Tiazac

Anonim

Tiazac®
(diltiazemhydrochloride) Capsules met verlengde afgifte

BESCHRIJVING

Tiazac® (diltiazemhydrochloride) is een calciumion-influx-remmer (slow channel blocker). Chemisch gezien is diltiazemhydrochloride 1, 5-benzothiazepine-4 (5H) -on, 3- (acetyloxy) -5- (2- (dimethylamino) ethyl) -2, 3-dihydro-2- (4-methoxyfenyl) -, monohydrochloride, (+) - cis-. De chemische structuur is:

Diltiazemhydrochloride is een wit tot gebroken wit kristallijn poeder met een bittere smaak. Het is oplosbaar in water, methanol en chloroform en heeft een molecuulgewicht van 450, 98. Tiazac-capsules bevatten diltiazemhydrochloride in kralen met verlengde afgifte in doses van 120, 180, 240, 300, 360 en 420 mg.

Tiazac bevat ook: zwart ijzeroxide, D & C Rood nr. 28, ethylacrylaat en methylmethacrylaatcopolymeerdispersie, FD & C Blue No. 1, FD & C Green No. 3, FD & C Red No. 40, gelatine, hypromellose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, polysorbaat, povidon, simethicon, sucrose-stearaat, talk en titaniumdioxide.

Voor orale toediening.

INDICATIES

hypertensie

Tiazac is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie. Het kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt.

Chronische stabiele angina

Tiazac is geïndiceerd voor de behandeling van chronische stableangina.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

hypertensie

Dosering moet worden aangepast door titratie op individuele behoeften van de patiënt. Bij gebruik als monotherapie zijn de gebruikelijke startdoses 120 tot 240 mg eenmaal daags. Maximaal antihypertensief effect wordt meestal waargenomen na 14 dagen chronische therapie; daarom moeten dosisaanpassingen overeenkomstig worden gepland. Het gebruikelijke doseringsbereik bestudeerd in klinische onderzoeken was 120 tot 540 mg eenmaal daags. De huidige klinische ervaring met een dosis van 540 mg is beperkt; de dosis kan echter worden verhoogd tot 540 mg eenmaal daags.

Angina

Doseringen voor de behandeling van angina moeten worden aangepast aan de behoeften van elke patiënt, te beginnen met een dosis van 120 mg tot 180 mg eenmaal daags. Individuele patiënten kunnen reageren op hogere doses tot 540 mg eenmaal daags. Indien nodig dient de titratie gedurende 7 tot 14 dagen te worden uitgevoerd.

Gelijktijdig gebruik met andere cardiovasculaire middelen

  1. Sublinguale nitroglycerine (NTG). Kan worden ingenomen als nodig om acute angina-aanvallen af ​​te breken tijdens behandeling met diltiazemhydrochloride.
  2. Profylactische nitraattherapie. Diltiazemhydrochloride kan veilig worden toegediend samen met kort- en langwerkende nitraten.
  3. Bètablokkers (zie WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .)
  4. Antihypertensiva. Diltiazemhydrochloride heeft een additief antihypertensief effect wanneer het samen met andere antihypertensiva wordt gebruikt. Daarom moet de dosering van diltiazemhydrochloride of de gelijktijdig toegediende antihypertensiva mogelijk worden aangepast wanneer de ene aan de andere wordt toegevoegd.

Patiënten met hypertensie of angina pectoris die worden behandeld met andere formuleringen van diltiazem kunnen veilig worden overgezet op Tiazac-capsules met de dichtstbijzijnde equivalente totale dagelijkse dosis. Daaropvolgende titratie naar hogere of lagere doses kan echter noodzakelijk zijn en moet worden gestart zoals klinisch geïndiceerd.

De inhoud van de capsule over voedsel strooien

Tiazac (diltiazemhydrochloride) Capsules met verlengde afgifte kunnen ook worden toegediend door de capsule zorgvuldig te openen en de inhoud van de capsule op een lepel appelmoes te sprenkelen. De appelmoes moet onmiddellijk worden ingeslikt zonder kauwen en gevolgd door een glas koel water om ervoor te zorgen dat de capsule volledig wordt doorgeslikt. De appelmoes mag niet heet zijn en moet zacht genoeg zijn om te worden doorgeslikt zonder te kauwen. Elke capsule-inhoud / appelmoes mengsel moet onmiddellijk worden gebruikt en niet worden bewaard voor toekomstig gebruik. Het onderverdelen van de inhoud van een Tiazac (diltiazemhydrochloride) capsule met verlengde afgifte wordt niet aanbevolen.

HOE GELEVERD

Tiazac® (diltiazemhydrochloride) capsules met verlengde afgifte

KrachtBeschrijvingOuantitvNDC #
120 mg # 3 lavendel / lavendel capsule bedrukt: Tiazac 1207's0456-2612-07
30's0456-2612-30
90's0456-2612-90
1000's0456-2612-00
HUD's0456-2612-63
180 mg # 2 wit / blauwgroene capsule bedrukt: Tiazac 1807's0456-2613-07
30's0456-2613-30
90's0456-2613-90
1000's0456-2613-00
HUD's0456-2613-63
240 mg # 1 blauwgroen / lavendel capsule bedrukt: Tiazac 2407's0456-2614-07
30's0456-2614-30
90's0456-2614-90
1000's0456-2614-00
HUD's0456-2614-63
300 mg # 0 witte / lavendelcapsule bedrukt: Tiazac 3007's0456-2615-07
30's0456-2615-30
90's0456-2615-90
1000's0456-2615-00
HUD's0456-2615-63
360 mg # 0 blauwgroene / blauwgroene capsule bedrukt: Tiazac 3607's0456-2616-07
30's0456-2616-30
90's0456-2616-90
1000's0456-2616-00
HUD's0456-2616-63
420 mg # 00 wit / witte capsule bedrukt: Tiazac 4207's0456-2617-07
30's0456-2617-30
90's0456-2617-90
1000's0456-2617-00

$config[ads_text5] not found$config[ads_text6] not found

Opslagcondities: Bewaren bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​tot 15-30 ° C (59-86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ). Vermijd overmatige vochtigheid.

BIJWERKINGEN

Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam in onderzoeken met Tiazac, evenals met andere diltiazem-formuleringen. Erkend moet worden dat patiënten met een verminderde ventrikelfunctie en afwijkingen in de hartgeleiding meestal zijn uitgesloten van deze studies. Een totaal van 256 hypertensieven werd gedurende 4 tot 8 weken behandeld; een totaal van 207 patiënten met chronische stabiele angina werden behandeld gedurende 3 weken met doseringen van Tiazac variërend van 120 tot 540 mg eenmaal daags. Bij twee patiënten werd een AV-blok van de eerste graad waargenomen bij de dosis van 540 mg. De volgende tabel geeft de meest voorkomende bijwerkingen, al dan niet geneesmiddelgerelateerd, gemeld in placebo-gecontroleerde onderzoeken bij patiënten die Tiazac kregen tot 360 mg en maximaal 540 mg, waarbij de percentages voor placebo-patiënten ter vergelijking werden weergegeven.

MEEST GEMEENSCHAPPELIJKE NEGATIEVE GEBEURTENISSEN IN DOUBLEBLINDEN PLACEBO-CONTROLLED HYPERTENSION TRIALS *

Bijwerkingen (COSTART-term)Placebo Tiazac
n = 57
# pts (%)
Tot 360 mg
n = 149
# pts (%)
480 - 540 mg
n = 48
# pts (%)
oedeem, perifeer1 (2)8 (5)7 (15)
duizeligheid4 (7)6 (4)2 (4)
vaatverwijding1 (2)5 (3)1 (2)
indigestie0 (0)7 (5)0 (0)
keelholteontsteking2 (4)3 (2)3 (6)
uitslag0 (0)3 (2)0 (0)
infectie2 (4)2 (1)3 (6)
diarree0 (0)2 (1)1 (2)
hartkloppingen0 (0)2 (1)1 (2)
nervositeit0 (0)3 (2)0 (0)

MEEST GEMEENSCHAPPELIJKE NEGATIEVE GEBEURTENISSEN IN DOUBLEBLINDEN PLACEBO-CONTROLLED ANGINAPROEVEN *

Bijwerkingen (COSTART-term)Placebo Tiazac
n = 50
# pts (%)
Tot 360 mg
n = 158
# pts (%)
540 mg
n = 49
# pts (%)
hoofdpijn1 (2)13 (8)4 (8)
oedeem, perifeer1 (2)3 (2)5 (10)
pijn1 (2)10 (6)3 (6)
duizeligheid0 (0)5 (3)5 (10)
asthenie0 (0)1 (1)2 (4)
indigestie0 (0)2 (1)3 (6)
kortademigheid0 (0)1 (1)3 (6)
bronchitis0 (0)1 (1)2 (4)
AV-blok0 (0)0 (0)2 (4)
infectie0 (0)2 (1)1 (2)
griepsyndroom0 (0)0 (0)1 (2)
hoest toename0 (0)2 (1)1 (2)
extrasystoles0 (0)0 (0)1 (2)
jicht0 (0)2 (1)1 (2)
spierpijn0 (0)0 (0)1 (2)
impotentie0 (0)0 (0)1 (2)
conjunctivitis0 (0)0 (0)1 (2)
uitslag0 (0)2 (1)1 (2)
vergroting van de buik0 (0)0 (0)1 (2)
* Bijwerkingen die optreden bij behandelde patiënten van 2% of meer dan met een placebo behandelde patiënten.

Bovendien zijn de volgende bijwerkingen in klinisch onderzoek met andere diltiazemproducten zelden (minder dan 2%) gemeld:

Cardiovasculair: angina, aritmie, AV-blok (tweede of derde graad), bundeltakblok, congestief hartfalen, ECG-abnormaliteiten, hypotensie, palpitaties, syncope, tachycardie, ventriculaire extrasystolen.

Zenuwstelsel: abnormale dromen, geheugenverlies, depressie, gangafwijking, hallucinaties, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, persoonlijkheidsverandering, slaperigheid, oorsuizen, tremor.

Gastro-intestinaal: anorexie, obstipatie, diarree, droge mond, dysgeusie, milde verhogingen van SGOT, SGPT, LDH en alkalische fosfatase (zie WAARSCHUWINGEN, acute leverinsufficiëntie ), misselijkheid, dorst, braken, gewichtstoename.

Dermatologisch: Petechiae, lichtgevoeligheid, pruritus.

Overige: albuminurie, allergische reactie, amblyopie, asthenie, CPK-verhoging, kristallurie, kortademigheid, oedeem, epistaxis, oogirritatie, hoofdpijn, hyperglycemie, hyperurikemie, impotentie, spierkrampen, verstopte neus, stijfheid van de nek, nocturie, osteoarticulaire pijn, pijn, polyurie, rhinitis, seksuele problemen, gynaecomastie.

Daarnaast zijn de volgende postmarketinggebeurtenissen niet vaak gemeld bij patiënten die diltiazemhydrochloride kregen: acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis, alopecia, erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, extrapiramidale symptomen, tandvleeshyperplasie, hemolytische anemie, toegenomen bloedingen tijd, lichtgevoeligheid (waaronder lichenoid keratosis en hyperpigmentatie bij op de zon belichte huidgebieden), leukopenie, purpura, retinopathie en trombocytopenie. Daarnaast zijn er gebeurtenissen zoals myocardiaal infarct waargenomen die niet gemakkelijk te onderscheiden zijn van de natuurlijke geschiedenis van de ziekte bij deze patiënten. Een aantal goed gedocumenteerde gevallen van gegeneraliseerde huiduitslag, gekenmerkt als leukocytoclastische vasculitis, is gemeld. Er moet echter nog een definitieve oorzaak en gevolgrelatie tussen deze gebeurtenissen en behandeling met diltiazemhydrochloride worden vastgesteld.

DRUGS INTERACTIES

Vanwege het potentieel voor additieve effecten, zijn voorzichtigheid en zorgvuldige titratie geboden bij patiënten die gelijktijdig diltiazemhydrochloride krijgen met andere middelen waarvan bekend is dat ze de contractiliteit en / of geleiding van het hart beïnvloeden (zie WAARSCHUWINGEN ). Farmacologisch onderzoek wijst uit dat er additieve effecten kunnen zijn bij het verlengen van de AV-geleiding bij gebruik van bètablokkers of digitalis gelijktijdig met Tiazac (zie WAARSCHUWINGEN ). Zoals met alle geneesmiddelen, moet voorzichtigheid betracht worden bij de behandeling van patiënten met meerdere medicijnen. Diltiazem is zowel een substraat als een remmer van het cytochroom P450 3A4-enzymsysteem. Andere geneesmiddelen die specifieke substraten, remmers of inductoren van het enzymsysteem zijn, kunnen een aanzienlijke invloed hebben op de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van diltiazem. Patiënten die andere geneesmiddelen nemen die substraten zijn van CYP450 3A4, vooral patiënten met nier- en / of leverinsufficiëntie, kunnen een dosisaanpassing vereisen bij het starten of stoppen van gelijktijdig toegediend diltiazem om een ​​optimaal therapeutisch bloedniveau te handhaven.

anesthetica

De verlaging van cardiale contractiliteit, geleidbaarheid en automatisering alsmede de vasculaire dilatatie geassocieerd met anesthetica kan worden versterkt door calciumantagonisten. Bij gelijktijdig gebruik moeten anesthetica en calciumantagonisten zorgvuldig worden getitreerd.

benzodiazepines

Onderzoeken hebben aangetoond dat diltiazem de AUC van midazolam en triazolam 3- tot 4-voudig verhoogde en de Cmax 2 maal hoger dan in placebo. De eliminatiehalfwaardetijd van midazolam en triazolam nam ook toe (1, 5- tot 2, 5-voudig) tijdens gelijktijdige toediening met diltiazem. Deze farmacokinetische effecten die worden waargenomen tijdens gelijktijdige toediening van diltiazem kunnen leiden tot verhoogde klinische effecten (bijv. Langdurige sedatie) van zowel midazolam als triazolam.

Bètablokkers

Gecontroleerde en ongecontroleerde binnenlandse onderzoeken suggereren dat gelijktijdig gebruik van diltiazemhydrochloride en bètablokkers gewoonlijk goed wordt verdragen, maar de beschikbare gegevens zijn niet voldoende om de effecten van gelijktijdige behandeling te voorspellen bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie of hartgeleidingafwijkingen. Toediening van diltiazemhydrochloride gelijktijdig met propranolol bij vijf normale vrijwilligers resulteerde in verhoogde propranololspiegels bij alle personen en de biobeschikbaarheid van propranolol was ongeveer 50% verhoogd. In vitro lijkt propranolol door diltiazem uit de bindingsplaatsen te worden verdrongen. Als combinatietherapie wordt gestart of gestopt in combinatie met propranolol, kan een aanpassing van de propranolol-dosis gerechtvaardigd zijn (zie WAARSCHUWINGEN ).

Buspirone

Bij negen gezonde proefpersonen verhoogde diltiazem de gemiddelde buspiron-AUC met een factor 5, 5 en Cmax 4, 1 keer hoger dan bij de placebo. De T½ en Tmax van buspiron werden niet significant beïnvloed door diltiazem. Verbeterde effecten en verhoogde toxiciteit van buspiron kunnen mogelijk zijn bij gelijktijdige toediening met diltiazem. Daaropvolgende dosisaanpassingen kunnen noodzakelijk zijn tijdens gelijktijdige toediening en moeten gebaseerd zijn op klinische beoordeling.

carbamazepine

Gelijktijdige toediening van diltiazem met carbamazepine heeft geleid tot verhoogde serumspiegels van carbamazepine (toename van 40% tot 72%), wat in sommige gevallen tot toxiciteit leidde. Patiënten die deze geneesmiddelen gelijktijdig krijgen, moeten worden gecontroleerd op een mogelijke geneesmiddelinteractie.

cimetidine

Een onderzoek bij zes gezonde vrijwilligers heeft een significante toename aangetoond in piek diltiazem plasmaspiegels (58%) en AUC (53%) na een 1-week durende kuur met cimetidine 1200 mg / dag en een enkele dosis diltiazem 60 mg. Ranitidine produceerde kleinere, niet-significante toenames. Het effect kan worden gemedieerd door de bekende remming van cimetidine door levercytochroom P-450, het enzymsysteem dat verantwoordelijk is voor het first-pass metabolisme van diltiazem. Patiënten die momenteel met diltiazem worden behandeld, moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op een verandering in het farmacologische effect bij het starten en stoppen van de behandeling met cimetidine. Een aanpassing van de dosis diltiazem kan gerechtvaardigd zijn.

clonidine

Sinus-bradycardie resulterend in hospitalisatie en pacemakerinsertie is gemeld in samenhang met het gebruik van clonidine gelijktijdig met diltiazem. Monitor de hartslag bij patiënten die gelijktijdig diltiazem en clonidine krijgen.

cyclosporine

Een farmacokinetische interactie tussen diltiazem en cyclosporine is waargenomen tijdens onderzoeken met nier- en harttransplantatiepatiënten. Bij ontvangers van nier- en harttransplantaten was een verlaging van de dosis cyclosporine van 15% tot 48% noodzakelijk om de cyclosporine dalconcentraties gelijk te houden aan die waargenomen vóór de toevoeging van diltiazem. Als deze middelen gelijktijdig moeten worden toegediend, moeten de cyclosporineconcentraties worden gecontroleerd, vooral wanneer de behandeling met diltiazem wordt gestart, aangepast of stopgezet.

Het effect van cyclosporine op diltiazem-plasmaconcentraties is niet geëvalueerd.

vingerhoedskruid

Toediening van diltiazemhydrochloride met digoxine bij 24 gezonde mannelijke proefpersonen verhoogde de plasmaconcentraties van digoxine ongeveer 20%. Een andere onderzoeker vond geen toename in digoxinespiegels bij 12 patiënten met coronaire hartziekte. Omdat er tegenstrijdige resultaten zijn met betrekking tot het effect van digoxinespiegels, wordt het aanbevolen om de digoxinespiegels te controleren bij het initiëren, aanpassen en stoppen van de behandeling met diltiazemhydrochloride om mogelijke over- of ondergedigitaliseerde therapie te voorkomen (zie WAARSCHUWINGEN ).

kinidine

Diltiazem verhoogt de AUC (0 → ∞) van kinidine aanzienlijk met 51%, T½ met 36% en verlaagt zijn CLoral met 33%. Bewaking van kinidine-bijwerkingen kan gerechtvaardigd zijn en de dosis dienovereenkomstig worden aangepast.

rifampin

Gelijktijdige toediening van rifampicine met diltiazem verlaagde de diltiazem-plasmaconcentraties tot niet-detecteerbare niveaus. Gelijktijdige toediening van diltiazem met rifampicine of een bekende CYP3A4-inductor dient indien mogelijk te worden vermeden en alternatieve therapie overwogen.

statines

Diltiazem is een remmer van CYP3A4 en het is aangetoond dat het de AUC van sommige statines significant verhoogt. Het risico van myopathie en rabdomyolyse met statines die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 kan verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik van diltiazem. Gebruik waar mogelijk een niet-CYP3A4-gemetaboliseerde statine samen met diltiazem; anders moeten dosisaanpassingen voor zowel diltiazem als statine worden overwogen, en moet nauwlettend worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van statinegerelateerde bijwerkingen.

In een gezonde crossover-studie (N = 10) resulteerde gelijktijdige toediening van een enkele dosis simvastatine 20 mg aan het einde van een 14-daagse behandeling met 120 mg BID diltiazem SR in een 5-voudige toename van de gemiddelde AUC van simvastatine. versus simvastatine alleen. Personen met een verhoogde gemiddelde steady-state blootstelling van diltiazem vertoonden een grotere toename in de toename in simvastatineblootstelling. Computer-gebaseerde simulaties toonden aan dat bij een dagelijkse dosis van 480 mg diltiazem, een 8- tot 9-voudige gemiddelde toename van de AUC van simvastatine te verwachten is. Als gelijktijdige toediening van simvastatine en diltiazem nodig is, beperk dan de dagelijkse doses simvastatine tot 10 mg en diltiazem tot 240 mg.

In een tien-persoons gerandomiseerde, open-label, 4-voudige kruislingse studie resulteerde gelijktijdige toediening van diltiazem (120 mg tweemaal diltiazem SR gedurende 2 weken) met een enkele dosis lovastatine van 20 mg in een 3- tot 4-voudige toename in gemiddelde lovastatine AUC en Cmax versus alleen lovastatine. In dezelfde studie was er geen significante verandering in de pravastatine AUC en Cmax van enkele mg bij gelijktijdige toediening van diltiazem. Diltiazem plasmaspiegels werden niet significant beïnvloed door lovastatine of pravastatine.

WAARSCHUWINGEN

Cardiale geleiding

Diltiazemhydrochloride verlengt AV-knooppunt-refractaire perioden zonder de hersteltijd van de sinusknoop significant te verlengen, behalve bij patiënten met sick sinus-syndroom. Dit effect kan zelden resulteren in abnormaal trage hartfrequenties (met name bij patiënten met sick sinussyndroom) of tweede of derde graads AV-blok (13 van 3007 patiënten of 0, 43%). Gelijktijdig gebruik van diltiazem met bètablokkers of digitalis kan leiden tot additieve effecten op de hartgeleiding. Een patiënt met Prinzmetal's angina ontwikkelde perioden vanasystole (2 tot 5 seconden) na een enkele dosis van 60 mg diltiazem.

Congestief hartfalen

Hoewel diltiazem een ​​negatief inotroop effect heeft in geïsoleerde preparaten van dierlijke weefsels, hebben hemodynamische onderzoeken bij mensen met een normaalventriculaire functie geen vermindering van de hartindex of consistente negatieve effecten op contractiliteit (dp / dt) aangetoond. Een acute studie van orale diltiazem bij patiënten met een verminderde ventrikelfunctie (ejectiefractie 24% ± 6%) vertoonde verbetering in indices van ventriculaire functie zonder significante afname in contractiele functie (dp / dt). Verslechtering van congestief hartfalen is gemeld bij patiënten met reeds bestaande verminderde ventrikelfunctie. Ervaring met het gebruik van diltiazemhydrochloride in combinatie met bètablokkers bij patiënten met een verminderde ventrikelfunctie is beperkt. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van deze combinatie.

hypotensie

Verlaging van de bloeddruk in verband met behandeling met diltiazemhydrochloride kan soms resulteren in symptomatische hypotensie.

Acute leverinsufficiëntie

Milde verhogingen van transaminasen met en zonder gelijktijdige verhoging van alkalische fosfatase en bilirubine zijn waargenomen in klinische onderzoeken. Dergelijke verhogingen waren gewoonlijk van voorbijgaande aard en werden vaak zelfs bij voortgezette behandeling met diltiazem opgelost. In zeldzame gevallen zijn significante verhogingen van enzymen zoals alkalische fosfatase, LDH, SGOT en SGT en andere verschijnselen die consistent zijn met acute leverbeschadiging opgemerkt. Deze reacties traden meestal op vlak na de start van de behandeling (1 tot 8 weken) en waren reversibel na stopzetting van de medicamenteuze behandeling. De relatie met diltiazemhydrochloride is in sommige gevallen onzeker, maar waarschijnlijk bij sommigen (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Diltiazemhydrochloride wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever en uitgescheiden door de nieren en in de gal. Zoals met alle geneesmiddelen die gedurende langere perioden worden toegediend, moeten laboratoriumparameters van de nier- en leverfunctie regelmatig worden gecontroleerd. Het geneesmiddel moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie. In subacute en chronische honden- en rattenstudies die ontworpen waren om toxiciteit te produceren, werden hoge doses diltiazem geassocieerd met leverbeschadiging. In speciale subacute hepatische onderzoeken waren orale doses van 125 mg / kg en hoger bij ratten geassocieerd met histologische veranderingen in de lever die omkeerbaar waren toen het geneesmiddel werd stopgezet. Bij honden waren doses van 20 mg / kg ook geassocieerd met veranderingen in de lever; deze veranderingen waren echter reversibel met voortgezette dosering.

Dermatologische gebeurtenissen (zie BIJWERKINGEN ) kunnen van voorbijgaande aard zijn en kunnen verdwijnen ondanks het voortgezette gebruik van diltiazemhydrochloride. Huiduitbarstingen die vorderden naar erythema multiforme en / of exfoliatieve dermatitis zijn echter ook niet vaak gemeld. Mocht een dermatologische reactie aanhouden, moet het medicijn worden stopgezet.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Een 24 maanden durende studie bij ratten bij orale doseringen tot 100 mg / kg / dag en een onderzoek van 21 maanden bij muizen met orale doseringen tot 30 mg / kg / dag vertoonden geen bewijs van carcinogeniteit. Er was ook geen mutagene respons in vitro of in vivo bij zoogdiercelbepalingen of in vitro bij bacteriën. Er werden geen aanwijzingen voor verminderde vruchtbaarheid waargenomen in een onderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij orale doseringen tot 100 mg / kg / dag.

Zwangerschap

Categorie C. Reproductieonderzoeken zijn uitgevoerd bij muizen, ratten en konijnen. Toediening van doses variërend van 4 tot 6 maal (afhankelijk van de soort) de bovengrens van het optimale doseringsbereik in klinische onderzoeken (480 mg / dag of 8 mg / kg / dag voor een patiënt van 60 kg) resulteerde in embryo- en foetale letaliteit . Deze studies onthulden, bij één soort of een andere, de neiging om afwijkingen van het skelet, het hart, het netvlies en de tong te veroorzaken. Ook waargenomen werden verminderingen in vroege individuele pupgewichten en pup-overleving, langdurige bevalling en verhoogde incidentie van doodgeboorten. Er zijn geen goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen; gebruik diltiazemhydrochloride daarom alleen bij zwangere vrouwen als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Moeders die borstvoeding geven

Diltiazem wordt uitgescheiden in de moedermelk. Eén rapport suggereert dat concentraties in moedermelk de serumspiegels kunnen benaderen. Als gebruik van Tiazac essentieel wordt geacht, moet een alternatieve methode voor kindervoeding worden ingesteld.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij kinderen zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Klinische studies met diltiazem omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond. Over het algemeen dient dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, meestal beginnend aan het lage uiteinde van het doseringsbereik, als gevolg van de hogere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling.

OVERDOSERING

De orale LD50's in muizen en ratten variëren van respectievelijk 415 tot 740 mg / kg en van 560 tot 810 mg / kg. De intraveneuze LD50's in deze soorten waren respectievelijk 60 en 38 mg / kg. De orale LD50 bij honden wordt geacht meer dan 50 mg / kg te zijn, terwijl letaliteit werd waargenomen bij apen bij 360 mg / kg.

De toxische dosis bij de mens is niet bekend. Vanwege extensivemetabolisme kunnen de bloedspiegels na een standaarddosis van diltiazem meer dan vertienvoudigd zijn, waardoor de bruikbaarheid van bloedniveaus in gevallen van overdosering wordt beperkt. Er zijn 29 meldingen van overdosering met diltiazem in doses variërend van minder dan 1 gm tot 10, 8 g. Zestien van deze meldingen betroffen meerdere inname van drugs. Twintig-twee rapporten gaven aan dat patiënten waren hersteld van een overdosis van diltiazem, variërend van minder dan 1 gm tot 10, 8 g. Er waren zeven meldingen met een fatale afloop; hoewel de hoeveelheid ingenomen diltiazem onbekend was, werd de inname van meerdere geneesmiddelen in zes van de zeven meldingen bevestigd.

Gevallen die werden waargenomen na overdosering met diltiazem waren onder andere bradycardie, hypotensie, hartblokkering en hartfalen. De meeste meldingen van overdosering beschreven een ondersteunende medische maatregel en / of medicamenteuze behandeling. Bradycardie reageerde vaak op een gunstige manier op atropine, evenals hartblokkering, hoewel cardiale stimulatie ook vaak werd gebruikt om het hartblok te behandelen. Vloeistoffen en vasopressoren werden gebruikt om de bloeddruk te handhaven en in gevallen van hartfalen werden inotrope middelen toegediend. Sommige patiënten kregen bovendien een behandeling met ademhalingsondersteuning, actieve kool en / of intraveneus calcium. Bewijs van de effectiviteit van intraveneuze toediening van calcium om de farmacologische effecten van overdosering diltiazem om te keren was tegenstrijdig.

In geval van overdosering of overdreven reactie, moeten naast de togastro-intestinale decontaminatie passende ondersteunende maatregelen worden genomen. Diltiazem lijkt niet te worden verwijderd door peritoneaal of hemodialyse. Op basis van de bekende farmacologische effecten van diltiazem en / of gerapporteerde klinische ervaringen, kunnen de volgende maatregelen worden overwogen:

Bradycardie: toedienen van atropine (0, 60 tot 1, 0 mg). Als er geen reactie is op vagale blokkade, dien dan isoproterenol voorzichtig toe.

Hoogwaardige AV-block: behandel als voor bradycardie hierboven. Een vast AV-blok van hoge kwaliteit moet worden behandeld met hartstimulatie.

Hartfalen: Dien inotrope middelen (isoproterenol, dopamine of dobutamine) en diuretica toe.

Hypotensie: Vasopressoren (bijv. Dopamine of norepinefrine). De feitelijke behandeling en dosering moeten afhangen van de ernst van de klinische situatie en het oordeel en de ervaring van de behandelend arts.

In enkele gevallen is een overdosis met calciumantagonisten in verband gebracht met hypotensie en bradycardie, aanvankelijk ongevoelig voor atropine, maar beter reagerend op deze behandeling wanneer de patiënten grote doses (bijna 1 g / uur gedurende meer dan 24 uur) calcium kregen chloride.

Vanwege een uitgebreid metabolisme kunnen de plasmaconcentraties na een standaarddosis van diltiazem meer dan vertienvoudigen, wat hun waarde in evaluatiegevallen van overdosering aanzienlijk beperkt.

Charcoal hemoperfusion is met succes gebruikt als aanvullende therapie om de eliminatie van geneesmiddelen te bespoedigen. Overdoseringen met maar liefst 10, 8 g orale diltiazem zijn met succes behandeld met de juiste ondersteunende zorg.

CONTRA

Diltiazem is gecontra-indiceerd bij (1) patiënten met sick sinus-syndroom behalve in de aanwezigheid van een functionerende ventriculaire pacemaker, (2) patiënten met een tweedegraads of derde graads AV-blok, behalve in de aanwezigheid van een functionerende ventriculaire pacemaker, (3) patiënten met ernstige hypotensie (minder dan 90 mm Hg systolisch), (4) patiënten die overgevoelig zijn gebleken voor het geneesmiddel en (5) patiënten met een acuut myocardinfarct en pulmonale congestie gedocumenteerd met röntgenfoto's bij opname.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Er wordt aangenomen dat de therapeutische effecten van diltiazemhydrochloride verband houden met het vermogen om de cellulaire influx van calciumionen te remmen tijdens membraandepolarisatie van hart- en vaatspierspier.

Mechanismen van actie

hypertensie

Diltiazem produceert zijn antihypertensieve effect voornamelijk door ontspanning van de vasculaire gladde spieren en de resulterende afname van de perifere vasculaire weerstand. De mate van bloeddrukverlaging is gerelateerd aan de mate van hypertensie: hypertensieve personen ervaren dus een antihypertensief effect, terwijl er bij normotensieven slechts een bescheiden daling van de bloeddruk is.

Angina

Van Diltiazem HCl is aangetoond dat het een toename van de inspanningstolerantie veroorzaakt, waarschijnlijk vanwege zijn vermogen om de zuurstofbehoefte van het hart te verminderen. Dit wordt bereikt via verlagingen van de hartslag en de systemische bloeddruk bij submaximale en maximale werkbelastingen.

Van diltiazem is aangetoond dat het een krachtige dilatator is van kransslagaders, zowel epicardiaal als subendocardiaal. Spontane en ergonovine-geïnduceerde coronaire arteriële spasmen worden geremd door diltiazem.

In diermodellen interfereert diltiazem met de langzame inwaartse (depolariserende) stroom in exciteerbaar weefsel. Het veroorzaakt excitatie-contractieontkoppeling in verschillende hartspierweefsels zonder veranderingen in de configuratie van het actiepotentiaal. Diltiazem produceert ontspanning van de coronaire vasculaire gladde spier en dilatatie van zowel grote als kleine coronaire vasculaire gladde spieren en dilatatie van zowel grote als kleine kransslagaders op geneesmiddelniveaus die weinig of geen negatief inotroop effect veroorzaken. De resulterende toename van de coronaire bloedstroom (epicardiaal en subendocardiaal) komt voor in ischemische en niet-ischemische modellen en gaat gepaard met dosisafhankelijke verlagingen van de systemische bloeddruk en afname van perifere weerstand.

Hemodynamische en elektrofysiologische effecten

Net als andere calciumantagonisten vermindert diltiazem sinoatriale en atrioventriculaire geleiding in geïsoleerde weefsels en heeft het een negatief inotroop effect bij geïsoleerde preparaten. In het intacte dier is verlenging van het AH-interval te zien bij hogere doses.

Bij de mens voorkomt diltiazem spontane en door ergonovine veroorzaakte coronaire arteriële spasmen. Het veroorzaakt een afname van de perifere vaatweerstand en een bescheiden daling van de bloeddruk bij normotensieve personen en, in inspanningstolerantiestudies bij patiënten met ischemische hartziekten, verlaagt het het hartslag-bloeddrukproduct voor elke gegeven werklast. Studies tot nu toe, voornamelijk bij patiënten met een goede ventriculaire functie, hebben geen aanwijzingen voor een negatief inotroop effect onthuld; cardiale output, ejectiefractie en linker ventriculaire eind-diastolische druk zijn niet beïnvloed. Dergelijke gegevens hebben geen voorspellende waarde met betrekking tot effecten bij patiënten met een slechte ventriculaire functie en verhoogd hartfalen is gemeld bij patiënten met reeds bestaande verminderde ventrikelfunctie. Er zijn nog weinig gegevens over de interactie van diltiazem en bètablokkers bij patiënten met een slechte ventriculaire functie. De rusthartslag wordt meestal iets verlaagd door diltiazem.

Tiazac produceert antihypertensieve effecten, zowel in liggende als staande posities. Orthostatische hypotensie wordt zelden opgemerkt bij het plotseling aannemen van een rechtopstaande positie. Geen enkele reflextachycardie is geassocieerd met de chronische antihypertensieve effecten.

Diltiazemhydrochloride verlaagt de vaatweerstand, verhoogt de cardiale output (door het slagvolume te verhogen) en veroorzaakt een lichte afname of geen verandering in de hartslag. Tijdens dynamische oefeningen worden verhogingen van de diastolische druk geremd, terwijl de maximaal haalbare systolische druk gewoonlijk wordt verminderd. Chronische therapie met diltiazemhydrochloride veroorzaakt geen verandering of een toename van plasma-catecholamines. Er werd geen verhoogde activiteit van de renine-angiotensine-aldosteron-as waargenomen. Diltiazemhydrochloride vermindert de renale en perifere effecten van angiotensine II. Diermodellen met hypertensie reageren op diltiazem met verlagingen van de bloeddruk en verhoogde urineproductie en natriurese zonder verandering in urinaire natrium / kaliumratio. Bij de mens zijn voorbijgaande natriurese en kaliuresis gemeld, maar alleen bij hoge intraveneuze doses van 0, 5 mg / kg lichaamsgewicht.

Diltiazem-geassocieerde verlenging van het AH-interval is niet meer uitgesproken bij patiënten met eerstegraads hartblok. Bij patiënten met sick sinussyndroom verlengt diltiazem de lengte van de sinuscyclus significant (in sommige gevallen tot 50%). Intraveneus diltiazem in doses van 20 mg verlengt de AH-geleidingstijd en AV-knoop functionele en effectieve refractaire perioden met ongeveer 20%.

In twee kortdurende, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij 256 hypertensiepatiënten met doses tot 540 mg / dag, vertoonde Tiazac een klinisch onbelangrijke, maar statistisch significante dosisgerelateerde toename van het PR-interval (0, 008 seconden). Er waren geen gevallen van groter dan eerste-graads AV-blok in een van de klinische onderzoeken (zie WAARSCHUWINGEN ).

farmacodynamiek

hypertensie

Op korte termijn, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische onderzoeken, toonde Tiazac een dosisgerelateerde bloeddrukverlagende respons bij patiënten met lichte tot matige hypertensie. In één onderzoek met parallelle groepen van 198 patiënten werd Tiazac gedurende vier weken gegeven. De veranderingen in de diastolische bloeddruk gemeten in dal (24 uur na de dosis) voor placebo, 90 mg, 180 mg, 360 mg en 540 mg waren -5.4, -6.3, -6.2, -8.2, en -11.8 mm Hg, respectievelijk . Zowel de nauwgezette diastolische bloeddruk als de staande diastolische en systolische bloeddruk vertoonden ook statistisch significante lineaire dosisresponseffecten.

In een andere klinische studie die een dosis-escalatie-ontwerp volgde, verlaagde Tiazac ook de bloeddruk op een lineaire dosis-gerelateerde manier. Naire diastolische bloeddruk gemeten na intervallen van twee weken behandeling was verminderd met -3, 7 mm Hg met 120 mg / dag versus -2, 0 mm Hg met placebo, met -7, 6 mm Hg na escalatie naar 240 mg / dag versus -2, 3 mm Hg met placebo, met -8, 1 mm Hg na escalatie tot 360 mg / dag versus -0, 9 mm Hg met placebo en met -10, 8 mm Hg na escalatie tot 480/540 mg / dag versus -2, 2 mm Hg met placebo.

Angina

In een placebogecontroleerd onderzoek met een dubbelblinde parallelle groep (ongeveer 50 patiënten / groep, bij patiënten met chronische stabiele angina), nam Tiazac met doses van 120 tot 540 mg / dag verhoogde inspanningstolerantietijd. Neem bij dal, 24 uur na dosering, de tolerantietijden op met behulp van een Bruce-oefeningsprotocol, verhoogd met 14, 26, 41, 33 en 32 seconden ten opzichte van de basislijn voor placebo en de 120 mg, 240 mg, 360 mg en 540 mg behandelde patiëntengroepen, respectievelijk. Tijdens de piek, 8 uur na toediening, waren de inspanningstolerantietijden ten opzichte van de uitgangswaarde statistisch significant verhoogd met 13, 38, 64, 55 en 42 seconden voor respectievelijk placebo- en 120 mg, 240 mg, 360 mg en 540 mg met Tiazac behandelde patiënten. Vergeleken met de uitgangssituatie ondervonden met Tiazac behandelde patiënten een statistisch significante vermindering van angina-aanvallen en verminderde nitroglycerine-eisen in vergelijking met patiënten die met placebo werden behandeld.

Farmacokinetiek en metabolisme

Diltiazem wordt goed geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal maar ondergaat een aanzienlijk first-pass effect op de lever. De absolute biologische beschikbaarheid van een orale dosis van een formulering met onmiddellijke afgifte (vergeleken met intraveneuze toediening) is ongeveer 40%. Slechts 2% tot 4% van de ongewijzigde diltiazem verschijnt in de urine. De plasma-eliminatiehalfwaardetijd van diltiazem is ongeveer 3, 0 tot 4, 5 uur. Geneesmiddelen die hepatische microsomale enzymen induceren of remmen, kunnen de dispositie van diltiazem veranderen. Therapeutische bloedspiegels van diltiazem blijken in het bereik van 40 tot 200 ng / ml te liggen. Er is een afwijking van lineariteit wanneer de dosissterkten worden verhoogd; de halfwaardetijd is lichtjes verhoogd met de dosis.

De twee primaire metabolieten van diltiazem zijn desacetyldiltiazem en desmethyldiltiazem. De desacetylmetaboliet is ongeveer 25% tot 50% als een krachtige coronaire vasodilatator als diltiazem en is aanwezig in plasma in concentraties van 10% tot 20% van de moederdiltiazem. Recente studies die gebruik maken van gevoelige en specifieke analytische methoden hebben echter het bestaan ​​bevestigd van verschillende sequentiële metabole routes van diltiazem. Maar liefst negen diltiazemmetabolieten zijn in de urine van mensen geïdentificeerd. Totale radioactiviteitsmetingen na eenmalige toediening van intraveneuze doses bij gezonde vrijwilligers wijzen op de aanwezigheid van andere ongeïdentificeerde metabolieten. Deze metabolieten worden langzamer uitgescheiden (met een halfwaardetijd van de totale radioactiviteit van ongeveer 20 uur) en bereiken hogere concentraties dan diltiazem.

In vitro bindingsonderzoeken laten zien dat diltiazem HCl voor 70% tot 80% gebonden is aan plasma-eiwitten. Competitieve in vitro ligandbindingsstudies hebben ook aangetoond dat diltiazem HCl-binding niet wordt veranderd door therapeutische concentraties van digoxine, hydrochloorthiazide, fenylbutazon, propranolol, salicylzuur of warfarine. Een onderzoek waarbij patiënten met een normale leverfunctie werden vergeleken met patiënten met cirrose die diltiazem met onmiddellijke afgifte kregen, vond een toename van de halfwaardetijd van diltiazem en een 69% toename van de biologische beschikbaarheid bij patiënten met leverinsufficiëntie. Patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (creatinineklaring <50 ml / min) die diltiazem met onmiddellijke afgifte kregen hadden een licht verhoogde diltiazemconcentratie in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie.

Tiazac-capsules

In vergelijking met een regime van tabletten met onmiddellijke afgifte in steady-state, wordt ongeveer 93% van het geneesmiddel geabsorbeerd uit de Tiazac-formulering. Wanneer Tiazac gelijktijdig werd toegediend met een ontbijt met een hoog vetgehalte, werd de mate van absorptie van diltiazem niet beïnvloed; Tmax trad echter iets eerder op. De schijnbare eliminatiehalfwaardetijd na eenmalige of meervoudige dosering is 4 tot 9, 5 uur (gemiddeld 6, 5 uur).

Tiazac vertoont niet-lineaire farmacokinetiek. Omdat de dagelijkse dosis Tiazac-capsules is verhoogd van 120 tot 540 mg, was er een meer dan evenredige toename van de diltiazem-plasmaconcentraties, zoals blijkt uit een toename van de AUC, Cmax en Cmin van respectievelijk 6, 8, 6 en 8, 6 keer voor een 4, 5 maal verhoging van de dosis.

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën