsel moet binnen 30 minuten na de bereiding worden toegediend.

Tabel 1: aanbevolen doserings- en bereidingsinstructies voor kinderen

LichaamsgewichtDoseringAantal capsulesBereiding van geneesmiddelen en voedsel
13 kg tot minder dan 25 kg200 mg tweemaal daagsInhoud van 1 capsule tweemaal daagsMeng 1 capsule TPOXX met 30 ml vloeibaar of zacht voedsel. Dien het hele mengsel toe.
25 kg tot minder dan 40 kg400 mg tweemaal daagsInhoud van 2 capsules tweemaal daagsMeng 2 capsules TPOXX met 30 ml vloeibaar of zacht voedsel. Dien het hele mengsel toe.
40 kg en meer600 mg tweemaal daagsInhoud van 3 capsules tweemaal daagsMeng 3 capsules TPOXX met 30 ml vloeibaar of zacht voedsel. Dien het hele mengsel toe.

$config[ads_text5] not found

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

TPOXX-capsules zijn harde gelatine met een ondoorzichtige oranje behuizing met "SIGA" bedrukt in witte inkt, gevolgd door het SIGA-logo gevolgd door de " ® " en een ondoorzichtige zwarte dop met witte inkt met "ST-246 ® ", met wit tot gebroken wit poeder. Elke capsule bevat 200 mg tecovirimat.

Opslag en handling

Elke TPOXX-capsule bevat 200 mg tecovirimat. TPOXX-capsules zijn harde gelatine met een ondoorzichtig oranje lichaam met witte inkt op "SIGA" gevolgd door het SIGA-logo gevolgd door " ® " en een ondoorzichtige zwarte dop met witte inkt opdruk met "ST-246 ® ", die wit tot -wit poeder. Elke fles bevat 42 capsules ( NDC 50072-200-42) met een inductiezegel en een kindveilige dop.

Bewaar capsules in de originele fles bij 20 ° C tot 25 ° C (68 ° F tot 77 ° F); excursies toegestaan ​​van 15 ° C tot 30 ° C (59 ° F tot 86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur).

BIJWERKINGEN

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

De veiligheid van TPOXX is niet onderzocht bij patiënten met pokkenziekte.

De veiligheid van TPOXX werd geëvalueerd bij 359 gezonde volwassen proefpersonen in de leeftijd van 18-79 jaar in een klinische Fase 3-studie. Van de proefpersonen die ten minste één dosis van 600 mg TPOXX ontvingen, was 59% vrouw, 69% was wit, 28% was zwart / Afrikaans Amerikaans, 1% was Aziatisch en 12% was Spaans of Latino. Tien procent van de proefpersonen die aan het onderzoek deelnamen, was 65 jaar of ouder. Van deze 359 proefpersonen ontvingen 336 proefpersonen ten minste 23 van 28 doses van 600 mg TPOXX in een tweemaal daags regime gedurende 14 dagen.

$config[ads_text6] not found

Meest frequent gemelde bijwerkingen

De meest frequent gemelde bijwerkingen waren hoofdpijn en misselijkheid. Bijwerkingen die voorkwamen bij ten minste 2% van de proefpersonen in de TPOXX-behandelingsgroep worden getoond in Tabel 2.

Tabel 2: Bijwerkingen gemeld bij ≥ 2% van gezonde volwassenen die ten minste één dosis TPOXX 600 mg kregen

Tegengestelde reactieTPOXX 600 mg
N = 359
(%)
Placebo
N = 90
(%)
Hoofdpijn128
Misselijkheid54
Buikpijn a21
braken20
a Omvat buikpijn, pijn in de bovenbuik, opgezette buik, buikklachten, buikpijn lager, epigastrische pijn

Bijwerkingen die leiden tot stopzetting van TPOXX

Bij zes proefpersonen (2%) werd de behandeling met TPOXX stopgezet vanwege bijwerkingen. Elk van de bijwerkingen van deze persoon (met ernst) staat hieronder:

  • EEG verandering, abnormaal
  • Milde maagklachten, droge mond, verminderde concentratie en dysforie
  • Milde misselijkheid en koorts, matige diarree, ernstige hoofdpijn
  • Milde voelbare purpura
  • Milde misselijkheid, koorts en koude rillingen
  • Milde roodheid van het gezicht, zwelling van het gezicht en pruritus

Minder vaak voorkomende bijwerkingen

Klinisch significante bijwerkingen die werden gemeld bij <2% van de proefpersonen die waren blootgesteld aan TPOXX en bij hogere percentages dan proefpersonen die placebo kregen, zijn hieronder opgesomd:

  • Gastro-intestinaal: droge mond, gesprongen lippen, dyspepsie, opwinding, orale paresthesie
  • Algemene en toedieningsplaats: pyrexie, pijn, rillingen, malaise, dorst
  • Onderzoeken: abnormaal elektro-encefalogram, verminderde hematocriet, verlaagd hemoglobine, verhoogde hartslag
  • Musculoskeletaal en bindweefsel: artralgie, osteoartritis
  • Zenuwstelsel: migraine, aandachtsstoornissen, dysgeusie, paresthesie
  • Psychiatrisch: depressie, dysforie, prikkelbaarheid, paniekaanval
  • Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: orofaryngeale pijn
  • Huid- en onderhuidaandeel: palpabele purpura, huiduitslag, jeukende huiduitslag, roodheid in het gezicht, zwelling van het gezicht, jeuk

DRUGS INTERACTIES

Effect van TPOXX op andere geneesmiddelen

Tecovirimat is een zwakke inductor van cytochroom P450 (CYP) 3A en een zwakke remmer van CYP2C8 en CYP2C19. Het is echter niet te verwachten dat de effecten klinisch relevant zijn voor de meeste substraten van die enzymen op basis van de grootte van de interacties en de duur van de behandeling van TPOXX. Zie tabel 3 voor klinische aanbevelingen voor select gevoelige substraten.

Gevestigde geneesmiddelinteracties

Tabel 3 geeft een overzicht van vastgestelde of significante interacties tussen geneesmiddelen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Tabel 3: Significante geneesmiddelinteracties

Gelijktijdige drugsklasse:
Medicijnnaam
Effect op concentratie aKlinisch effect / aanbeveling
Blood Glucose-verlagende agent:
Repaglinide b↑ repaglinideBloedglucose controleren en controleren op hypoglycemische symptomen bij patiënten wanneer TPOXX gelijktijdig wordt toegediend met repaglinide (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).
CNS Depressant:
Midazolam b↓ midazolamControleer op de werkzaamheid van midazolam.
a ↓ = verlagen, ↑ = verhogen
b Deze interacties zijn onderzocht bij gezonde volwassenen.

Geneesmiddelen zonder klinisch significante interacties met TPOXX

Op basis van een onderzoek naar geneesmiddelinteracties zijn geen klinisch significante geneesmiddelinteracties waargenomen wanneer TPOXX gelijktijdig wordt toegediend met bupropion, flurbiprofen of omeprazol (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Vaccininteracties

Er zijn geen vaccin- geneesmiddelinteractiestudies bij mensen uitgevoerd. Sommige dierstudies hebben aangetoond dat gelijktijdige toediening van TPOXX en levend pokkenvaccin (vacciniavirus) de immuunrespons op het vaccin kan verminderen. De klinische impact van deze interactie op de werkzaamheid van het vaccin is niet bekend.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Hypoglycemie bij gelijktijdige toediening van Repaglinide

Gelijktijdige toediening van repaglinide en tecovirimat kan lichte tot matige hypoglykemie veroorzaken. Controleer de bloedglucose en controleer op hypoglykemische symptomen bij het toedienen van TPOXX met repaglinide (zie MEDICIJNVERBETERINGEN en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

In een geneesmiddelinteractiestudie ondervonden 10 van de 30 gezonde proefpersonen milde (6 patiënten) of matige (4 subjecten) hypoglycemie na gelijktijdige toediening van repaglinide (2 mg) en TPOXX. Symptomen verdwenen bij alle proefpersonen na inname van voedsel en / of orale glucose.

Informatie voor patiëntenbegeleiding

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering ( PATIËNTENINFORMATIE ) te lezen.

Doeltreffendheid gebaseerd op alleen dierlijke modellen

Informeer patiënten dat de werkzaamheid van TPOXX uitsluitend gebaseerd is op werkzaamheidstudies die een overlevingsvoordeel bij dieren aantonen en dat de werkzaamheid van TPOXX niet is getest bij mensen met pokkenziekte (zie Klinische onderzoeken ).

Belangrijke doserings- en toedieningsinformatie

Adviseer patiënten om TPOXX te nemen zoals voorgeschreven binnen 30 minuten na het eten van een volledige maaltijd van matig of hoog vet (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Informeer patiënten om TPOXX voor de volledige duur in te nemen zonder een dosis te missen of over te slaan (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Geneesmiddelinteracties

Informeer patiënten dat TPOXX kan interageren met andere geneesmiddelen. Adviseer patiënten om het gebruik van andere geneesmiddelen op recept aan hun zorgverlener te melden. Gelijktijdige toediening van TPOXX en repaglinide kan hypoglykemie veroorzaken (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en DRUG-INTERACTIES ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Carcinogenese en mutagenese

Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd met tecovirimat.

Tecovirimat was niet genotoxisch in in-vitro- of in-vivotests, waaronder een bacteriële reverse-mutatie-assay, een zoogdiermutageniteitsassay in lymfoom L5178Y / TK ± cellen van de muis en in een in vivo micronucleus-studie bij muizen.

Bijzondere waardevermindering van vruchtbaarheid

In een vruchtbaarheids- en vroege embryonale ontwikkelingsstudie bij muizen werden geen effecten van tecovirimat op de vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen bij de blootstelling aan tecovirimat (AUC), ongeveer 24 maal hoger dan de humane blootstelling bij de RHD. Bij mannelijke muizen werd verminderde mannelijke vruchtbaarheid geassocieerd met testiculaire toxiciteit (verhoogd percentage abnormaal sperma en verminderde motiliteit van het sperma) waargenomen bij 1.000 mg / kg / dag (ongeveer 24 maal de menselijke blootstelling bij de RHD).

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen uitgevoerd; daarom zijn er geen gegevens van mensen om de aanwezigheid of afwezigheid van TPOXX geassocieerd risico te bepalen.

In voortplantingsstudies bij dieren werd geen embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit waargenomen bij muizen tijdens de periode van organogenese bij blootstelling aan tecovirimat (oppervlakte onder de curve (AUC)) tot 23 keer hoger dan bij menselijke blootstelling bij de aanbevolen humane dosis (RHD). Bij konijnen werd geen embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit waargenomen tijdens de organogenese bij tecovirimatblootstellingen (AUC) minder dan bij menselijke blootstelling aan de RHD. In een pre- / postnatale ontwikkelingsstudie van de muis werden geen toxiciteiten waargenomen bij blootstelling aan maternale tecovirimat tot 24 maal hoger dan de blootstelling van de mens bij de RHD (zie gegevens ).

Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam voor de aangegeven populatie is onbekend. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

Gegevens

Dierlijke gegevens:

Tecovirimat werd oraal toegediend aan drachtige muizen met doses tot 1.000 mg / kg / dag vanaf de eerste dag van de zwangerschap 6-15. Er werden geen embryofoetale toxiciteiten waargenomen bij doses tot 1.000 mg / kg / dag (ongeveer 23 keer hoger dan de blootstelling bij de RHD bij mensen).

Tecovirimat werd oraal toegediend aan zwangere konijnen met doseringen tot 100 mg / kg / dag vanaf de eerste dag van 6-19. Er werden geen embryofoetale toxiciteiten waargenomen bij doses tot 100 mg / kg / dag (0, 4 maal de blootstelling bij de mens bij RHD).

In de pre- / postnatale ontwikkelingsstudie werd tecovirimat oraal toegediend aan drachtige muizen met doses tot 1.000 mg / kg / dag vanaf dracht 6 op dag 20 na geboorte. Er werden geen toxiciteiten waargenomen bij doses tot 1000 mg / kg / dag (ongeveer 24 keer hoger dan menselijke blootstelling bij RHD).

het zogen

Risicovermissie

Er zijn geen gegevens om het effect op de melkproductie, de aanwezigheid van het geneesmiddel in de moedermelk en / of de effecten op het kind met borstvoeding te beoordelen. Bij toediening aan zogende muizen was tecovirimat in de melk aanwezig (zie gegevens ). De ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding dienen in overweging te worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan TPOXX en mogelijke negatieve effecten op het kind met borstvoeding van TPOXX of de onderliggende maternale toestand.

Gegevens

In een lactatieonderzoek bij doses tot 1000 mg / kg / dag werden de gemiddelde tecovirimat-melk / plasma-verhoudingen tot ongeveer 0, 8 waargenomen op 6 en 24 uur na de dosis bij orale toediening aan muizen tijdens de lactatie Dag 10 of 11.

Vrouwtjes en mannen van reproductief potentieel

Onvruchtbaarheid

Er zijn geen gegevens over het effect van tecovirimat op het vrouwelijke en mannelijke reproductievermogen bij de mens. Verminderde vruchtbaarheid als gevolg van testiculaire toxiciteit werd waargenomen bij mannelijke muizen (zie niet- klinische toxicologie ).

Gebruik bij kinderen

Net als bij volwassenen is de effectiviteit van TPOXX bij pediatrische patiënten uitsluitend gebaseerd op werkzaamheidsstudies in diermodellen van orthopokkenvirussen. Omdat blootstelling van gezonde pediatrische patiënten aan TPOXX zonder potentieel voor direct klinisch voordeel niet ethisch verantwoord is, werd farmacokinetische simulatie gebruikt om doseringsschema's af te leiden waarvan wordt voorspeld dat zij pediatrische patiënten blootstellingen geven die vergelijkbaar zijn met de waargenomen blootstelling bij volwassenen die tweemaal daags 600 mg kregen. De dosering voor pediatrische patiënten is gebaseerd op het gewicht (zie DOSERING EN ADMINISTRATIE en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Geriatrisch gebruik

Klinische studies met TPOXX omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of het veiligheidsprofiel van TPOXX anders is in deze populatie dan bij jongere patiënten. Van de 359 proefpersonen in de klinische studie met TPOXX was 10% (36/359) ≥ 65 jaar oud en 1% (4/359) ≥ 75 jaar oud. Er is geen wijziging van de dosering nodig voor patiënten ≥ 65 jaar (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Nierstoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met milde, matige of ernstige nierinsufficiëntie of patiënten met terminale nierinsufficiëntie (ESRD) die hemodialyse vereisen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Leverstoornis

Er is geen dosisaanpassing vereist voor patiënten met milde, matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse A, B of C) (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

OVERDOSERING

Er is geen klinische ervaring met overdosering van TPOXX. In geval van overdosering, patiënten controleren op tekenen of symptomen van bijwerkingen. Hemodialyse zal TPOXX bij overdosispatiënten niet significant verwijderen.

CONTRA

Geen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Tecovirimat is een antiviraal middel tegen variola (pokken) -virus (zie Microbiologie ).

farmacodynamiek

Cardiale elektrofysiologie

TPOXX verlengt het QT-interval niet in klinisch relevante mate bij de verwachte therapeutische blootstelling.

farmacokinetiek

Bij de goedgekeurde aanbevolen dosering zijn de gemiddelde steady-state waarden van TPOXX AUC0-24hr, Cmax en Cmin 28791 uur · ng / ml (CV: 35%), 2106 ng / ml (CV: 33%) en 587 ng / mL (CV: 38%), respectievelijk. Tecovirimat steady-state AUC wordt bereikt op dag 6. Zie tabel 4 voor farmacokinetische parameters van tecovirimat.

Tabel 4: Farmacokinetische eigenschappen van Tecovirimat

Absorptie
Tmax (h) a4-6
Effect van voedsel (ten opzichte van vasten) b↑ 39%
Distributie
% Gebonden aan menselijke plasma-eiwitten77-82
Bloed-plasma verhouding (drugs- of drugsgerelateerde materialen)0, 62-0, 90
Verdelingsvolume (Vz / F, L)1030
Metabolisme
Metabolische routes cHydrolyse, UGT1A1 d, UGT1A4
Eliminatie
Grote eliminatierouteMetabolisme
Opruiming (CL / F, L / uur)31
t 1/2 (h) e20
% van de dosis uitgescheiden in de urine f73, voornamelijk als metabolieten
% van de dosis uitgescheiden in de feces f23, voornamelijk als tecovirimat
een waarde geeft de toediening van geneesmiddelen en voedsel weer.
b Waarde verwijst naar gemiddelde systemische blootstelling (AUC24hr). Maaltijd: ~ 600 kcal, ~ 25 g vet.
c Tecovirimat wordt gemetaboliseerd door hydrolyse van de amideband en glucuronidering. De volgende niet-actieve metabolieten werden in het plasma gedetecteerd: M4 (N- {3, 5-dioxo-4-azatetracyclo (5.3.2.0 {2, 6} .0 {8, 10}) dodec-11-en-4yl} amine) M5 (3, 5-dioxo-4-aminotetracyclo (5.3.2.0 {2, 6} .0 {8, 10}) dodec-leen) en TFMBA (4 (trifluormethyl) benzoëzuur)
d Uridine difosfaat (UDP) -glucuronosyl transferase (UGT) enzymen
De t 1/2- waarde verwijst naar de gemiddelde terminale plasmahalfwaardetijd.
f Eenmalige toediening van (14C) -tecovirimat in massabalansonderzoek.

Vergelijking van dierlijke en menselijke PK-gegevens ter ondersteuning van een effectieve selectie van menselijke doses

Omdat de werkzaamheid van TPOXX niet bij mensen kan worden getest, is een vergelijking van tecovirimatblootstellingen die bij gezonde proefpersonen werden bereikt met die welke werden waargenomen in diermodellen van orthopokkenvirusinfectie (niet-humane primaten en konijnen die waren geïnfecteerd met respectievelijk monkeypox-virus en konijnpokkenvirus) in therapeutische werkzaamheidsonderzoeken noodzakelijk om het doseringsregime van 600 mg tweemaal daags te ondersteunen voor de behandeling van pokken bij mensen. Mensen bereiken een grotere systemische blootstelling (AUC, Cmax en Cmin) van tecovirimat na een tweemaal daagse dosis van 600 mg in vergelijking met de therapeutische blootstelling in deze diermodellen.

Specifieke populaties

Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van tecovirimat waargenomen op basis van leeftijd, geslacht, etniciteit, nierinsufficiëntie (op basis van geschatte GFR) of leverinsufficiëntie (Child Pughscores A, B of C).

Pediatrische patiënten

De farmacokinetiek van TPOXX is niet geëvalueerd bij pediatrische patiënten. Het aanbevolen pediatrische doseringsregime zal naar verwachting blootstellingen van tecovirimat produceren die vergelijkbaar zijn met die bij volwassen proefpersonen op basis van een populatiefarmacokinetische modellerings- en simulatiebenadering (zie DOSERING EN TOEDIENING en Gebruik bij specifieke populaties ).

Geneesmiddelinteractiestudies

Het effect van tecovirimat op de blootstelling van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen wordt weergegeven in Tabel 5.

Tabel 5: Geneesmiddelinteracties - Wijzigingen in de farmacokinetische parameters voor gelijktijdig toegediend geneesmiddel in aanwezigheid van TPOXX a

Gelijktijdige toediening van geneesmiddelen Dosis co-toegediende geneesmiddelen (mg) N Gemiddelde ratio (90% CI) van gelijktijdig toegediend farmacok PK met / zonder TPOXX
Geen effect = 1, 00
CmaxAUCinf
Flurbiprofen + omeprazol + midazolam bomeprazol 20 enkele dosis 241.87
(1.51, 2.31)
1.73
(1.36, 2.19)
midazolam 2 enkele dosis0.61
(0, 54, 0, 68)
0.68
(0, 63, 0, 73)
repaglinide2 enkele dosis301.27
(1.12, 1.44)
1.29
(1.19, 1.40)
bupropion150 enkele dosis240.86
(0, 79, 0, 93)
0.84
(0.78, 0.89)
a Alle interactiestudies uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers met tecovirimat 600 mg tweemaal daags.
b Vergelijking op basis van blootstelling bij toediening als flurbiprofen + omeprazol + midazolam.

Er werden geen farmacokinetische veranderingen waargenomen voor het volgende geneesmiddel bij gelijktijdige toediening met tecovirimat: flurbiprofen.

Cytochroom P450 (CYP) Enzymen: Tecovirimat is een zwakke remmer van CYP2C8 en CYP2C19 en een zwakke CYP3A4-inductor. Tecovirimat is geen remmer of een inductor van CYP2B6 of CYP2C9.

In Vitro Studies waar het potentieel van de interactie met geneesmiddelen niet verder klinisch werd geëvalueerd

CYP Enzymen:

Tecovirimat is geen remmer van CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4 en is geen inductor van CYP1A2. Tecovirimat is geen substraat voor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4.

UGT Enzymes:

Tecovirimat is een substraat van UGT1A1 en UGT1A4.

Transporter systemen:

Tecovirimat remde borstkankerresistentie-eiwitten (BCRP) in vitro .

Tecovirimat is geen remmer van P-glycoproteïne (P-gp), organische aniontransporterende polypeptiden 1B1 en 1B3 (OATP1B1 en OATP1B3), organische aniontransporter 1 (OAT1), OAT3 en organische kationtransporter 2 (OCT2). Tecovirimat is geen substraat voor P-gp, BCRP, OATP1B1 en OATP1B3.

Microbiologie

Werkingsmechanisme

Tecovirimat target en remt de activiteit van het orthopoxvirus VP37-eiwit (gecodeerd door en in hoge mate geconserveerd in alle leden van het orthopoxvirus-genus) en blokkeert de interactie ervan met cellulair Rab9 GTPase en TIP47, dat de vorming voorkomt van voor de uitgang competente omhulde virions die nodig zijn voor cellulaire verspreiding van het virus via de cel en op lange termijn.

Activiteit in celkweek

Bij celkweektests waren de effectieve concentraties van tecovirimat die resulteerden in een vermindering van 50% van het virus-geïnduceerde cytopathische effect (EC 50 ), 0, 016-0, 067 μM, 0, 014-0, 039 μM, 0, 015 μM en 0, 009 μM, voor variola, monkeypox, respectievelijk konijnenpokken en vacciniavirussen. Bereiken die worden gegeven voor variola- en monkeypox-virussen weerspiegelen de resultaten van geteste meerdere stammen.

Weerstand

Er zijn geen gevallen bekend van in de natuur voorkomende tecovirimaat-resistente orthopokkenvirussen, hoewel de resistentie tegen tecovirimat zich kan ontwikkelen bij de selectie van geneesmiddelen. Tecovirimat heeft een barrière met een relatief lage weerstand en bepaalde aminozuursubstituties in het doelwit VP37-eiwit kunnen grote reducties in de antivirale activiteit van tecovirimat veroorzaken. De mogelijkheid van resistentie tegen tecovirimat dient te worden overwogen bij patiënten die ofwel niet reageren op therapie of die recrudezentie van de ziekte ontwikkelen na een initiële periode van responsiviteit.

Kruisweerstand:

Er zijn geen andere antivirale middelen goedgekeurd voor de behandeling van virus-pokken met variola (pokken).

Diertoxicologie en / of farmacologie

In een toxiciteitsstudie met herhaalde dosering bij honden werden convulsies (tonisch en clonisch) waargenomen bij één dier binnen 6 uur na een enkele dosis van 300 mg / kg (ongeveer 4 keer hoger dan de hoogste waargenomen humane blootstelling bij de RHD op basis van Cmax ). Elektro-encefalografie (EEG) bevindingen bij dit dier waren consistent met de aanvalsactiviteit tijdens de waargenomen convulsies. Tremoren, die als niet-nadelig werden beschouwd, werden waargenomen bij 100 mg / kg / dosis (vergelijkbaar met de hoogste waargenomen humane blootstelling bij de RHD op basis van de Cmax), hoewel bij deze dosis geen convulsies of EEG-bevindingen werden waargenomen.

Klinische studies

Overzicht

De werkzaamheid van TPOXX voor de behandeling van pokkenziekte is niet bij de mens vastgesteld omdat adequate en goedgecontroleerde veldproeven niet haalbaar zijn geweest en het veroorzaken van pokken bij mensen om de werkzaamheid van het geneesmiddel te bestuderen niet ethisch is. Daarom werd de werkzaamheid van TPOXX voor de behandeling van pokkenziekte vastgesteld op basis van de resultaten van adequate en goedgecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van dieren van niet-menselijke primaten en konijnen die waren geïnfecteerd met niet-variola orthopokkenvirussen. Overlevingspercentages waargenomen in de dierstudies zijn mogelijk niet voorspellend voor de overlevingskansen in de klinische praktijk.

Studie ontwerp

Werkzaamheidstudies werden uitgevoerd in cynomolgus makaken die waren geïnfecteerd met monkeypox-virus en Nieuw-Zeelandse witte (NZW) konijnen die zijn geïnfecteerd met konijnpokkenvirus. Het primaire eindpunt voor deze studies was overleving. In niet-humane primaatstudies werden cynomolgus makaken intraveneus dodelijk geprovoceerd met 5 x 107 plaque-vormende eenheden van monkeypox-virus; tecovirimat werd oraal eenmaal daags toegediend met een dosisniveau van 10 mg / kg gedurende 14 dagen, te beginnen op dag 4, 5 of 6 na de prikkeling. In konijnenstudies werden NZW-konijnen intra-menmaal letaal uitgedaagd met 1000 plaque-vormende eenheden van konijnenpokkenvirus; tecovirimat werd eenmaal daags oraal toegediend gedurende 14 dagen bij een dosisniveau van 40 mg / kg, te beginnen op dag 4 na de challenge. De timing van de tecovirimat-dosering in deze onderzoeken was bedoeld om de werkzaamheid te beoordelen wanneer de behandeling wordt gestart nadat dieren klinische ziektesymptomen hebben ontwikkeld, met name dermale pokkenlaesies bij cynomolgusmakaken en koorts bij konijnen. Klinische ziekteverschijnselen waren duidelijk bij sommige dieren op dag 2-3 na de prikkeling, maar waren duidelijk bij alle dieren op dag 4 na de prikkeling. Overleving werd gevolgd voor 3-6 maal de gemiddelde tijd tot de dood voor onbehandelde dieren in elk model.

Studieresultaten

Behandeling met tecovirimat gedurende 14 dagen resulteerde in een statistisch significante verbetering van de overleving ten opzichte van placebo, behalve wanneer deze werd gegeven aan cynomolgusmakaken die op dag 6 na de prikkeling begonnen (Tabel 6).

Tabel 6: Overlevingspercentages bij Tecovirimat-behandelingsstudies bij Cynomolgus-makaken en NZW-konijnen die klinische symptomen van de ziekte van Orthopoxvirus vertoonden

Behandeling initiatie Overlevingspercentage
(# overleefd / n)
p-waarde b Overlevingspercentage verschil c
(95% CI) d
PlaceboTecovirimat
Cynomolgus Macaques
Onderzoek 1Dag 40% (0/7)80% (4/5)0, 003880%
(20, 8%, 99, 5%)
Onderzoek 2Dag 40% (0/6)100% (6/6)0, 0002100%
(47, 1%, 100%)
Onderzoek 3Dag 40% (0/3)83% (5/6)0, 015183%
(7, 5%, 99, 6%)
Dag 583% (5/6)0, 015183%
(7, 5%, 99, 6%)
Dag 650% (3/6)0, 123150%
(-28, 3%, 90, 2%)
NZW konijnen
Studie 4Dag 40% (0/10)90% (9/10)<0.000190%
(50, 3%, 99, 8%)
Studie 5Dag 4NA e88% (7/8)NANA
een dag na de challenge-behandeling met tecovirimat werd gestart
b p-waarde is van 1-zijdige Boschloo-test (met Berger-Boos modificatie van gamma = 0, 000001) in vergelijking met placebo
c Overlevingspercentage bij tecovirimat behandelde dieren minus overlevingspercentage bij met placebo behandelde dieren
d Exact 95% betrouwbaarheidsinterval op basis van de score-statistiek van verschil in overlevingspercentages
e Een placebo-controlegroep was niet opgenomen in deze studie.
KEY: NA = Niet van toepassing

PATIËNT INFORMATIE

TPOXX
(Te-Pox of Tee-pahx)
(tecovirimat) Capsules

Wat is TPOXX?

TPOXX is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van pokkenziekte veroorzaakt door een soort virus genaamd variola-virus bij volwassenen en kinderen die ten minste 13 kg wegen.

  • TPOXX werkt mogelijk niet goed bij mensen met een verzwakt immuunsysteem.
  • De werkzaamheid van TPOXX is alleen onderzocht bij dieren met orthopokkenvirusaandoeningen. Er zijn geen studies bij mensen uitgevoerd bij mensen met een pokkenziekte. De veiligheid van TPOXX werd onderzocht bij volwassenen. Er zijn geen studies uitgevoerd met TPOXX bij kinderen van 17 jaar en jonger.

Voordat u TPOXX inneemt, moet u uw zorgverlener informeren over al uw medische aandoeningen, inclusief als u:

  • diabetes hebben.
  • zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het is niet bekend of TPOXX uw ongeboren baby kan schaden. Vertel uw arts wanneer u zwanger wordt tijdens de behandeling met TPOXX.
  • borstvoeding geeft of van plan bent om borstvoeding te geven. Het is niet bekend of TPOXX in uw moedermelk terechtkomt. Praat met uw arts over de beste manier om uw baby te voeden.

Informeer uw zorgverlener over alle geneesmiddelen die u inneemt, inclusief geneesmiddelen op recept en medicijnen zonder recept, vitamines en kruidensupplementen. Sommige geneesmiddelen reageren op TPOXX. Houd een lijst bij van uw geneesmiddelen om uw zorgverlener en apotheker te tonen.

  • U kunt uw zorgverlener of apotheker om een ​​lijst vragen met medicijnen die interactie hebben met TPOXX.
  • Begin niet met het innemen van een nieuw geneesmiddel zonder dit aan uw arts te vertellen. Uw zorgverlener kan u vertellen of het veilig is om TPOXX samen met andere geneesmiddelen in te nemen.

Hoe moet ik TPOXX gebruiken?

  • Gebruik TPOXX precies zoals uw arts u heeft verteld.
  • Voor volwassenen en kinderen met een lichaamsgewicht van ten minste 40 kg neemt u 14 dagen lang tweemaal daags 3 capsules TPOXX via de mond in.
  • TPOXX dient binnen 30 minuten na het eten van een volledige, vette maaltijd te worden ingenomen. Praat met uw zorgverlener over voorbeelden van voedingsmiddelen die u kunt eten en die ongeveer 25 gram vet bevatten. Neem TPOXX altijd in met voedsel.
  • Raadpleeg de "Gebruiksaanwijzing" die bij uw TPOXX wordt geleverd voor instructies over het bereiden en innemen van een dosis TPOXX als:
    • uw kind weegt minder dan 40 kg, OF
    • u of uw kind heeft moeite met het slikken van TPOXX-capsules.
  • Blijf onder de hoede van uw zorgverlener tijdens de behandeling met TPOXX.
  • Verander uw dosis niet of stop met het gebruik van TPOXX zonder met uw arts te praten.
  • Het is belangrijk om TPOXX in te nemen voor de volledige 14-daagse behandelingskuur. Mis een dosis TPOXX niet of sla deze niet over.
  • Als u te veel TPOXX inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw zorgverlener of ga direct naar de eerstehulpafdeling van het dichtstbijzijnde ziekenhuis.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van TPOXX?

TPOXX kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

  • Lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie). Een lage bloedsuikerspiegel kan optreden wanneer TPOXX wordt ingenomen met repaglinide, een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van type 2-diabetes. Vertel uw arts wanneer u een van de volgende symptomen van een laag bloedsuiker krijgt:
    • hoofdpijn
    • duizeligheid
    • zwakheid
    • slaperigheid
    • verwarring
    • snelle hartslag
    • honger
    • zweten
    • prikkelbaarheid
    • zich zenuwachtig of wankel voelen

De meest voorkomende bijwerkingen van TPOXX zijn onder andere:

  • hoofdpijn
  • buikpijn
  • misselijkheid
  • braken

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van TPOXX. Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden bij de FDA op 1-800-FDA-1088.

Hoe bewaar ik TPOXX?

  • Bewaar TPOXX bij kamertemperatuur tussen 68 ° F en 77 ° F (20 ° C tot 25 ° C).
  • Houd TPOXX in de originele verpakking.

Houd TPOXX en alle andere geneesmiddelen buiten het bereik van kinderen.

Algemene informatie over het veilige en effectieve gebruik van TPOXX.

Geneesmiddelen worden soms voorgeschreven voor andere doeleinden dan die vermeld staan ​​in de bijsluiter voor patiënten. Gebruik TPOXX niet voor een aandoening waarvoor het niet is voorgeschreven. Geef TPOXX niet aan andere mensen, ook niet als zij dezelfde symptomen hebben die u heeft. Het kan schadelijk voor hen zijn. U kunt uw apotheker of zorgverlener om informatie vragen over TPOXX die is geschreven voor zorgverleners.

Wat zijn de ingrediënten in TPOXX?

Actief bestanddeel: tecovirimat

Inactieve ingrediënten: colloïdaal siliciumdioxide, croscarmellosenatrium, hydroxypropylmethylcellulose, lactosemonohydraat, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose en natriumlaurylsulfaat. De capsuleschil is gemaakt van gelatine, FD & C blue # 1, FD & C red # 3, FD & C yellow # 6 en titanium dioxide.

Gebruiksaanwijzing

TPOXX
(Te-Pox of Tee-pahx)
(tecovirimat) capsules

Lees deze gebruiksaanwijzing voordat u TPOXX gebruikt en volg de onderstaande stappen om een ​​dosis TPOXX voor te bereiden en te geven aan volwassenen of kinderen die moeite hebben met het slikken van TPOXX-capsules.

Stap 1: Verzamel de benodigdheden die u nodig hebt om een ​​dosis TPOXX te bereiden:

  • 1 fles TPOXX (1 capsule = 200 mg geneesmiddel)
  • 1 eetlepel
  • 1 kleine kom
  • Uw keuze aan vloeibaar of zacht voedsel:
    • Vloeistof zoals melk, chocolademelk of zuigelingenvoeding
    • Zacht voedsel zoals appelmoes of yoghurt

Stap 2: Zoek het gewicht van de persoon die het geneesmiddel neemt op de TPOXX doseertafel.

Stap 3: Zoek de voorgeschreven dosis in dezelfde rij als het gewicht van de persoon die het geneesmiddel inneemt op de TPOXX doseertafel hieronder.

Stap 4: Zoek de hoeveelheid vloeibaar of zacht voedsel die u nodig hebt in dezelfde rij als het gewicht van de persoon die het geneesmiddel neemt op de onderstaande doseertafel van TPOXX.

  • Pak een schaaltje en plaats het op een plat oppervlak.
  • Voeg de juiste hoeveelheid vloeistof of zacht voedsel toe aan de kom.

Stap 5: Zoek het aantal TPOXX-capsules dat u nodig hebt in dezelfde rij als het gewicht van de persoon die het geneesmiddel gebruikt op de doseertabel van TPOXX hieronder.

  • Neem het juiste aantal TPOXX-capsules uit de fles.

Stap 6: Houd de TPOXX-capsule in een zijwaartse (horizontale) positie recht boven de kom om ervoor te zorgen dat geen van de geneesmiddelen verloren gaat.

  • Houd de uiteinden van de TPOXX-capsule tussen de duim en de wijs- (aanwijs) vinger van beide handen.
  • Draai de uiteinden van de capsule voorzichtig en langzaam en trek hem uit elkaar. Leeg de inhoud van de capsule in de kom. Herhaal dit voor elke capsule die nodig is voor uw totale dosis.
  • Gooi de lege capsuleschillen weg.

Stap 7: Gebruik de eetlepel om de inhoud van de capsule en het vloeibare of zachte voedsel met elkaar te mengen.

  • Het poeder lost mogelijk niet helemaal op.
  • Het mengsel van voedsel en medicijnen is nu klaar voor gebruik.

Stap 8: Het voedsel- en geneesmiddelenmengsel moet binnen 30 minuten na een maaltijd met ongeveer 25 gram vet EN binnen 30 minuten na het mengen worden ingenomen.

  • Het VOLLEDIGE mengsel van voedsel en medicijnen moet worden doorgeslikt om ervoor te zorgen dat de hele dosis wordt ingenomen.
  • Dit mengsel van voedsel en medicijnen moet tweemaal daags om de 12 uur, oraal, gedurende 14 dagen worden toegediend.

TPOXX doseertafel

LichaamsgewichtVoorgeschreven dosisHoeveelheid vloeibare of zachte voedingAantal capsulesInstructies voor het mengen van voedsel en medicijnen
13 kg tot minder dan 25 kg200 mg2 eetlepels1 TPOXX-capsuleMeng de volledige inhoud van 1 TPOXX-capsule met 2 eetlepels vloeibaar of zacht voedsel.
25 kg tot minder dan 40 kg400 mg2 eetlepels2 TPOXX-capsulesMeng de volledige inhoud van 2 TPOXX-capsules met 2 eetlepels vloeibaar of zacht voedsel.
40 kg en meer600 mg2 eetlepels3 TPOXX-capsulesMeng de volledige inhoud van 3 TPOXX-capsules met 2 eetlepels vloeibaar of zacht voedsel.

Houd TPOXX en alle geneesmiddelen buiten het bereik van kinderen.

Populaire Categorieën