Spinraza

Anonim

SPINRAZA
(nusinersen) Injectie, voor intrathecaal gebruik

BESCHRIJVING

SPINRAZA bevat nusinersen, wat een gemodificeerd antisense oligonucleotide is, waarbij de 2'-hydroxygroepen van de ribofuranosylringen worden vervangen door 2'-O-2-methoxyethylgroepen en de fosfaatbindingen worden vervangen door fosforothioaatbindingen. Nusinersen bindt zich aan een specifieke sequentie in het intron stroomafwaarts van exon 7 van het SMN2-transcript. De structuurformule is:

SPINRAZA wordt geleverd als een steriele, conserveermiddel-vrije, kleurloze oplossing voor intrathecaal gebruik in een flacon met glazen glazen. Elke 1 ml-oplossing bevat 2, 4 mg nusinersen (overeenkomend met 2, 53 mg nusinersen-natriumzout). Elke 1 ml bevat ook calciumchloridedihydraat (0, 21 mg) USP, magnesiumchloridehexahydraat (0, 16 mg) USP, kaliumchloride (0, 22 mg) USP, natriumchloride (8, 77 mg) USP, watervrij natriumwaterstoffosfaat (0, 10 mg) USP, natrium fosfaat monobasisch dihydraat (0, 05 mg) USP en water voor injectie USP. Het product kan zoutzuur of natriumhydroxide bevatten om de pH aan te passen. De pH is ~ 7, 2.

De molecuulformule van SPINRAZA is C 234H 323 N 61 O 128 P 17 S 17 Na 17 en het molecuulgewicht is 7501.0 dalton.

INDICATIES

SPINRAZA is geïndiceerd voor de behandeling van spinale spieratrofie (SMA) bij pediatrische en volwassen patiënten.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Doseringsinformatie

SPINRAZA wordt intrathecaal toegediend door of onder leiding van professionele zorgverleners die ervaring hebben met het uitvoeren van lumbale puncties.

Aanbevolen dosering

De aanbevolen dosering is 12 mg (5 ml) per toediening.

Start een behandeling met SPINRAZA met 4 oplaaddoses. De eerste drie oplaaddoses dienen met tussenpozen van 14 dagen te worden toegediend. De 4e oplaaddosis moet 30 dagen na de 3e dosis worden toegediend. Een onderhoudsdosis moet eenmaal per 4 maanden daarna worden toegediend.

Gemiste dosis

Als een oplaaddosis wordt vertraagd of gemist, moet u SPINRAZA zo snel mogelijk toedienen, met ten minste 14 dagen tussen de doses en doorgaan met de dosering zoals voorgeschreven. Als een onderhoudsdosis wordt vertraagd of gemist, moet SPINRAZA zo snel mogelijk worden toegediend en moet de dosering om de 4 maanden worden voortgezet.

Belangrijke instructies voor voorbereiding en toediening

SPINRAZA is alleen voor intrathecaal gebruik.

Bereid en gebruik SPINRAZA volgens de volgende stappen met een aseptische techniek. Elke injectieflacon is uitsluitend bedoeld voor een enkele dosis.

Voorbereiding

  • Bewaar SPINRAZA in de doos in de koelkast tot het tijdstip van gebruik.
  • Laat de SPINRAZA-injectieflacon voor toediening opwarmen tot kamertemperatuur (25 ° C / 77 ° F). Gebruik geen externe warmtebronnen.
  • Inspecteer de SPINRAZA-injectieflacon op partikels en verkleuring vóór toediening. Dien SPINRAZA niet toe als zichtbare deeltjes worden waargenomen of als de vloeistof in de injectieflacon verkleurd is.
  • Trek 12 mg (5 ml) SPINRAZA uit de injectieflacon met enkele dosis in een injectiespuit en gooi ongebruikte inhoud van de injectieflacon weg.
  • Dien SPINRAZA toe binnen 4 uur na verwijdering uit de injectieflacon.

Administratie

  • Overweeg sedatie zoals aangegeven door de klinische toestand van de patiënt.
  • Overweeg ultrasone klank of andere beeldvormingstechnieken om intrathecale toediening van SPINRAZA te begeleiden, vooral bij jongere patiënten.
  • Verwijder vóór toediening 5 ml hersenvocht.
  • Dien SPINRAZA toe als een intrathecale bolusinjectie gedurende 1 tot 3 minuten met een spinale anesthesienaald (zie Doseringsinformatie ). Dien SPINRAZA niet toe in delen van de huid waar tekenen van infectie of ontsteking zijn (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Laboratoriumtests en bewaking om de veiligheid te beoordelen

Voer de volgende laboratoriumtests uit op baseline en voorafgaand aan elke dosis SPINRAZA en zoals klinisch noodzakelijk (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ):

  • Aantal bloedplaatjes
  • Protrombinetijd; geactiveerde partiële tromboplastinetijd
  • Kwantitatief vlek-urine-eiwitonderzoek

HOE GELEVERD

$config[ads_text5] not found

Doseringsvormen en -sterkten

Injectie: 12 mg / 5 ml (2, 4 mg / ml) nusinersen als een heldere en kleurloze oplossing in een injectieflacon met één dosis.

Opslag en handling

SPINRAZA- injectie is een steriele, heldere en kleurloze oplossing die wordt geleverd als een oplossing van 12 mg / 5 ml (2, 4 mg / ml) in een glazen flacon met één dosis zonder bewaarmiddelen. De NDC is 64406-058-01.

Bewaren in de koelkast tussen 2 ° C en 8 ° C (36 ° F tot 46 ° F) in de originele verpakking ter bescherming tegen licht. Niet bevriezen.

SPINRAZA moet worden beschermd tegen licht en bewaard in de originele verpakking tot het tijdstip van gebruik. Als er geen koeling beschikbaar is, kan SPINRAZA worden bewaard in de oorspronkelijke doos, beschermd tegen licht bij of onder 30 ° C (14 ° C) gedurende maximaal 14 dagen.

Voorafgaand aan toediening kunnen ongeopende flacons SPINRAZA worden verwijderd en zo nodig in de koelkast worden teruggebracht. Als het uit de originele doos wordt verwijderd, mag de totale gecombineerde time-out van koeling niet langer zijn dan 30 uur bij een temperatuur die niet hoger is dan 25 ° C (77 ° F).

BIJWERKINGEN

De volgende ernstige bijwerkingen zijn in detail beschreven in andere rubrieken van de etikettering:

  • Thrombocytopenie en stollingsafwijkingen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Renale toxiciteit (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die werden waargenomen in de klinische studies met SPINRAZA niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages weerspiegelen.

$config[ads_text6] not found

De hieronder beschreven gegevens weerspiegelen de blootstelling aan SPINRAZA bij 173 patiënten (50% mannelijk, 82% blank), waaronder 120 blootgesteld gedurende ten minste 6 maanden en 83 blootgesteld gedurende ten minste 1 jaar. De veiligheid van SPINRAZA werd onderzocht bij zuigelingen met symptomatische SMA, bij aanvang van de studie ongeveer 1 maand tot 8 maanden oud; in een schijn-gecontroleerde proef (n = 80 voor SPINRAZA, n = 41 voor controle); in open-label onderzoeken bij presymptomatische en symptomatische baby's (n = 37), en in open-label onderzoeken bij patiënten met een later begin (n = 56, 2 tot 15 jaar oud bij aanvang van het onderzoek). In de gecontroleerde studie bij symptomatische baby's werden 41 patiënten gedurende ten minste 6 maanden blootgesteld en 19 patiënten werden gedurende ten minste 12 maanden blootgesteld.

In het gecontroleerde onderzoek waren de basale ziektekenmerken grotendeels gelijk in de SPINRAZA-behandelde patiënten en sham-controlepatiënten, behalve dat SPINRAZA-behandelde patiënten bij baseline een hoger percentage hadden vergeleken met sham-controlepatiënten met paradoxale ademhaling (89% versus 66%), longontsteking of respiratoire symptomen (35% versus 22%), slik- of voedingsproblemen (51% versus 29%) en vereiste voor respiratoire ondersteuning (26% versus 15%).

In de gecontroleerde studie waren de meest voorkomende bijwerkingen die bij ten minste 20% van de met SPINRAZA behandelde patiënten voorkwamen en minstens 5% vaker voorkwamen dan bij controlepatiënten, een lagere luchtweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen en obstipatie. Ernstige bijwerkingen van atelectasis kwamen vaker voor bij SPINRAZA-behandelde patiënten (14%) dan bij controlepatiënten (5%). Omdat patiënten in het gecontroleerde onderzoek kinderen waren, konden in dit onderzoek niet gerapporteerde bijwerkingen die verbaal werden gemeld, worden beoordeeld.

Tabel 1: Bijwerkingen die minimaal bij 5% van de SPINRAZA-patiënten voorkwamen en minimaal 5% vaker of tenminste 2 keer vaker voorkwamen bij controlepatiënten in de gecontroleerde studie bij zuigelingen met symptomatische SMA

BijwerkingenSPINRAZA 12 mg 1
N = 80%
Sham-procedure controle
N = 41%
Lagere luchtweginfectie 24329
Bovenste luchtweginfectie 33934
Constipatie3022
het tanden krijgen147
Congestie van de bovenste luchtwegen62
Aspiratie52
Oorinfectie52
scoliose52
1 Vier ladingsdoses gevolgd door 12 mg (5 ml) eenmaal per 4 maanden
2 Omvat longontsteking, bronchiolitis, longontsteking, bronchiolitis respiratoir syncytieel virus, infectie van de onderste luchtwegen, longontsteking, bronchitis, bronchitis, pneumonie, moraxella, longontsteking, para-influenza, virale, infectie van de lagere luchtwegen, virale infectie, longontsteking, longontsteking, pneumonie, pseudomonas, longontsteking respiratoir syncytieel virus
3 Inclusief infectie van de bovenste luchtwegen, nasofaryngitis, rhinitis, faryngitis of tracheitis

In een open-label klinisch onderzoek bij zuigelingen met symptomatische SMA werd ernstige hyponatriëmie gemeld bij een patiënt die werd behandeld met SPINRAZA waarvoor zoutaanvulling gedurende 14 maanden nodig was.

Gevallen van huiduitslag werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met SPINRAZA. Eén patiënt, 8 maanden na het starten van de behandeling met SPINRAZA, ontwikkelde pijnloze rode macula-laesies op de onderarm, het been en de voet gedurende een periode van 8 weken. De laesies waren binnen 4 weken verziekt en afgestoft en verdwenen gedurende verschillende maanden. Een tweede patiënt ontwikkelde tien maanden na het begin van de behandeling met SPINRAZA rode maculaire huidlaesies op de wang en hand, die gedurende 3 maanden was verdwenen. Beide gevallen kregen SPINRAZA en hadden een spontane verdwijning van de uitslag.

SPINRAZA kan een afname van de groei veroorzaken zoals gemeten door de hoogte bij toediening aan zuigelingen, zoals gesuggereerd door observaties uit de gecontroleerde studie. Het is niet bekend of enig effect van SPINRAZA op de groei reversibel zou zijn na stopzetting van de behandeling.

De meest voorkomende bijwerkingen in de open-label onderzoeken bij patiënten met een later begin waren hoofdpijn (50%), rugpijn (41%) en post-lumbale punctiesyndroom (41%). De meeste van deze gebeurtenissen vonden plaats binnen 5 dagen na lumbaalpunctie. Andere bijwerkingen bij deze patiënten waren consistent met de bijwerkingen die werden waargenomen in de gecontroleerde studie.

immunogeniciteit

De immunogene respons op nusinersen werd bepaald bij 126 patiënten met baseline- en post-baseline-plasmamonsters die werden geëvalueerd op antilichamen tegen geneesmiddelen (ADA's). Vijf (4%) patiënten ontwikkelden ADA's voor behandeling, waarvan er 3 tijdelijk waren en 2 als persistent werden beschouwd. Er zijn onvoldoende gegevens om een ​​effect van ADA's op klinische respons, bijwerkingen of het farmacokinetisch profiel van nusinersen te beoordelen.

De detectie van antilichaamvorming is in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de test. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaam (inclusief neutraliserend antilichaam) positiviteit in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder testmethodologie, monsterbehandeling, timing van monsterverzameling, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen SPINRAZA in de hieronder beschreven studies met de incidentie van antilichamen in andere onderzoeken of met andere producten misleidend zijn.

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van SPINRAZA na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Ernstige infecties (waaronder meningitis) en hydrocephalus zijn opgetreden bij patiënten die werden behandeld met SPINRAZA via een lumbaalpunctie.

DRUGS INTERACTIES

Geen informatie verstrekt

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Trombocytopenie en stollingsafwijkingen

Stollingsafwijkingen en trombocytopenie, waaronder acute ernstige trombocytopenie, zijn waargenomen na toediening van sommige antisense oligonucleotiden.

In een klinisch onderzoek ontwikkelden 6 van de 56 (11%) met SPINRAZA behandelde patiënten met normale of boven normale bloedplaatjesniveaus bij baseline een niveau van bloedplaatjes onder de onderste limiet van normaal, vergeleken met 0 van 28 sham-procedure controlepatiënten. Geen enkele patiënt had een aantal trombocyten minder dan 50.000 cellen per microliter in deze studie en geen enkele patiënt ontwikkelde een aanhoudend laag aantal bloedplaatjes ondanks voortdurende blootstelling aan geneesmiddelen.

Vanwege het risico op trombocytopenie en stollingsafwijkingen van SPINRAZA kunnen patiënten een verhoogd risico op bloedingscomplicaties hebben.

Voer een telling van het aantal bloedplaatjes en stollingslaboratorium uit bij aanvang en voorafgaand aan elke toediening van SPINRAZA en zo nodig klinisch.

Renale toxiciteit

Niertoxiciteit, waaronder mogelijk fatale glomerulonefritis, werd waargenomen na toediening van sommige antisense oligonucleotiden.

SPINRAZA is aanwezig in en wordt uitgescheiden door de nieren (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). In een klinisch onderzoek (gemiddelde behandelingsblootstelling 7 maanden) hadden 17 van de 51 (33%) met SPINRAZA behandelde patiënten verhoogd urine-eiwit, vergeleken met 5 van de 25 (20%) sham-controlepatiënten. In een groep SMA-patiënten met later optredende symptomen (gemiddelde behandelingsblootstelling 34 maanden) hadden 36 van de 52 (69%) verhoogd urineproteïne. Er werden geen verhogingen in serumcreatinine of cystatine C waargenomen in deze onderzoeken. Voer kwantitatieve urineproteïneproeven uit (bij voorkeur met behulp van een monster voor de eerste ochtendurine) bij aanvang van de behandeling en vóór elke dosis SPINRAZA. Voor een eiwitconcentratie in de urine van meer dan 0, 2 g / l, overweeg dan herhalingstesten en verdere evaluatie.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

carcinogenese

Langdurige onderzoeken bij dieren om het carcinogene potentieel van nusinersen te evalueren zijn niet uitgevoerd.

mutagenese

Nusinersen vertoonde geen bewijs van genotoxiciteit in in vitro (Ames en chromosomale aberratie in CHO-cellen) en in vivo (muis micronucleus) assays.

Bijzondere waardevermindering van vruchtbaarheid

Wanneer nusinersen (0, 3, 10 of 25 mg / kg) door subcutane injectie aan muizen om de andere dag vóór en tijdens de paring en bij vrouwen in de gehele organogenese werd toegediend, werden geen nadelige effecten op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid waargenomen.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen adequate gegevens over het ontwikkelingsrisico in verband met het gebruik van SPINRAZA bij zwangere vrouwen. Er werden geen nadelige effecten op de embryofoetale ontwikkeling waargenomen in dierstudies waarin nusinersen via subcutane injectie aan muizen en konijnen tijdens de zwangerschap werd toegediend (zie gegevens ).

In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen in klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2 tot 4% en 15 tot 20%. Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam voor de aangegeven populatie is onbekend.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Wanneer nusinersen (0, 3, 10 of 25 mg / kg) om de andere dag subcutaan aan mannelijke en vrouwelijke muizen werd toegediend vóór en tijdens de paring en bij vrouwen in de gehele organogenese, werden geen nadelige effecten op de embryofoetale ontwikkeling waargenomen. Subcutane toediening van nusinersen (0, 6, 12, 6 of 25 mg / kg) aan zwangere konijnen om de dag gedurende de gehele organogenese produceerde geen bewijs van embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit.

het zogen

Risicovermissie

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van nusinersen in moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. De ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding moeten in overweging worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan SPINRAZA en mogelijke negatieve effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt van SPINRAZA of van de onderliggende maternale aandoening.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van SPINRAZA bij pediatrische patiënten vanaf de geboorte tot 17 jaar zijn vastgesteld (zie Klinische onderzoeken ).

Juvenile Animal Toxicity Data

In intrathecale toxiciteitsstudies bij jonge apen resulteerde toediening van nusinersen (0, 0, 3, 1 of 3 mg / dosis gedurende 14 weken en 0, 0, 3, 1 of 4 mg / dosis gedurende 53 weken) in histopathologie van de hersenen (neuronale vacuolatie en necrose / celafval in de hippocampus) bij de midden- en hoge doses en acute, voorbijgaande tekorten in de lagere spinale reflexen bij de hoge dosis in elk onderzoek. Bovendien werden mogelijke neurologische gedragstekorten waargenomen bij een leer- en geheugentest bij de hoge dosis in de 53 weken durende aapstudie. De dosis zonder effect voor neurohistopathologie bij apen (0, 3 mg / dosis) is ongeveer gelijk aan de humane dosis wanneer deze op jaarbasis wordt berekend en gecorrigeerd voor het soortverschil in CSF-volume.

Geriatrisch gebruik

SMA is grotendeels een ziekte van kinderen en jonge volwassenen; daarom is er geen geriatrische ervaring met SPINRAZA.

OVERDOSERING

Geen informatie verstrekt.

CONTRA

Geen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

SPINRAZA is een antisense oligonucleotide (ASO) ontworpen om SMA te behandelen veroorzaakt door mutaties in chromosoom 5q die leiden tot SMN-eiwitgebrek. Met behulp van in vitro assays en onderzoeken in transgene diermodellen van SMA, bleek SPINRAZA exon 7-inclusie te verhogen in SMN2 messenger ribonucleïnezuur (mRNA) transcripten en de productie van SMN-eiwit met de volledige lengte.

farmacodynamiek

Autopsiemonsters van patiënten (n = 3) hadden hogere niveaus van SMN2-messengerribonucleïnezuur (mRNA) met exon 7 in het thoracale ruggenmerg in vergelijking met onbehandelde SMA-kinderen.

Cardiale elektrofysiologie

Bij 121 patiënten met spinale spieratrofie die SPINRAZA of sham-controle ontvingen, werden QTcF-waarden> 500 ms en verandering van basiswaarden> 60 ms waargenomen bij 5% van de patiënten die SPINRAZA kregen. Vergeleken met de sham-controle was er geen toename in de incidentie van cardiale bijwerkingen geassocieerd met vertraagde ventriculaire repolarisatie bij patiënten die werden behandeld met SPINRAZA.

farmacokinetiek

Absorptie

Intrathecale injectie van SPINRAZA in de cerebrospinale vloeistof (CSF) maakt het mogelijk dat nusinersen wordt gedistribueerd van de liquor naar de weefsels van het centrale zenuwstelsel (CZS). Na intrathecale toediening waren dalconcentraties van nusinersen in het plasma relatief laag in vergelijking met de CSF-concentratie in de trog. Mediaan Tmax-waarden in het plasma varieerden van 1, 7 tot 6, 0 uur. De gemiddelde plasma-Cmax en AUC-waarden stegen ongeveer dosisproportioneel tot een dosis van 12 mg.

Distributie

Autopsie gegevens van patiënten (n = 3) toonden aan dat SPINRAZA intrathecaal werd toegediend verdeeld in het CZS en perifere weefsels, zoals skeletspier, lever en nier.

Eliminatie

Metabolisme

Nusinersen wordt gemetaboliseerd via exonuclease (3'- en 5 ') - gemedieerde hydrolyse en is geen substraat voor of remmer of inductor van CYP450-enzymen.

afscheiding

De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd wordt geschat op 135 tot 177 dagen in CSF en 63 tot 87 dagen in plasma. De primaire eliminatieroute is waarschijnlijk door uitscheiding via de urine voor nusinersen en de ketenverkorte metabolieten. Na 24 uur werd slechts 0, 5% van de toegediende dosis teruggevonden in de urine.

Klinische studies

De werkzaamheid van SPINRAZA werd aangetoond in een dubbelblind, schijn-procedure gecontroleerd klinisch onderzoek bij SMA-patiënten met symptomatische infantiele aanvallen en werd ondersteund door open-label klinische onderzoeken die werden uitgevoerd bij presymptomatische en symptomatische SMA-patiënten.

Klinisch onderzoek bij SMA bij kinderen

Deze studie was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, schijn-procedure gecontroleerde studie bij 121 symptomatische baby's ≤ 7 maanden oud op het moment van de eerste dosis, gediagnosticeerd met SMA (begin van de symptomen vóór 6 maanden oud). Patiënten werden willekeurig 2: 1 gerangschikt om SPINRAZA of schijninjectie te ontvangen.

Een geplande interim-werkzaamheidsanalyse werd uitgevoerd op basis van patiënten die overleden, zich terugtrokken of ten minste 183 dagen behandeling voltooiden. Van de 82 patiënten die in de tussentijdse analyse waren opgenomen, was 44% man en 56% vrouw. De leeftijd bij de eerste behandeling varieerde van 30 tot 262 dagen (mediaan 181). Zevenentachtig (87%) van de proefpersonen waren blank, 2% was zwart en 4% was Aziatisch. De behandelingsduur varieerde van 6 tot 442 dagen (mediaan 261 dagen). Baseline demografische gegevens waren evenwichtig verdeeld tussen de SPINRAZA en controlegroepen met uitzondering van de leeftijd bij de eerste behandeling (mediane leeftijd 175 versus 206 dagen, respectievelijk). De SPINRAZA- en controlegroepen waren gebalanceerd met betrekking tot de zwangerschapsduur, het geboortegewicht, de ziekteduur en het SMN2-kopie-aantal (2 exemplaren bij 98% van de proefpersonen in beide groepen). De mediane ziekteduur was 14 weken. Er was enige disbalans in leeftijd bij het begin van de symptomen met 88% van de personen in de SPINRAZA-groep en 77% in de controlegroep met symptomen tijdens de eerste 12 weken van het leven.

Het primaire eindpunt dat werd beoordeeld ten tijde van de tussentijdse analyse, was het percentage responders: patiënten met een verbetering van de motorische mijlpalen volgens sectie 2 van het Hammersmith Infant Neurologic Exam (HINE). Dit eindpunt evalueert zeven verschillende gebieden van de ontwikkeling van de motorische mijlpaal, met een maximale score tussen 2-4 punten voor elk, afhankelijk van de mijlpaal, en een totale maximumscore van 26. Een behandelresponder werd gedefinieerd als elke patiënt met ten minste een 2-punts verhoging (of maximale score van 4) van het vermogen om te trappen (consistent met verbetering van ten minste 2 mijlpalen), of ten minste een verhoging van 1 punt in de motorische mijlpalen van hoofdcontrole, rollen, zitten, kruipen, staan ​​of lopen (consistent met verbetering met ten minste één mijlpaal). Om te worden geclassificeerd als een responder, moesten patiënten verbeteringen vertonen in meer categorieën van motorische mijlpalen dan verslechtering. Van de 82 patiënten die in aanmerking kwamen voor de tussentijdse analyse, bereikte een statistisch significant groter percentage van de patiënten een motorische mijlpaalrespons in de SPINRAZA-groep in vergelijking met de sham-controlegroep (zie Tabel 2). Figuur 1 is een beschrijvende weergave van de verdeling van netto verandering ten opzichte van de basislijn in de totale mijlpaalscore voor sectie 2 van de HINE.

Hoewel het niet statistisch gecontroleerd werd voor meerdere vergelijkingen bij de tussentijdse analyse, beoordeelde het onderzoek ook de behandelingseffecten op het Kinderziekenhuis van Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND), een evaluatie van motorische vaardigheden bij patiënten met SMA's bij kinderen. De CHOP-INTEND-resultaten worden weergegeven in Tabel 2.

Tabel 2: Reactie motormijlen en CHOP-INTEND-resultaten

EndpointSPINRAZA-behandelde patiënten
(n = 52) 1
Sham-controlepatiënten
(n = 30) 1
Motor Milestone (HINE sectie 2)
Realisatie van een motorische mijlpaalrespons21 (40%)
p <0, 0001
0 (0%)
CHOP-INTEND Verbetering vanaf basislijn 2
Ten minste 4 punten33 (63%)1 (3%)
CHOP-INTEND Verergering van baseline 2
Ten minste 4 punten2 (4%)12 (40%)
1 Analyses omvatten alle proefpersonen die in leven waren met de mogelijkheid voor ten minste een 6-maanden (dag 183) beoordeling en alle onderwerpen die stierven of zich terugtrokken uit de studie ten tijde van de interimanalyse
2 Niet statistisch gecontroleerd voor meervoudige vergelijkingen bij tussentijdse analyse

Figuur 1: Netto verandering ten opzichte van de basislijn in de toonscore van de totale motor Miles (HINE) per procent van de onderwerpen in de Interim Efficacy Set *

De resultaten van de gecontroleerde studie bij SMA-patiënten met infantiele inseminatie werden ondersteund door open-label ongecontroleerde onderzoeken die werden uitgevoerd bij symptomatische SMA-patiënten variërend in leeftijd van 30 dagen tot 15 jaar op het moment van de eerste dosis en bij presymptomatische patiënten, die varieerden in leeftijd van 8 dagen tot 42 dagen op het moment van de eerste dosis. De patiënten in deze studies hadden of waren waarschijnlijk geneigd om type 1, 2 of 3 SMA te ontwikkelen. Sommige patiënten bereikten mijlpalen zoals het vermogen om zonder hulp te zitten, te staan ​​of te lopen wanneer ze anders onverwacht zouden zijn om dit te doen, onderhouden mijlpalen op een leeftijd waarop verwacht zou worden dat ze verloren zouden zijn en overleefden tot eeuwen onverwacht gezien het aantal genkopieën van het SMN2 van patiënten die deelnamen aan de studies.

De algemene bevindingen van de gecontroleerde studie bij SMA bij kinderen en de open-label ongecontroleerde studies ondersteunen de effectiviteit van SPINRAZA bij alle SMA-patiënten en lijken de vroege start van de behandeling met SPINRAZA te ondersteunen.

PATIËNT INFORMATIE

Trombocytopenie en stollingsafwijkingen

Informeer patiënten en zorgverleners dat SPINRAZA het risico op bloedingen kan verhogen. Informeer patiënten en zorgverleners over het belang van het verkrijgen van bloedlaboratoriumonderzoek bij aanvang en voorafgaand aan elke dosis om te controleren op tekenen van verhoogd bloedingspotentieel. Instrueer patiënten en zorgverleners om medische hulp in te roepen als zich een onverwachte bloeding voordoet (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Renale toxiciteit

Informeer patiënten en zorgverleners dat SPINRAZA niertoxiciteit kan veroorzaken. Informeer patiënten en zorgverleners over het belang van het verkrijgen van urinetests op baseline en voorafgaand aan elke dosis om te controleren op tekenen van mogelijke niertoxiciteit (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Populaire Categorieën