Symmetrel

Anonim

SYMMETREL®
(amantadine hydrochloride, USP) Tabletten en siroop

BESCHRIJVING

SYMMETREL (Amantadine Hydrochloride, USP) wordt generiek aangeduid als amantadine hydrochloride en chemisch als 1-adamantanamine hydrochloride.

Amantadinehydrochloride is een stabiel wit of bijna wit kristallijn poeder, vrij oplosbaar in water en oplosbaar in alcohol en in chloroform.

Amantadinehydrochloride heeft farmacologische werkingen als zowel een anti-Parkinson als een antiviraal geneesmiddel.

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is verkrijgbaar in tabletten en siroop.

Elke tablet bedoeld voor orale toediening bevat 100 mg amantadinehydrochloride en heeft de volgende inactieve ingrediënten: hydroxypropylmethylcellulose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, FD & C Yellow No. 6.

SYMMETREL-stroop bevat 50 mg amantadinehydrochloride per 5 ml en heeft de volgende inactieve ingrediënten: kunstmatige frambozensmaakstof, citroenzuur, methylparabeen, propylparabeen en sorbitoloplossing.

INDICATIES

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is geïndiceerd voor de profylaxe en behandeling van tekenen en symptomen van infectie veroorzaakt door verschillende stammen van het influenza A-virus. SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is ook geïndiceerd voor de behandeling van parkinsonisme en door geneesmiddelen geïnduceerde extrapiramidale reacties.

Influenza A Profylaxe

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is geïndiceerd voor chemoprofylaxe tegen tekenen en symptomen van een influenza A-virusinfectie. Omdat SYMMETREL (amantadinehydrochloride) de immuunrespons van de gastheer op influenza A-infectie niet volledig voorkomt, kunnen personen die dit medicijn gebruiken nog steeds immuunreacties ontwikkelen tegen een natuurlijke ziekte of vaccinatie en worden beschermd wanneer ze later worden blootgesteld aan antigeen-gerelateerde virussen. Na vaccinatie tijdens een influenza A-uitbraak moet SYMMETREL (amantadinehydrochloride) -profylaxe worden overwogen voor de periode van 2 tot 4 weken die nodig is om een ​​antilichaamrespons te ontwikkelen.

Influenza A-behandeling

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is ook geïndiceerd voor de behandeling van ongecompliceerde luchtwegaandoeningen veroorzaakt door influenza A-virusstammen, vooral wanneer deze vroeg in de loop van de ziekte worden toegediend. Er zijn geen goed gecontroleerde klinische studies die aantonen dat behandeling met SYMMETREL (amantadinehydrochloride) de ontwikkeling van influenza A-viruspneumonitis of andere complicaties bij patiënten met een hoog risico zal voorkomen.

Er is geen klinisch bewijs dat aangeeft dat SYMMETREL (amantadinehydrochloride) effectief is bij de profylaxe of behandeling van virale luchtwegaandoeningen, andere dan die veroorzaakt door influenza A-virusstammen.

De volgende punten moeten worden overwogen voordat een behandeling of profylaxe met SYMMETREL (amantadinehydrochloride) wordt gestart:

  • SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is geen substituut voor vroege vaccinatie op jaarbasis, zoals aanbevolen door de Centers for Disease Control and Prevention Advisory Committee on Immunisation Practices.
  • Influenza-virussen veranderen in de loop van de tijd. Opkomst van resistentiemutaties zou de effectiviteit van geneesmiddelen kunnen verminderen. Andere factoren (bijvoorbeeld veranderingen in virale virulentie) kunnen ook het klinisch voordeel van antivirale geneesmiddelen verminderen. Voorschrijvers moeten beschikbare informatie over griepagentiegevoeligheidspatronen en behandeleffecten in overweging nemen bij de beslissing om SYMMETREL (amantadinehydrochloride) te gebruiken.

Ziekte / syndroom van Parkinson

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is geïndiceerd voor de behandeling van idiopathische ziekte van Parkinson (Paralysis Agitans), postencefalitisch parkinsonisme en symptomatisch parkinsonisme dat kan volgen op een beschadiging van het zenuwstelsel door koolmonoxide-intoxicatie. Het is geïndiceerd bij oudere patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze parkinsonisme ontwikkelen in samenhang met cerebrale arteriosclerose. Bij de behandeling van de ziekte van Parkinson is SYMMETREL (amantadinehydrochloride) minder effectief dan levodopa, (-) - 3- (3, 4-dihydroxyfenyl) -L-alanine en de werkzaamheid in vergelijking met de anticholinergische antiparkinson-geneesmiddelen is nog niet gevestigd.

Door geneesmiddelen geïnduceerde extrapyramidale reacties

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is geïndiceerd voor de behandeling van door geneesmiddelen geïnduceerde extrapiramidale reacties. Hoewel er bij het gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) anticholinergische bijwerkingen zijn waargenomen bij patiënten met door geneesmiddelen geïnduceerde extrapiramidale reacties, is er een lagere incidentie van deze bijwerkingen dan die waargenomen met de anticholinergische antiparkinson-geneesmiddelen.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De dosis SYMMETREL (Amantadine Hydrochloride, USP) kan mogelijk een verlaging vereisen bij patiënten met congestief hartfalen, perifeer oedeem, orthostatische hypotensie of een gestoorde nierfunctie (zie Dosering bij verminderde nierfunctie ).

Dosering voor profylaxe en behandeling van ongecompliceerde ziekte van influenza A-virus

Volwassen

De dagelijkse dosis voor volwassenen van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is 200 mg; twee 100 mg tabletten (of vier theelepels siroop) als een enkele dagelijkse dosis. De dagelijkse dosering kan twee keer per dag worden gesplitst in één tablet van 100 mg (of twee theelepels siroop). Als de effecten van het centrale zenuwstelsel zich eenmaal daags voordoen, kan een schema met een gesplitste dosering dergelijke klachten verminderen. Bij personen van 65 jaar of ouder is de dagelijkse dosering van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) 100 mg.

Een dagelijkse dosis van 100 mg is ook aangetoond in experimentele challenge-studies om effectief te zijn als profylaxe bij gezonde volwassenen die geen hoog risico lopen op influenza-gerelateerde complicaties. Het is echter niet aangetoond dat een dagelijkse dosis van 100 mg even effectief is als een dagelijkse dosis van 200 mg voor profylaxe, noch is de dagelijkse dosis van 100 mg onderzocht voor de behandeling van acute griepziekten. In recente klinische onderzoeken was de incidentie van bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die verband hielden met de dagelijkse dosis van 100 mg, op of dichtbij het niveau van placebo. De dosis van 100 mg wordt aanbevolen voor personen die onverdraagzaam zijn gebleken voor 200 mg SYMMETREL (amantadinehydrochloride) dagelijks vanwege CZS of andere toxiciteiten.

Pediatrische patiënten: 1 jr-9 jr. oud

De totale dagelijkse dosis moet worden berekend op basis van 2 tot 4 mg / lb / dag (4, 4 tot 8, 8 mg / kg / dag), maar niet meer dan 150 mg per dag.

9 jr. - 12 jr. oud

De totale dagelijkse dosis is 200 mg gegeven als één tablet van 100 mg (of twee theelepel siroop) tweemaal daags. De dagelijkse dosis van 100 mg is niet onderzocht bij deze pediatrische populatie. Daarom zijn er geen gegevens die aantonen dat deze dosis even effectief is als of veiliger is dan de 200 mg dagelijkse dosis in deze patiëntenpopulatie.

Profylactische dosering moet worden gestart in afwachting van een influenza A-uitbraak en vóór of na contact met personen met een influenza A-virus, luchtwegaandoening.

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) moet gedurende ten minste 10 dagen na een bekende blootstelling dagelijks worden voortgezet. Als SYMMETREL (amantadinehydrochloride) chemoprofylactisch wordt gebruikt in combinatie met geïnactiveerd influenza A-virusvaccin tot beschermende antilichaamreacties ontwikkelen, moet het worden toegediend gedurende 2 tot 4 weken nadat het vaccin is toegediend. Wanneer geïnactiveerd influenza A-virusvaccin niet beschikbaar of gecontra-indiceerd is, moet SYMMETREL (amantadinehydrochloride) worden toegediend gedurende de duur van bekende influenza A in de gemeenschap vanwege herhaalde en onbekende blootstelling.

Behandeling van een influenza A-virusziekte moet zo snel mogelijk worden gestart, bij voorkeur binnen 24 tot 48 uur na het optreden van tekenen en symptomen, en moet 24 tot 48 uur na het verdwijnen van de tekenen en symptomen worden voortgezet.

Dosering voor parkinsonisme

Volwassen

De gebruikelijke dosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is 100 mg tweemaal daags wanneer alleen gebruikt. SYMMETREL (amantadinehydrochloride) treedt meestal binnen 48 uur in werking.

De aanvangsdosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is 100 mg per dag voor patiënten met ernstige bijbehorende medische aandoeningen of die hoge doses andere antiparkinson-geneesmiddelen krijgen. Na één tot enkele weken bij 100 mg eenmaal daags, kan de dosis indien nodig worden verhoogd tot tweemaal daags 100 mg.

Af en toe kunnen patiënten bij wie de responsen niet optimaal zijn met SYMMETREL (amantadinehydrochloride) 200 mg per dag baat hebben bij een verhoging tot 400 mg per dag in verdeelde doses. Dergelijke patiënten moeten echter nauwlettend worden gevolgd door hun arts.

Patiënten die in eerste instantie profiteren van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) ondervinden niet zelden na enkele maanden een daling van de effectiviteit. Het voordeel kan worden hersteld door de dosis te verhogen naar 300 mg per dag. Als alternatief kan het tijdelijk staken van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) gedurende enkele weken, gevolgd door het opnieuw starten van het geneesmiddel, bij sommige patiënten weer voordeel opleveren. Een beslissing om andere antiparkinson-geneesmiddelen te gebruiken kan noodzakelijk zijn.

Dosering voor gelijktijdige therapie

Sommige patiënten die niet reageren op anticholinergische antiparkinson-geneesmiddelen kunnen reageren op SYMMETREL (amantadinehydrochloride). Wanneer SYMMETREL (amantadine hydrochloride) of anticholinergische antiparkinson geneesmiddelen elk worden gebruikt met marginaal voordeel, kan gelijktijdig gebruik extra voordeel opleveren.

Wanneer SYMMETREL (amantadinehydrochloride) en levodopa gelijktijdig worden geïnitieerd, kan de patiënt snelle therapeutische voordelen vertonen. SYMMETREL (amantadinehydrochloride) moet constant worden gehouden op 100 mg per dag of tweemaal daags, terwijl de dagelijkse dosis levodopa geleidelijk wordt verhoogd tot optimaal voordeel.

Wanneer SYMMETREL (amantadinehydrochloride) wordt toegevoegd aan optimaal goed verdragen doses levodopa, kan dit extra voordelen opleveren, waaronder het wegwerken van de fluctuaties in verbetering die soms optreden bij patiënten die levodopa alleen gebruiken. Patiënten die vanwege de ontwikkeling van bijwerkingen een verlaging van hun gebruikelijke dosis levodopa nodig hebben, kunnen mogelijk het verloren voordeel terugkrijgen door toevoeging van SYMMETREL (amantadinehydrochloride).

Dosering voor door geneesmiddelen geïnduceerde extrapyramidale reacties

Volwassen

De gebruikelijke dosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is 100 mg tweemaal daags. Af en toe kunnen patiënten bij wie de responsen niet optimaal zijn met SYMMETREL (amantadinehydrochloride) 200 mg per dag baat hebben bij een verhoging van maximaal 300 mg per dag in verdeelde doses.

Dosering voor verminderde nierfunctie

Afhankelijk van de creatinineklaring worden de volgende dosisaanpassingen aanbevolen:

CREATINEINE OPHEFFING
(ml / min / 1, 73 m 2 )
SYMMETREL DOSERING
30-50200 mg 1e dag en 100 mg elke dag daarna
15-29200 mg eerste dag gevolgd door 100 mg op andere dagen
<15200 mg om de 7 dagen

De aanbevolen dosering voor patiënten die hemodialyse ondergaan, is 200 mg om de 7 dagen.

HOE GELEVERD

SYMMETREL (Amantadine Hydrochloride, USP) is verkrijgbaar in lichtoranje, convex gekromde, driehoekig gevormde 100 mg tabletten met "SYMMETREL (amantadine hydrochloride)" ingeslagen aan de ene kant en vlak aan de andere kant als volgt:

Flessen van 100 ....................... NDC 63481-108-70

Als een heldere, kleurloze siroop (elke 5 ml (1 theelepel) bevat 50 mg amantadinehydrochloride) in:

16 oz. (480 ml) flessen ....................... NDC 63481-205-16

Bewaren bij 25 ° C (77 ° F), excursies toegestaan ​​tot 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F). (Zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ).

Doseer in een dichte container zoals gedefinieerd in de USP, met een kindveilige sluiting (zoals vereist).

Gefabriceerd voor: Endo Pharmaceuticals Inc. Chadds Ford, PA 19317. Januari, 2009

BIJWERKINGEN

De meest gemelde bijwerkingen bij de aanbevolen dosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) (5-10%) zijn: misselijkheid, duizeligheid (duizeligheid) en slapeloosheid.

Minder vaak (1-5%) gerapporteerde bijwerkingen zijn: depressie, angst en prikkelbaarheid, hallucinaties, verwardheid, anorexia, droge mond, obstipatie, ataxie, livedo-reticularis, perifeer oedeem, orthostatische hypotensie, hoofdpijn, slaperigheid, nervositeit, droomabnormaliteit, agitatie, droge neus, diarree en vermoeidheid.

Niet vaak voorkomende (0, 1-1%) voorkomende bijwerkingen zijn: congestief hartfalen, psychose, urineretentie, dyspneu, huiduitslag, braken, zwakte, onduidelijke spraak, euforie, denkafwijkingen, geheugenverlies, hyperkinesie, hypertensie, verminderd libido en visuele stoornissen inclusief punctaat subepitheliaal of andere corneale opaciteit, cornea-oedeem, verminderde gezichtsscherpte, gevoeligheid voor licht en optische zenuwparalyse.

Zeldzame (minder dan 0, 1%) voorkomende bijwerkingen zijn: gevallen van convulsie, leukopenie, neutropenie, eczematoïde dermatitis, oculogische episoden, zelfmoordaanslag, zelfmoord en zelfmoordgedachten (zie WAARSCHUWINGEN ).

Andere bijwerkingen die zijn gerapporteerd tijdens postmarketing-ervaringen met het gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) zijn:

Zenuwstelsel / Psychiatrisch

coma, stupor, delirium, hypokinesie, hypertonie, wanen, agressief gedrag, paranoïde reactie, manische reactie, onvrijwillige spiercontracties, gangafwijkingen, paresthesie, EEG-veranderingen en tremor. Abrupte stopzetting kan ook delirium, opwinding, wanen, hallucinaties, paranoïde reacties, verdoving, angst, depressie en onduidelijke spraak veroorzaken;

cardiovasculaire

hartstilstand, aritmieën inclusief maligne aritmieën, hypotensie en tachycardie;

ademhalings

acute ademhalingsinsufficiëntie, longoedeem en tachypnea;

Gastro-intestinale

dysfagie;

hematologische

leukocytose; agranulocytose

Speciale zintuigen

keratitis en mydriasis;

Huid en aanhangsels

pruritus en diaforese;

Diversen

neuroleptisch maligne syndroom (zie WAARSCHUWINGEN ), allergische reacties waaronder anafylactische reacties, oedeem, koorts, pathologisch gokken, verhoogd libido inclusief hyperseksualiteit en symptomen van impulscontrole.

Laboratorium test

verhoogd: CPK, BUN, serumcreatinine, alkalische fosfatase, LDH, bilirubine, GGT, SGOT en SGPT.

DRUGS INTERACTIES

Zorgvuldige observatie is vereist wanneer SYMMETREL (amantadinehydrochloride) gelijktijdig wordt toegediend met stimulerende middelen voor het centrale zenuwstelsel.

Middelen met anticholinergische eigenschappen kunnen de anticholinergiceachtige bijwerkingen van amantadine potentiëren.

Gelijktijdige toediening van thioridazine verergerde de tremor bij oudere patiënten met de ziekte van Parkinson, het is echter niet bekend of andere fenothiazinen een vergelijkbare respons geven. Gelijktijdige toediening van Dyazide (triamtereen / hydrochloorthiazide) resulteerde in een hogere plasmamantadine-concentratie bij een 61-jarige man die SYMMETREL (Amantadine Hydrochloride, USP) 100 mg TID voor de ziekte van Parkinson ontving. 1 Het is niet bekend welke van de componenten van Dyazide hebben bijgedragen aan de waarneming of, indien gerelateerde geneesmiddelen een vergelijkbaar antwoord geven.

Gelijktijdige toediening van kinine of kinidine met amantadine bleek de renale klaring van amantadine met ongeveer 30% te verminderen.

Gelijktijdig gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) met levend verzwakt influenzavaccin (LAIV) intranasaal is niet onderzocht. Vanwege de mogelijke interferentie tussen deze producten mag LAIV echter niet binnen twee weken vóór of 48 uur na toediening van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) worden toegediend, tenzij medisch geïndiceerd. De bezorgdheid over mogelijke interferentie komt voort uit het potentieel voor antivirale geneesmiddelen om replicatie van levend vaccinvirus te remmen. Trivalent geïnactiveerd influenzavaccin kan op elk moment worden toegediend in verhouding tot het gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride).

Referenties

1. WW Wilson en AH Rajput, Amantadine-Dyazide Interaction, Can. Med. Assoc. J. 129: 974- 975, 1983.

WAARSCHUWINGEN

Sterfgevallen

Sterfgevallen zijn gemeld van een overdosis met SYMMETREL (amantadine hydrochloride). De laagste gemelde acute letale dosis was 1 gram. Acute toxiciteit kan te wijten zijn aan de anticholinergische effecten van amantadine. Overdosering met geneesmiddelen heeft geresulteerd in cardiale, respiratoire, renale of centrale zenuwstelseltoxiciteit. Hartdisfunctie omvat aritmie, tachycardie en hypertensie (zie OVERDOSERING ).

Zelfmoordpogingen

Suïcidepogingen, waarvan sommige fataal zijn, zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met SYMMETREL (amantadinehydrochloride), van wie er velen korte cursussen kregen voor de behandeling van influenza of profylaxe. De incidentie van zelfmoordpogingen is niet bekend en het pathofysiologische mechanisme wordt niet begrepen. Suïcidepogingen en zelfmoordgedachten zijn gemeld bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen. SYMMETREL (amantadinehydrochloride) kan mentale problemen verergeren bij patiënten met een voorgeschiedenis van psychiatrische aandoeningen of middelenmisbruik. Patiënten die zelfmoord proberen te plegen, kunnen abnormale mentale toestanden vertonen, zoals desoriëntatie, verwarring, depressie, persoonlijkheidsveranderingen, agitatie, agressief gedrag, hallucinaties, paranoia, andere psychotische reacties en slaperigheid of slapeloosheid. Vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) aan patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen die effecten op het centrale zenuwstelsel hebben of voor wie de mogelijke risico's opwegen tegen het voordeel van de behandeling.

CNS-effecten

Patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie of andere "aanvallen" moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden voor mogelijk verhoogde convulsies.

Patiënten die SYMMETREL (amantadinehydrochloride) gebruiken en die rekening houden met effecten op het centrale zenuwstelsel of wazig zien, moeten worden gewaarschuwd voor autorijden of werken in situaties waarin alertheid en adequate motorische coördinatie belangrijk zijn.

anders

Patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen of perifeer oedeem moeten van nabij worden opgevolgd, aangezien er patiënten zijn die congestief hartfalen ontwikkelden tijdens het gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride).

Patiënten met de ziekte van Parkinson die SYMMETREL (amantadinehydrochloride) verbeteren, moeten de normale activiteiten geleidelijk en voorzichtig hervatten, in overeenstemming met andere medische overwegingen, zoals de aanwezigheid van osteoporose of flebotrombose.

Omdat SYMMETREL (amantadinehydrochloride) anticholinerge effecten heeft en mydriasis kan veroorzaken, mag het niet worden gegeven aan patiënten met glaucoom bij onbesloten hoekafsluiting.

VOORZORGSMAATREGELEN

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) mag niet abrupt worden gestopt bij patiënten met de ziekte van Parkinson, aangezien enkele patiënten een parkinsoncrisis hebben gehad, dwz een plotselinge duidelijke klinische verslechtering, toen dit medicijn plotseling werd gestopt. De dosis anticholinergica of SYMMETREL (amantadinehydrochloride) moet worden verlaagd als atropineachtige effecten optreden wanneer deze geneesmiddelen tegelijkertijd worden gebruikt. Abrupte stopzetting kan ook delirium, opwinding, wanen, hallucinaties, paranoïde reacties, verdoving, angst, depressie en onduidelijke spraak doen neerslaan.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

Sporadische gevallen van mogelijk maligne neurolepticasyndroom (MNS) zijn gemeld in verband met dosisverlaging of stopzetting van de behandeling met SYMMETREL (amantadinehydrochloride). Daarom moeten patiënten zorgvuldig worden geobserveerd wanneer de dosering van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) abrupt wordt verlaagd of stopgezet, vooral als de patiënt neuroleptica krijgt.

NMS is een ongewoon maar levensbedreigend syndroom dat wordt gekenmerkt door koorts of hyperthermie; neurologische bevindingen, waaronder spierrigiditeit, onvrijwillige bewegingen, veranderd bewustzijn; veranderingen in de mentale toestand; andere stoornissen zoals autonome stoornissen, tachycardie, tachypneu, hyper- of hypotensie; laboratoriumbevindingen zoals creatinefosfokinaseverhoging, leukocytose, myoglobinurie en verhoogd serummyoglobine.

De vroege diagnose van deze aandoening is belangrijk voor het juiste beheer van deze patiënten. NMS beschouwen als een mogelijke diagnose en uitsluiting van andere acute ziekten (bijvoorbeeld longontsteking, systemische infectie, enz.) Is essentieel. Dit kan bijzonder complex zijn als de klinische presentatie zowel ernstige medische aandoeningen als onbehandelde of onvoldoende behandelde extrapiramidale tekenen en symptomen (EPS) omvat. Andere belangrijke overwegingen bij de differentiële diagnose omvatten centrale anticholinergische toxiciteit, hitteberoerte, medicamenteuze koorts en centrale zenuwstelsel (CZS) pathologie.

Het beheer van de NMS moet het volgende omvatten: 1) intensieve symptomatische behandeling en medische monitoring, en 2) behandeling van eventuele gelijktijdige ernstige medische problemen waarvoor specifieke behandelingen beschikbaar zijn. Dopamine-agonisten, zoals bromocriptine, en spierverslappers, zoals dantroleen, worden vaak gebruikt bij de behandeling van NMS, maar de effectiviteit ervan is niet aangetoond in gecontroleerde studies.

Nierziekte

Omdat SYMMETREL (amantadinehydrochloride) voornamelijk wordt uitgescheiden in de urine, hoopt het zich op in het plasma en in het lichaam wanneer de nierfunctie afneemt. Daarom moet de dosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) verlaagd zijn bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij personen van 65 jaar of ouder (zie Dosering en wijze van toediening: Dosering bij verminderde nierfunctie ).

Leverziekte

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) aan patiënten met een leveraandoening. Zeldzame gevallen van reversibele verhoging van leverenzymen zijn gemeld bij patiënten die SYMMETREL (amantadinehydrochloride) kregen, hoewel er geen specifieke relatie tussen het geneesmiddel en dergelijke veranderingen is vastgesteld.

Melanoma

Epidemiologische studies hebben aangetoond dat patiënten met de ziekte van Parkinson een hoger risico (2 tot ongeveer 6 keer hoger) van het ontwikkelende melanoom hebben dan de algemene bevolking. Of het verhoogde waargenomen risico te wijten is aan de ziekte van Parkinson of aan andere factoren, zoals geneesmiddelen die worden gebruikt om de ziekte van Parkinson te behandelen, is onduidelijk.

Om de hierboven genoemde redenen wordt patiënten en zorgverleners geadviseerd regelmatig en regelmatig te controleren op melanomen bij gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) voor elke indicatie. Idealiter moeten periodieke huidonderzoeken worden uitgevoerd door personen met de juiste kwalificaties (bijv. Dermatologen).

anders

De dosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) moet mogelijk zorgvuldig worden bijgesteld bij patiënten met congestief hartfalen, perifeer oedeem of orthostatische hypotensie. Voorzichtigheid is geboden wanneer SYMMETREL (amantadinehydrochloride) wordt toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende eczeem-uitslag of aan patiënten met psychose of ernstige psychoneurose die niet worden gereguleerd door chemotherapeutische middelen.

Ernstige bacteriële infecties kunnen beginnen met griepachtige symptomen of kunnen naast elkaar bestaan ​​of zich voordoen als complicaties tijdens het verloop van influenza. SYMMETREL (amantadinehydrochloride) heeft niet aangetoond dat het dergelijke complicaties voorkomt.

Carcinogenese en mutagenese

Langdurige in vivo dierstudies die zijn opgezet om het carcinogene potentieel van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) te evalueren, zijn niet uitgevoerd. In verschillende in vitro testen voor genmutatie verhoogde SYMMETREL (amantadinehydrochloride) het aantal spontaan waargenomen mutaties in vier stammen van Salmonella typhimurium (Ames-test) of in een zoogdiercellijn (ovariumcellen van de Chinese hamster) niet wanneer incubaties werden met of zonder een lever metabolisch activeringsuittreksel. Verder was er geen bewijs van chromosoombeschadiging waargenomen in een in vitro test met behulp van vers afgeleide en gestimuleerde menselijke perifere bloedlymfocyten (met en zonder metabolische activering) of in een in vivo micronucleustest op muisbeenmerg (140-550 mg / kg; geschat humane equivalente doses van 11, 7-45, 8 mg / kg op basis van de conversie van het lichaamsoppervlak).

Bijzondere waardevermindering van vruchtbaarheid

Het effect van amantadine op de vruchtbaarheid is niet adequaat getest, dat wil zeggen, in een onderzoek uitgevoerd onder Good Laboratory Practice (GLP) en volgens de huidige aanbevolen methodologie. In een drie-neststudie, niet-GLP reproductiestudie bij ratten, Symmetrel (amantadinehydrochloride) in een dosis van 32 mg / kg / dag (gelijk aan de maximaal aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m 2 ) toegediend aan zowel mannen als vrouwtjes hadden een verminderde vruchtbaarheid. Er waren geen effecten op de vruchtbaarheid bij een dosisniveau van 10 mg / kg / dag (of 0, 3 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m 2 ); tussentijdse doses werden niet getest.

Mislukte vruchtbaarheid is gemeld tijdens menselijke in-vitrofertilisatie (IVF) toen de spermadonor 2 weken voor en tijdens de IVF-cyclus amantadine innam.

Zwangerschap Categorie C

Het effect van amantadine op de embryofoetale en peri-postnatale ontwikkeling is niet adequaat getest, dat wil zeggen, in studies uitgevoerd onder Good Laboratory Practice (GLP) en volgens de huidige aanbevolen methodologie. In twee niet-GLP-onderzoeken bij ratten waarbij vrouwen werden gedoseerd vanaf 5 dagen voorafgaand aan paring tot dag 6 van de dracht of op dag 7-14 van de dracht, produceerde Symmetrel (amantadinehydrochloride) toenamen in embryonale dood bij een orale dosis 100 mg / kg (of 3 keer de maximale aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m 2 ). In het niet-GLP-onderzoek bij ratten waarbij vrouwen werden gedoseerd op dag 7-14 van de dracht, was er een duidelijke toename in ernstige viscerale en skeletale misvormingen bij orale doses van 50 en 100 mg / kg (respectievelijk 1, 5 en 3 keer, de maximaal aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m 2 ). De dosis zonder effect voor teratogeniciteit was 37 mg / kg (gelijk aan de maximale aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m 2 ). De vermelde veiligheidsmarges weerspiegelen mogelijk niet accuraat het risico gezien de twijfelachtige kwaliteit van het onderzoek waarop ze zijn gebaseerd. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Humane gegevens over teratogeniciteit na maternaal gebruik van amantadine zijn schaars. Tetralogie van Fallot en tibiale hemimelia (normaal karyotype) trad op bij een baby die werd blootgesteld aan amantadine tijdens het eerste trimester van de zwangerschap (100 mg PO gedurende 7 dagen tijdens de 6e en 7e week van de zwangerschap). Cardiovasculaire maligniteit (enkel ventrikel met pulmonaire atresie) werd geassocieerd met maternale blootstelling aan amantadine (100 mg / d) toegediend tijdens de eerste 2 weken van de zwangerschap. SYMMETREL (amantadinehydrochloride) mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor het embryo of de foetus rechtvaardigt.

Moeders die borstvoeding geven

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) wordt uitgescheiden in de moedermelk. Gebruik wordt niet aanbevolen bij moeders die borstvoeding geven.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) bij pasgeboren baby's en kinderen jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld.

Gebruik bij ouderen

Omdat SYMMETREL (amantadinehydrochloride) voornamelijk wordt uitgescheiden in de urine, hoopt het zich op in het plasma en in het lichaam wanneer de nierfunctie afneemt. Daarom moet de dosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) verminderd zijn bij patiënten met nierinsufficiëntie en bij personen van 65 jaar of ouder. De dosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride) kan afname vereisen bij patiënten met congestief hartfalen, perifeer oedeem of orthostatische hypotensie (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

OVERDOSERING

Sterfgevallen zijn gemeld van een overdosis met SYMMETREL (amantadine hydrochloride). De laagste gemelde acute letale dosis was 1 gram. Omdat sommige patiënten zelfmoord hebben gepleegd door een overdosering met amantadine, moeten de recepten worden geschreven voor de kleinste hoeveelheid in overeenstemming met goed patiëntbeheer.

Acute toxiciteit kan te wijten zijn aan de anticholinergische effecten van amantadine. Overdosering met geneesmiddelen heeft geresulteerd in cardiale, respiratoire, renale of centrale zenuwstelseltoxiciteit. Hartdisfunctie omvat aritmie, tachycardie en hypertensie. Longoedeem en ademnood (waaronder adult respiratory distress syndrome - ARDS) zijn gemeld; nierstoornissen waaronder verhoogd BUN, verminderde creatinineklaring en nierinsufficiëntie kunnen optreden. Effecten op het centrale zenuwstelsel die zijn gemeld, zijn slapeloosheid, angst, opwinding, agressief gedrag, hypertonie, hyperkinesie, ataxie, loopafwijking, tremor, verwardheid, desoriëntatie, depersonalisatie, angst, delirium, hallucinaties, psychotische reacties, lethargie, slaperigheid en coma. Toevallen kunnen verergeren bij patiënten met een voorgeschiedenis van convulsies. Hyperthermie is ook waargenomen in gevallen waarin een overdosis drugs is opgetreden.

Er is geen specifiek antidotum voor een overdosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride). Echter, langzaam toegediend intraveneus fysostigmine in doses van 1 en 2 mg in een volwassene 2 met intervallen van 1 tot 2 uur en 0, 5 mg doses in een kind 3 met intervallen van 5 tot 10 minuten tot een maximum van 2 mg / uur is gemeld effectief te zijn bij de beheersing van toxiciteit van het centraal zenuwstelsel veroorzaakt door amantadinehydrochloride. Voor acute overdosering moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen, samen met een onmiddellijke maagspoeling of inductie van braken. Vloeistoffen moeten worden geforceerd en indien nodig intraveneus worden toegediend. Er is gerapporteerd dat de pH van de urine de uitscheidingssnelheid van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) beïnvloedt. Aangezien de excretiesnelheid van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) snel toeneemt als de urine zuur is, kan de toediening van urine verzurende geneesmiddelen de eliminatie van het geneesmiddel uit het lichaam verhogen. De bloeddruk, pols, ademhaling en temperatuur moeten worden gecontroleerd. De patiënt moet worden geobserveerd op hyperactiviteit en convulsies; indien nodig dient sedatie en anticonvulsieve therapie te worden toegediend. De patiënt moet worden geobserveerd voor de mogelijke ontwikkeling van aritmieën en hypotensie; indien nodig, dient een geschikte anti-aritmische en antihypotensieve therapie te worden gegeven. Elektrocardiografische monitoring kan vereist zijn na inname, omdat maligne tachyaritmieën kunnen optreden na een overdosis.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van adrenerge middelen, zoals isoproterenol, aan patiënten met een overdosis SYMMETREL (amantadinehydrochloride), omdat gemeld is dat de dopaminerge activiteit van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) maligne aritmieën veroorzaakt.

De bloedelektrolyten, urine-pH en urine-output moeten worden gecontroleerd. Als er geen melding is van recente mictie, moet katheterisatie worden uitgevoerd.

CONTRA

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor amantadinehydrochloride of voor één van de andere bestanddelen in SYMMETREL (amantadinehydrochloride).

Referenties

2. DF Casey, N. Engl. J. Med. 298: 516, 1978.

3. CD Berkowitz, J. Pediatr. 95: 144, 1979.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

farmacodynamiek

Werkingsmechanisme: antivirale middelen

Het mechanisme waarmee amantadine zijn antivirale activiteit uitoefent, is niet helemaal duidelijk. Het lijkt voornamelijk de introductie van infectieus viraal nucleïnezuur in de gastheercel te voorkomen door te interfereren met de functie van het transmembraandomein van het virale M2-eiwit. In bepaalde gevallen is het ook bekend dat amantadine virusassemblage tijdens virusreplicatie voorkomt. Het lijkt niet te interfereren met de immunogeniciteit van geïnactiveerd influenza A-virus vaccin.

Antivirale activiteit

Amantadine remt de replicatie van influenza A-virusisolaten uit elk van de subtypen, namelijk H1N1, H2N2 en H3N2. Het heeft weinig of geen activiteit tegen isolaten van het influenza B-virus. Een kwantitatieve relatie tussen de in vitro gevoeligheid van influenza A-virus voor amantadine en de klinische respons op therapie is niet vastgesteld bij de mens. Gevoeligheidstestresultaten, uitgedrukt als de concentratie van amantadine die vereist is om met 50% de groei van het virus (ED50) in weefselkweek te remmen, variëren sterk (van 0, 1 μg / ml tot 25, 0 μg / ml) afhankelijk van het gebruikte testprotocol, grootte van het virus inoculum, isolaten van geteste influenza A-virusstammen en het gebruikte celtype. Gastheercellen in weefselkweek tolereerden gemakkelijk amantadine tot een concentratie van 100 μg / ml.

Geneesmiddel resistentie

Influenza A-varianten met verminderde in vitro gevoeligheid voor amantadine zijn geïsoleerd uit epidemische stammen in gebieden waar adamantaanderivaten worden gebruikt. Influenzavirussen met verminderde in vitro gevoeligheid zijn overdraagbaar gebleken en veroorzaken typische influenza-aandoeningen. De kwantitatieve relatie tussen de in vitro gevoeligheid van influenza A-varianten voor amantadine en de klinische respons op therapie is niet vastgesteld.

Werkingsmechanisme: Ziekte van Parkinson

Het werkingsmechanisme van amantadine bij de behandeling van de ziekte van Parkinson en door geneesmiddelen geïnduceerde extrapiramidale reacties is niet bekend. Gegevens uit eerdere dierstudies suggereren dat SYMMETREL (amantadinehydrochloride) directe en indirecte effecten op dopamineneurons kan hebben. Meer recente studies hebben aangetoond dat amantadine een zwakke, niet-competitieve NMDA-receptorantagonist is (Ki = 10 μM). Hoewel het niet is aangetoond dat amantadine directe anticholinergische activiteit heeft in dierstudies, vertoont het klinisch anticholinerge-achtige bijwerkingen zoals droge mond, urineretentie en obstipatie.

farmacokinetiek

SYMMETREL (amantadinehydrochloride) wordt oraal goed geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentraties zijn direct gerelateerd aan de dosis voor doses tot 200 mg / dag. Doses boven 200 mg / dag kunnen resulteren in een meer dan evenredige toename van de maximale plasmaconcentraties. Het wordt voornamelijk onveranderd in de urine uitgescheiden door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie. Acht metabolieten van amantadine zijn geïdentificeerd in menselijke urine. Eén metaboliet, een N-geacetyleerde verbinding, werd gekwantificeerd in menselijke urine en vertegenwoordigde 5-15% van de toegediende dosis. Plasma acetylamantadine was goed voor tot 80% van de gelijktijdige amantadine plasmaconcentratie in 5 van de 12 gezonde vrijwilligers na inname van een dosis van 200 mg amantadine. Acetylamantadine werd niet gedetecteerd in het plasma van de overige zeven vrijwilligers. De bijdrage van deze metaboliet aan de werkzaamheid of toxiciteit is niet bekend.

Er lijkt een verband te bestaan ​​tussen plasmamaradineconcentraties en toxiciteit. Naarmate de concentratie toeneemt, lijkt toxiciteit vaker voor te komen, maar absolute waarden van amantadineconcentraties die zijn geassocieerd met bijwerkingen zijn niet volledig gedefinieerd.

De farmacokinetiek van amantadine werd bepaald bij 24 normale volwassen mannelijke vrijwilligers na de orale toediening van een enkele amantadinehydrochloride 100 mg zachte gelcapsule. De gemiddelde ± SD maximale plasmaconcentratie was 0, 22 ± 0, 03 μg / ml (bereik: 0, 18 tot 0, 32 μg / ml). De tijd tot piekconcentratie was 3, 3 ± 1, 5 uur (bereik: 1, 5 tot 8, 0 uur). De schijnbare orale klaring was 0, 28 ± 0, 11 L / uur / kg (bereik: 0, 14 tot 0, 62 L / uur / kg). De halfwaardetijd was 17 ± 4 uur (bereik: 10 tot 25 uur). In andere onderzoeken bedroeg de halfwaardetijd van de amantadine-plasma gemiddeld 16 ± 6 uur (bereik: 9 tot 31 uur) bij 19 gezonde vrijwilligers.

Na orale toediening van een enkele dosis 100 mg amantadinesiroop aan vijf gezonde vrijwilligers was de gemiddelde ± SD maximum plasmaconcentratie Cmax 0, 24 ± 0, 04 μg / ml en varieerde van 0, 18 tot 0, 28 μg / ml. Na 15 dagen amantadine 100 mg tweemaal daags, was de Cmax 0, 47 ± 0, 11 μg / ml bij vier van de vijf vrijwilligers. De toediening van amantadinetabletten als een enkele dosis van 200 mg aan 6 gezonde personen resulteerde in een Cmax van 0, 51 ± 0, 14 μg / ml. In alle onderzoeken bedroeg de tijd tot Cmax (Tmax) gemiddeld ongeveer 2 tot 4 uur.

Plasma amantadine klaring varieerde van 0, 2 tot 0, 3 l / uur / kg na de toediening van 5 mg tot 25 mg intraveneuze doses amantadine aan 15 gezonde vrijwilligers.

Bij zes gezonde vrijwilligers was de verhouding tussen de klaring van amantadine en de schijnbare orale plasmaklaring 0, 79 ± 0, 17 (gemiddelde ± SD).

Het verdelingsvolume bepaald na intraveneuze toediening van amantadine aan 15 gezonde proefpersonen was 3 tot 8 l / kg, wat wijst op weefselbinding. Amantadine, na enkelvoudige orale doses van 200 mg aan 6 gezonde jonge proefpersonen en aan 6 gezonde oudere proefpersonen, werd gevonden in nasaal mucus bij gemiddelde ± SD-concentraties van 0, 15 ± 0, 16, 0, 28 ± 0, 26 en 0, 39 ± 0, 34 μg / g bij 1, 4 en 8 uur na dosering. Deze concentraties vertegenwoordigden 31 ± 33%, 59 ± 61% en 95 ± 86% van de overeenkomstige plasma-amantadineconcentraties. Amantadine wordt voor ongeveer 67% gebonden aan plasma-eiwitten in een concentratiebereik van 0, 1 tot 2, 0 μg / ml. Na toediening van amantadine 100 mg als enkele dosis varieerde de gemiddelde ± SD rode bloedcel-tot-plasma-verhouding van 2, 7 ± 0, 5 bij 6 gezonde proefpersonen tot 1, 4 ± 0, 2 bij 8 patiënten met nierinsufficiëntie.

De schijnbare orale plasmaklaring van amantadine is verminderd en de plasmahalfwaardetijd en plasmaconcentraties zijn verhoogd bij gezonde ouderen van 60 jaar en ouder. Na enkelvoudige dosis van 25 tot 75 mg tot 7 gezonde, oudere mannelijke vrijwilligers was de schijnbare plasmaklaring van amantadine 0, 10 ± 0, 04 l / uur / kg (bereik 0, 06 tot 0, 17 l / uur / kg) en de halfwaardetijd was 29 ± 7 uur (bereik 20 tot 41 uur). Of deze veranderingen te wijten zijn aan een afname van de nierfunctie of andere leeftijdsgebonden factoren, is niet bekend.

In een onderzoek met jonge gezonde proefpersonen (n = 20) was de gemiddelde renale klaring van amantadine, genormaliseerd voor de body mass index, 1, 5 keer hoger bij mannen in vergelijking met vrouwen (p <0, 032).

In vergelijking met overigens gezonde volwassen personen, is de klaring van amantadine significant verminderd bij volwassen patiënten met nierinsufficiëntie. De eliminatiehalfwaardetijd neemt twee- tot drievoudig toe wanneer de creatinineklaring lager is dan 40 ml / min / 1, 73 m 2 en gemiddeld acht dagen bij patiënten met chronisch onderhoud aan hemodialyse. Amantadine wordt in verwaarloosbare hoeveelheden verwijderd door hemodialyse.

Er is gerapporteerd dat de pH van de urine de uitscheidingssnelheid van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) beïnvloedt. Aangezien de excretiesnelheid van SYMMETREL (amantadinehydrochloride) snel toeneemt als de urine zuur is, kan de toediening van urine verzurende geneesmiddelen de eliminatie van het geneesmiddel uit het lichaam verhogen.

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten moeten op de hoogte worden gebracht van de volgende informatie:

Wazig zien en / of verminderde mentale scherpte kan voorkomen.

Verhoog geleidelijk de lichamelijke activiteit als de symptomen van de ziekte van Parkinson verbeteren.

Vermijd overmatig alcoholgebruik, omdat dit de kans op effecten op het centrale zenuwstelsel, zoals duizeligheid, verwardheid, duizeligheid en orthostatische hypotensie, kan vergroten.

Vermijd plotseling opstaan ​​vanuit een zittende of liggende positie. Als duizeligheid of duizeligheid optreedt, waarschuw dan de arts.

Stel de arts op de hoogte als zich een stemming / mentale verandering, zwelling van ledematen, problemen met plassen en / of kortademigheid voordoen.

Neem niet meer medicatie in dan is voorgeschreven vanwege het risico op een overdosis. Als er na een paar dagen geen verbetering is of als medicatie na een paar weken minder effectief lijkt, overleg dan met een arts.

Raadpleeg een arts voordat u medicijnen stopzet.

Zoek onmiddellijk medische hulp als wordt vermoed dat een overdosis medicatie is ingenomen.

Er zijn meldingen geweest van patiënten met intense drang om te gokken, verhoogde seksuele driften en andere intense drangbuien, en het onvermogen om deze drang te beheersen tijdens het gebruik van een of meer van de medicijnen die de centrale dopaminerge tonus verhogen en die in het algemeen worden gebruikt voor de behandeling van Ziekte van Parkinson, inclusief SYMMETREL (amantadinehydrochloride). Hoewel het niet bewezen is dat de medicatie deze verschijnselen veroorzaakte, werd gemeld dat deze prikkels in sommige gevallen gestopt waren toen de dosis werd verlaagd of de medicatie werd gestopt. Voorschrijvers dienen patiënten te vragen naar de ontwikkeling van nieuwe of toegenomen spelduchten, seksuele driften of andere drang tijdens een behandeling met SYMMETREL (amantadinehydrochloride). Patiënten dienen hun arts op de hoogte te stellen als zij nieuwe of toegenomen gokbedreigingen, verhoogde seksuele driften of andere intense drang ervaren tijdens het gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride). Artsen moeten overwegen om de dosis te verlagen of de medicatie te stoppen als een patiënt dergelijke drang ontwikkelt tijdens het gebruik van SYMMETREL (amantadinehydrochloride).

Populaire Categorieën