Simulect

Anonim

Simulect®
(basiliximab) voor injectie

WAARSCHUWING

Alleen artsen die ervaring hebben met immunosuppressietherapie en het beheer van orgaantransplantatiepatiënten moeten Simulect® (basiliximab) voorschrijven. De arts die verantwoordelijk is voor de toediening van Simulect (basiliximab) moet volledige informatie hebben die nodig is voor de follow-up van de patiënt. Patiënten die het medicijn krijgen, moeten worden beheerd in uitgeruste faciliteiten en bemand met adequate laboratorium- en ondersteunende medische hulpmiddelen.

BESCHRIJVING

Simulect® (basiliximab) is een chimerisch (muis / mens) monoklonaal antilichaam (IgG 1K ), geproduceerd door recombinante DNA-technologie, dat functioneert als een immunosuppressivum, specifiek aan de interleukine-2-receptor-a-keten (IL-2Rα) en dit blokkeert, ook bekend als CD25-antigeen) op het oppervlak van geactiveerde T-lymfocyten. Op basis van de aminozuursequentie is het berekende molecuulgewicht van het eiwit 144 kilodalton. Het is een glycoproteïne verkregen uit fermentatie van een gevestigde muizenmyeloomcellijn genetisch gemanipuleerd om plasmiden tot expressie te brengen die de humane zware en lichte keten constante regio-genen en muizen zware en lichte keten variabele gebiedsgenen bevatten die coderen voor het RFT5-antilichaam dat selectief aan de IL-2Ra bindt .

Het werkzame bestanddeel, basiliximab, is oplosbaar in water. Het geneesmiddel, Simulect (basiliximab), is een steriel lyofilisaat dat verkrijgbaar is in 6 ml kleurloze glazen injectieflacons en is verkrijgbaar in 10 mg en 20 mg.

Elke injectieflacon met 10 mg bevat 10 mg basiliximab, 3, 61 mg monobasisch kaliumfosfaat, 0, 50 mg dinatriumwaterstoffosfaat (watervrij), 0, 80 mg natriumchloride, 10 mg sucrose, 40 mg mannitol en 20 mg glycine, opnieuw te vormen in 2, 5 ml steriel Water voor injectie, USP. Er zijn geen bewaarmiddelen toegevoegd.

Elke injectieflacon van 20 mg bevat 20 mg basiliximab, 7, 21 mg monobasisch kaliumfosfaat, 0, 99 mg dinatriumwaterstoffosfaat (watervrij), 1, 61 mg natriumchloride, 20 mg sucrose, 80 mg mannitol en 40 mg glycine, te reconstitueren in 5 ml steriel Water voor injectie, USP. Er zijn geen bewaarmiddelen toegevoegd.

INDICATIES

Simulect® (basiliximab) is geïndiceerd voor de profylaxe van acute orgaanafstoting bij patiënten die een niertransplantatie ondergaan wanneer het wordt gebruikt als onderdeel van een immunosuppressief regime dat cyclosporine, USP (MODIFIED) en corticosteroïden omvat.

De werkzaamheid van Simulect (basiliximab) voor de profylaxe van acute afstoting bij ontvangers van andere vaste-orgaantransport is niet aangetoond.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Simulect® (basiliximab) wordt gebruikt als onderdeel van een immunosuppressivum waarbij cyclosporine, USP (MODIFIED) en corticosteroïden worden gebruikt. Simulect (basiliximab) is alleen voor centrale of perifere intraveneuze toediening. Gereconstitueerde Simulect (basiliximab) moet worden toegediend als een bolusinjectie of verdund tot een volume van 25 ml (10-mg-injectieflacon) of 50 ml (20-mg-injectieflacon) met normale zoutoplossing of dextrose van 5% en worden toegediend als een intraveneuze infusie via 20 tot 30 minuten. Bolus toediening kan gepaard gaan met misselijkheid, braken en lokale reacties, waaronder pijn.

Simulect (basiliximab) dient alleen te worden toegediend als is vastgesteld dat de patiënt het transplantaat en de daarmee gepaard gaande immunosuppressie zal krijgen. Patiënten die eerder zijn toegediend

Simulect (basiliximab) mag alleen opnieuw worden blootgesteld aan een vervolgtraject van de therapie met extreme voorzichtigheid vanwege het potentiële risico op overgevoeligheid (zie WAARSCHUWINGEN ).

Parenterale geneesmiddelen moeten vóór toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring. Na reconstitutie moet Simulect (basiliximab) een helder tot opalescente, kleurloze oplossing zijn. Als er deeltjes aanwezig zijn of de oplossing is gekleurd, gebruik deze dan niet.

Er moet voor worden gezorgd dat de bereide oplossing steriel is, omdat het geneesmiddel geen antimicrobiële conserveermiddelen of bacteriostatische middelen bevat.

Het wordt aanbevolen om de oplossing na reconstitutie onmiddellijk te gebruiken. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, kan het gedurende 24 uur bij 2 ° C tot 8 ° C of 4 uur bij kamertemperatuur worden bewaard. Gooi de gereconstitueerde oplossing weg als deze niet binnen 24 uur wordt gebruikt.

$config[ads_text5] not found

Er is geen onverenigbaarheid waargenomen tussen Simulect (basiliximab) en polyvinylchloridezakken of infusiesets. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de compatibiliteit van Simulect (basiliximab) met andere intraveneuze stoffen. Andere geneesmiddelen mogen niet gelijktijdig via dezelfde intraveneuze lijn worden toegevoegd of worden toegediend.

volwassenen

Bij volwassen patiënten is het aanbevolen regime twee doses van elk 20 mg. De eerste 20 mg-dosis moet binnen 2 uur voorafgaand aan de transplantatiechirurgie worden gegeven. De aanbevolen tweede dosis van 20 mg moet 4 dagen na de transplantatie worden gegeven. De tweede dosis moet worden onthouden als zich complicaties voordoen, zoals ernstige overgevoeligheidsreacties op Simulect (basiliximab) of transplantaatverlies.

Pediatric

Bij pediatrische patiënten die minder dan 35 kg wegen, is de aanbevolen dosering twee doses van elk 10 mg. Bij pediatrische patiënten die 35 kg of meer wegen, is de aanbevolen dosering twee doses van elk 20 mg. De eerste dosis dient binnen 2 uur voorafgaand aan de transplantatiechirurgie te worden gegeven. De aanbevolen tweede dosis moet 4 dagen na de transplantatie worden gegeven. De tweede dosis moet worden onthouden als zich complicaties voordoen, zoals ernstige overgevoeligheidsreacties op Simulect (basiliximab) of transplantaatverlies.

Reconstitutie van 10 mg Simulect® (basiliximab) injectieflacon

Om de gereconstitueerde oplossing voor te bereiden, voegt u 2, 5 ml steriel water voor injectie, USP, met een aseptische techniek, toe aan de injectieflacon met het Simulect (basiliximab) poeder. Schud de injectieflacon zachtjes om het poeder op te lossen.

De gereconstitueerde oplossing is isotoon en kan als een bolusinjectie worden gegeven of worden verdund tot een volume van 25 ml met normale zoutoplossing of dextrose van 5% voor infusie. Wrijf bij het mengen van de oplossing de zak voorzichtig om, om opschuimen te voorkomen; NIET SCHUDDEN.

$config[ads_text6] not found

Reconstitutie van 20 mg Simulect® (basiliximab) injectieflacon

Om de gereconstitueerde oplossing te bereiden, voegt u 5 ml steriel water voor injectie, USP, met een aseptische techniek, toe aan de injectieflacon met het Simulect (basiliximab) poeder. Schud de injectieflacon zachtjes om het poeder op te lossen.

De gereconstitueerde oplossing is isotoon en kan worden toegediend als bolusinjectie of verdund tot een volume van 50 ml met normale zoutoplossing of dextrose 5% voor infusie. Wrijf bij het mengen van de oplossing de zak voorzichtig om, om opschuimen te voorkomen; NIET SCHUDDEN.

HOE GELEVERD

Simulect® (basiliximab) wordt geleverd in een flacon voor eenmalig gebruik. Elke doos bevat een van de volgende items

1 Simulect (basiliximab) flacon van 10 mg .......................................... ..... NDC 0078-0393-61
1 Simulect (basiliximab) 20 mg injectieflacon .......................................... ..... NDC 0078-0331-84

Bewaar gelyofiliseerde Simulect (basiliximab) in gekoelde omstandigheden (2ºC tot 8ºC; 36ºF tot 46ºF).

Gebruik niet meer dan de houdbaarheidsdatum die op de injectieflacon is aangegeven.

Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936. 11/14/2003. FDA Rev datum: 14-11-2003

BIJWERKINGEN

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages. De bijwerkingeninformatie uit klinische onderzoeken biedt echter een basis voor het identificeren van de bijwerkingen die verband lijken te houden met drugsgebruik en voor het benaderen van de tarieven.

De incidentie van bijwerkingen voor Simulect® (basiliximab) werd bepaald in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken voor de preventie van afstoting van allo-transplantaten. Twee van de studies (onderzoek 1 en onderzoek 2), gebruikten een immunosuppressivum met twee onderhoudsbehandelingen bestaande uit cyclosporine, USP (gemodificeerd) en corticosteroïden, terwijl de andere twee onderzoeken (onderzoek 3 en onderzoek 4) gebruik maakten van een drievoudig immunosuppressief regime bestaande uit cyclosporine, USP (MODIFIED), corticosteroïden en ofwel azathioprine of mycofenolaatmofetil.

Simulect (basiliximab) leek niet toe te voegen aan de achtergrond van bijwerkingen die werden waargenomen bij orgaantransplantatiepatiënten als een gevolg van hun onderliggende ziekte en de gelijktijdige toediening van immunosuppressiva en andere medicijnen. Bijwerkingen werden gemeld door 96% van de patiënten in de met placebo behandelde groep en 96% van de patiënten in de met Simulect (basiliximab) behandelde groep. In de vier placebogecontroleerde onderzoeken was het patroon van bijwerkingen bij 590 patiënten die werden behandeld met de aanbevolen dosis Simulect (basiliximab) vergelijkbaar met dat bij 594 patiënten die met placebo werden behandeld. Simulect (basiliximab) verhoogde de incidentie van ernstige bijwerkingen niet in vergelijking met placebo.

De meest frequent gemelde bijwerkingen waren gastro-intestinale stoornissen, gemeld bij 69% van de met Simulect (basiliximab) behandelde patiënten en 67% van de met placebo behandelde patiënten.

De incidentie en het soort bijwerkingen waren vergelijkbaar bij met Simulect (basiliximab) behandelde en met placebo behandelde patiënten. De volgende bijwerkingen traden op bij ≥ 10% van de Simulect (basiliximab) -behandelde patiënten: Gastro-intestinaal systeem: constipatie, misselijkheid, buikpijn, braken, diarree, dyspepsie; Lichaam als een geheel-generaal: pijn, perifeer oedeem, koorts, virale infectie; Metabole en voedingswaarde: hyperkaliëmie, hypokaliëmie, hyperglycemie, hypercholesterolemie, hypofosfatemie, hyperurikemie; Urinewegen: urineweginfectie; Ademhalingssysteem: dyspneu, bovenste luchtweginfectie; Huid en aanhangsels: chirurgische wondcomplicaties, acne; Cardiovasculaire aandoeningen-Algemeen: hypertensie; Centraal en perifeer zenuwstelsel: hoofdpijn, tremor; Psychiatrisch: slapeloosheid; Rode bloedcellen: bloedarmoede.

De volgende bijwerkingen, hierboven niet vermeld, werden gemeld met een incidentie van ≥ 3% en <10% in de gepoolde analyse van patiënten die werden behandeld met Simulect (basiliximab) in de vier gecontroleerde klinische onderzoeken, of in een analyse van de twee duale therapie. onderzoeken: lichaam als geheel-generaal: accidenteel trauma, asthenie, pijn op de borst, verhoogd medicijnniveau, infectie, oedeem in het gezicht, vermoeidheid, afhankelijk oedeem, gegeneraliseerd oedeem, beenoedeem, malaise, ontberingen, sepsis; Cardiovasculair: abnormale hartgeluiden, verergerde hypertensie, angina pectoris, hartfalen, pijn op de borst, hypotensie; Endocriene: verhoogde glucocorticoïden; Gastro-intestinaal: vergrote buik, oesofagitis, flatulentie, gastro-intestinale stoornis, gastro-enteritis, bloeding van het GI, hyperplasie van het tandvlees, melena, moniliasis, ulceratieve stomatitis; Hartslag en ritme: aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie; Metabole en voedingswaarde: acidose, dehydratie, diabetes mellitus, vochtoverlast, hypercalciëmie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hypocalciëmie, hypoglycemie, hypomagnesiëmie, hypoproteïnemie, gewichtstoename; Musculoskeletale: artralgie, arthropathy, rugpijn, botbreuk, krampen, hernia, spierpijn, pijn in de benen; Zenuwstelsel: duizeligheid, neuropathie, paresthesie, hypesthesie; Bloedplaatjes en bloeding: hematoom, bloeding, purpura, trombocytopenie, trombose; Psychiatrisch: agitatie, angst, depressie; Rode bloedcel: polycythaemia; Voortplantingsstoornissen, man : genitale oedemen, impotentie; Ademhaling: bronchitis, bronchospasmen, abnormale borstgeluiden, hoesten, faryngitis, pneumonie, longaandoening, longoedeem, rhinitis, sinusitis; Huid en aanhangsels: cyste, herpessimplex, herpes zoster, hypertrichose, pruritus, huiduitslag, huidaandoening, huidulceratie; Urine: albuminurie, blaasaandoening, dysurie, frequente mictie, hematurie, toegenomen niet-eiwitstikstof, oligurie, abnormale nierfunctie, niertubulaire necrose, chirurgie, ureterstoornis, urineretentie; Vaataandoeningen: vaataandoening; Visusstoornissen: cataract, conjunctivitis, abnormaal zicht; Witte bloedcel: leukopenie. Van deze gevallen kwamen leucopenie en hypertriglyceridemie vaker voor in de twee triple-therapiestudies met azathioprine en mycofenolaatmofetil dan in de onderzoeken met dubbele therapie.

maligniteiten

De incidentie van maligniteiten in de gecontroleerde klinische onderzoeken van niertransplantatie was niet significant verschillend tussen groepen na 1 jaar (9/590 Simulect (basiliximab) -behandelde patiënten versus 12/594 met placebo behandelde patiënten) of bij patiënten met een follow-up van 5 jaar -up uit studies 1 en 2 (21/295 Simulect (basiliximab) -behandelde patiënten versus 21/291 met placebo behandelde patiënten). De incidentie van lymfoproliferatieve ziekte was niet significant verschillend tussen groepen en minder dan 1% bij de met Simulect (basiliximab) behandelde patiënten.

infecties

De totale incidentie van cytomegalovirusinfectie was vergelijkbaar bij Simulect (basiliximab) - en met placebo behandelde patiënten (15% vs. 17%) die een regime van twee of drie immunosuppressiva kregen. Bij patiënten die een drievoudige immunosuppressiebehandeling kregen, was de incidentie van ernstige cytomegalovirusinfectie echter hoger bij met Simulect (basiliximab) behandelde patiënten in vergelijking met met placebo behandelde patiënten (11% vs. 5%). De percentages infecties, ernstige infecties en infectieuze organismen waren vergelijkbaar in de Simulect (basiliximab) - en placebobehandelingsgroepen bij patiënten behandeld met een dubbele en drietherapiebehandeling.

Post-marketingervaring

Ernstige acute overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie gekenmerkt door hypotensie, tachycardie, hartfalen, kortademigheid, piepende ademhaling, bronchospasmen, longoedeem, respiratoire insufficiëntie, urticaria, uitslag, pruritus en / of niezen, evenals capillair leksyndroom en cytokine-vrijmakingssyndroom, hebben gemeld tijdens post-marketingervaring met Simulect (basiliximab).

DRUGS INTERACTIES

Er is geen dosisaanpassing nodig wanneer Simulect (basiliximab) wordt toegevoegd aan drievoudige immunosuppressiebehandelingen waaronder cyclosporine, corticosteroïden en azathioprine of mycofenolaatmofetil. Drie klinische studies hebben het gebruik van Simulect (basiliximab) onderzocht in combinatie met drievoudige therapieregimes. De farmacokinetiek werd beoordeeld in twee van deze onderzoeken. De totale lichaamsklaring van Simulect (basiliximab) was verminderd met gemiddeld 22% en 51% wanneer respectievelijk azathioprine en mycofenolaatmofetil werden toegevoegd aan een regime bestaande uit cyclosporine, USP (MODIFIED) en corticosteroïden. Desalniettemin reikte het bereik van individuele Simulect (basiliximab) klaringswaarden in de aanwezigheid van azathioprine (12-57 ml / uur) of mycofenolaatmofetil (7-54 ml / uur) niet buiten het bereik dat werd waargenomen met duale therapie (10-78). ml / h). De volgende medicijnen zijn toegediend in klinische onderzoeken met Simulect (basiliximab) zonder toename van bijwerkingen: ATG / ALG, azathioprine, corticosteroïden, cyclosporine, mycofenolaatmofetil en muromonab-CD3.

WAARSCHUWINGEN

Zie Waarschuwing in een doos.

Algemeen

Simulect® (basiliximab) moet worden toegediend onder medisch toezicht. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijke voordelen van therapie en de risico's die gepaard gaan met de toediening van immunosuppressieve therapie.

Hoewel noch de incidentie van lymfoproliferatieve aandoeningen, noch opportunistische infecties hoger was bij met Simulect (basiliximab) behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten, lopen patiënten met immunosuppressieve therapie een verhoogd risico om deze complicaties te ontwikkelen en moeten ze dienovereenkomstig worden gemonitord.

overgevoeligheid

Ernstig acuut (begint binnen 24 uur) Overgevoeligheidsreacties waaronder anafylaxie zijn waargenomen, zowel bij de initiële blootstelling aan Simulect (basiliximab) en / of na hernieuwde blootstelling na enkele maanden. Deze reacties kunnen hypotensie, tachycardie, hartfalen, kortademigheid, piepende ademhaling, bronchospasmen, longoedeem, ademhalingsinsufficiëntie, urticaria, uitslag, pruritus en / of niezen omvatten. Uiterste voorzichtigheid is geboden bij alle patiënten die Simulect (basiliximab) eerder heeft gekregen bij het toedienen van een vervolgkuur met Simulect (basiliximab). Een subgroep van patiënten kan in het bijzonder het risico lopen op het ontwikkelen van ernstige overgevoeligheidsreacties bij hernieuwde toediening. Dit zijn patiënten bij wie de gelijktijdige immunosuppressie voortijdig werd stopgezet (bijv. Vanwege verlaten transplantatie of vroegtijdig verlies van het transplantaat) na de initiële toediening van Simulect (basiliximab). Als een ernstige overgevoeligheidsreactie optreedt, moet de behandeling met Simulect (basiliximab) permanent worden gestaakt. Medicijnen voor de behandeling van ernstige overgevoeligheidsreacties inclusief anafylaxie moeten beschikbaar zijn voor onmiddellijk gebruik.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Het is niet bekend of Simulect® (basiliximab) -gebruik een langdurig effect zal hebben op het vermogen van het immuunsysteem om te reageren op antigenen die het eerst werden aangetroffen tijdens door Simulect (basiliximab) geïnduceerde immunosuppressie.

immunogeniciteit

Van niertransplantatiepatiënten behandeld met Simulect (basiliximab) en getest op anti-idiotype antilichamen, ontwikkelde 4/339 een anti-idiotype antilichaamreactie, zonder nadelig klinisch effect op de patiënt. In geen van deze gevallen was er bewijs dat de aanwezigheid van anti-idiotype antilichaam de Simulect (basiliximab) klaring versnelde of de periode van receptorverzadiging verlaagde. In onderzoek 2 was de incidentie van humaan anti-murine antilichaam (HAMA) bij patiënten behandeld met niertransplantatie die werden behandeld met Simulect (basiliximab) 2/138 bij patiënten die niet werden blootgesteld aan muromonab-CD3 en 4/34 bij patiënten die vervolgens muromonab-CD3 kregen. De beschikbare klinische gegevens over het gebruik van muromonab-CD3 bij patiënten die eerder zijn behandeld met Simulect (basiliximab) suggereren dat daaropvolgend gebruik van preparaten van muromonab-CD3 of andere murine anti-lymfocytische antilichamen niet is uitgesloten.

Deze gegevens geven het percentage patiënten weer waarvan de testresultaten als positief werden beschouwd voor antilichamen tegen Simulect (basiliximab) in een ELISA-test en zijn in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de assay. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaampositiviteit in een test worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder behandeling van het monster, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen Simulect (basiliximab) met de incidentie van antilichamen tegen andere producten misleidend zijn.

Carcinogenese / mutagenese / stoornissen in de vruchtbaarheid

Er is geen mutageen potentieel van Simulect (basiliximab) waargenomen in de in vitro testen met Salmonella (Ames) en V79 Chinese hamstercellen. Er zijn geen langetermijn- of vruchtbaarheidsonderzoeken bij laboratoriumdieren uitgevoerd om het potentieel van Simulect (basiliximab) te evalueren om respectievelijk carcinogeniteit of verminderde vruchtbaarheid te veroorzaken.

Zwangerschap Categorie B

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Er werd geen maternale toxiciteit, embryotoxiciteit of teratogeniciteit waargenomen bij cynomolgusapen 100 dagen na coitum na toediening van basiliximab tijdens de organogenese-periode; de bloedspiegels bij zwangere apen waren 13 keer hoger dan die bij menselijke patiënten. Immunotoxicologische onderzoeken zijn niet bij de nakomelingen uitgevoerd. Omdat het bekend is dat IgG-moleculen de placentabarrière passeren, omdat de IL-2-receptor een belangrijke rol kan spelen bij de ontwikkeling van het immuunsysteem en omdat reproductiestudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de menselijke respons, mag Simulect (basiliximab) alleen worden gebruikt bij zwangere vrouwen wanneer het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptie te gebruiken voor het begin van de behandeling met Simulect (basiliximab), tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na voltooiing van de behandeling met Simulect (basiliximab).

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of Simulect (basiliximab) wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen, waaronder menselijke antilichamen, worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de mogelijkheid van bijwerkingen, moet worden besloten om de borstvoeding stop te zetten of het geneesmiddel te staken, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

Er zijn geen gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bij pediatrische patiënten uitgevoerd. In een veiligheids- en farmacokinetische studie werden 41 pediatrische patiënten (1-11 jaar (n = 27), 12-16 jaar (n = 14), mediane leeftijd 8, 1 jaar) behandeld met Simulect (basiliximab) via een intraveneuze bolus. injectie naast standaard immunosuppressiva waaronder cyclosporine, USP (MODIFIED), corticosteroïden, azathioprine en mycofenolaatmofetil. De acute rejectiesnelheid na 6 maanden was vergelijkbaar met die bij volwassenen in de triple-therapieproeven. De meest frequent gemelde bijwerkingen waren hypertensie, hypertrichose en rhinitis (elk 49%), urineweginfecties (46%) en koorts (39%). Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel consistent met de algemene klinische ervaring bij de pediatrische niertransplantatiepopulatie en met het profiel in de gecontroleerde onderzoeken naar volwassen niertransplantatie. De beschikbare farmacokinetische gegevens bij kinderen en adolescenten worden beschreven in KLINISCHE FARMACOLOGIE EN DOSERING EN TOEDIENING.

Het is niet bekend of de immuunrespons op vaccins, infectie en andere antigene stimuli die tijdens Simulect (basiliximabab) -therapie worden toegediend of worden ondervonden, verminderd is of dat een dergelijke respons na de Simulect (basiliximab) -therapie blijft verminderen.

Geriatrisch gebruik

Gecontroleerde klinische studies met Simulect (basiliximab) omvatten een klein aantal patiënten van 65 jaar en ouder (Simulect (basiliximab) 28, placebo 32). Uit de beschikbare gegevens die Simulect (basiliximab) en met placebo behandelde patiënten vergelijken, is het bijwerkingenprofiel bij patiënten ≥ 65 jaar niet anders dan bij patiënten <65 jaar oud en is geen aanpassing van de dosering nodig naar leeftijd. Voorzichtigheid moet worden betracht bij het geven van immunosuppressiva aan oudere patiënten.

OVERDOSERING

Een maximaal te verdragen dosis Simulect® (basiliximab) werd niet bepaald bij patiënten. Tijdens de loop van klinische studies werd Simulect (basiliximab) toegediend aan volwassen niertransplantatiepatiënten in enkelvoudige doses tot 60 mg, of in verdeelde doses gedurende 3-5 dagen tot 120 mg, zonder ernstige bijwerkingen. Er is één spontaan rapport geweest van een pediatrische niertransplantatiepatiënt die een enkele dosis van 20 mg (2, 3 mg / kg) zonder bijwerkingen had gekregen.

CONTRA

Simulect® (basiliximab) is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor basiliximab of voor een ander bestanddeel van de formulering. Zie de samenstelling van Simulect onder BESCHRIJVING.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Algemeen

Werkingsmechanisme: Basiliximab functioneert als een IL-2-receptorantagonist door te binden aan hoge affiniteit (Ka = 1 x 1010 M- 1 ) aan de alfa-keten van het IL-2-receptorcomplex met hoge affiniteit en het remmen van IL-2-binding. Basiliximab is specifiek gericht tegen IL-2Rα, dat selectief tot expressie wordt gebracht op het oppervlak van geactiveerde T-lymfocyten. Deze specifieke hoge affiniteitsbinding van Simulect® (basiliximab) aan IL-2Rα remt competitief de IL-2-gemedieerde activering van lymfocyten, een kritische route in de cellulaire immuunrespons die betrokken is bij afstoting van allo-transplantaten. Terwijl het zich in de bloedsomloop bevindt, vermindert Simulect (basiliximab) de reactie van het immuunsysteem op antigene uitdagingen. Of het vermogen om te reageren op herhaalde of aanhoudende uitdagingen met die antigenen weer normaal wordt nadat Simulect is verwijderd, is onbekend (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

farmacokinetiek

Volwassenen: Er zijn farmacokinetische studies met een enkele dosis en meerdere doses uitgevoerd bij patiënten die een eerste niertransplantatie hebben ondergaan. Cumulatieve doses varieerden van 15 mg tot 150 mg. Piekgemiddelde ± SD-serumconcentratie na intraveneuze infusie van 20 mg gedurende 30 minuten is 7, 1 ± 5, 1 mg / L. Er is een dosisproportionele toename in Cmax en AUC tot de hoogste geteste enkelvoudige dosis van 60 mg. Het distributievolume bij steady-state is 8, 6 ± 4, 1 l. De mate en mate van distributie naar verschillende lichaamscompartimenten zijn niet volledig onderzocht. De terminale halfwaardetijd is 7, 2 ± 3, 2 dagen. De totale lichaamsklaring is 41 ± 19 ml / u. Er is geen klinisch relevante invloed van lichaamsgewicht of geslacht op het distributievolume of de klaring waargenomen bij volwassen patiënten. De eliminatiehalfwaardetijd werd niet beïnvloed door leeftijd (20-69 jaar), geslacht of ras (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Pediatrisch: de farmacokinetiek van Simulect (basiliximab) is onderzocht bij 39 pediatrische patiënten die een niertransplantatie ondergingen. Bij zuigelingen en kinderen (1-11 jaar oud, n = 25) waren het distributievolume en de klaring met ongeveer 50% verminderd in vergelijking met volwassen niertransplantatiepatiënten. Het distributievolume bij steady-state was 4, 8 ± 2, 1 l, de halfwaardetijd was 9, 5 ± 4, 5 dagen en de klaring was 17 ± 6 ml / uur. Positieparameters werden niet klinisch relevant beïnvloed door leeftijd (1-11 jaar), lichaamsgewicht (9-37 kg) of lichaamsoppervlak (0, 44-1, 20 m2) in deze leeftijdsgroep. Bij adolescenten (12-16 jaar, n = 14) was de dispositie vergelijkbaar met die bij volwassen niertransplantatiepatiënten. Het distributievolume bij steady-state was 7, 8 ± 5, 1 l, de halfwaardetijd was 9, 1 ± 3, 9 dagen en de klaring was 31 ± 19 ml / u (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

farmacodynamiek

Volledige en consistente binding aan IL-2Rα bij volwassenen blijft behouden zolang de serumconcentraties Simulect (basiliximab) 0, 2 μg / ml overschrijden. Als concentraties onder deze drempel vallen, zijn de IL-2Rα-plaatsen niet langer volledig gebonden en keert het aantal T-cellen dat niet-gebonden IL-2Ra tot expressie brengt terug naar voortherapiewaarden binnen 1-2 weken. De relatie tussen serumconcentratie en receptorverzadiging werd beoordeeld bij 13 pediatrische patiënten en was vergelijkbaar met die bij volwassen niertransplantatiepatiënten. In vitro- onderzoeken met menselijke weefsels duiden erop dat Simulect (basiliximab) alleen aan lymfocyten bindt.

De duur van klinisch relevante IL-2-receptorblokkade na de aanbevolen loop van Simulect is niet bekend. Wanneer basiliximab werd toegevoegd aan een regime van cyclosporine, USP (MODIFIED) en corticosteroïden bij volwassen patiënten, was de duur van de IL-2Rα-saturatie 36 ± 14 dagen (gemiddelde ± SD), vergelijkbaar met die waargenomen bij pediatrische patiënten (36 ± 14 dagen). ) (zie DOSERING EN TOEDIENING ). Wanneer basiliximab werd toegevoegd aan een drievoudig therapie regime bestaande uit cyclosporine, USP (MODIFIED), corticosteroïden en azathioprine bij volwassenen, was de duur 50 ± 20 dagen en wanneer toegevoegd aan cyclosporine, USP (MODIFIED), corticosteroïden en mycofenolaat mofetil bij volwassenen de duur was 59 ± 17 dagen (zie VOORZORGSMAATREGELEN: DRUG-INTERACTIES ). Geen significante veranderingen in circulerende lymfocyt aantallen of cel fenotypen werden waargenomen door flowcytometrie.

Klinische studies

De veiligheid en werkzaamheid van Simulect® (basiliximab) voor de profylaxe van acute orgaanafstoting bij volwassenen na nier- of niertransplantatie bij cadaveri- sche of levende donoren werden beoordeeld in vier gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken (1.184 patiënten). Van deze vier vergeleken twee studies (studie 1 (EU / CAN) en studie 2 (Amerikaanse studie)) twee 20-mg doses Simulect (basiliximab) met placebo, elk intraveneus toegediend als een infuus, als onderdeel van een standaard immunosuppressivum bestaande uit van cyclosporine, USP (gemodificeerd) en corticosteroïden. De andere twee gecontroleerde onderzoeken vergeleken twee 20-mg doses Simulect (basiliximab) met placebo, elk intraveneus toegediend als een bolusinjectie, als onderdeel van een standaard drievoudig immunosuppressief regime bestaande uit cyclosporine, USP (MODIFIED), corticosteroïden en of azathioprine of mycofenolaat mofetil (respectievelijk onderzoek 3 en onderzoek 4). De eerste dosis Simulect (basiliximab) of placebo werd toegediend binnen 2 uur voorafgaand aan de transplantatiechirurgie (dag 0) en de tweede dosis werd toegediend op dag 4 na de transplantatie. Het regime van Simulect (basiliximab) werd gekozen om 30-45 dagen aan IL-2Ra-verzadiging te verschaffen.

729 patiënten werden geïncludeerd in de twee studies met behulp van een dubbel onderhoud immunosuppressief regime bestaande uit cyclosporine, USP (MODIFIED) en corticosteroïden, waarvan 363 patiënten werden behandeld met Simulect (basiliximab) en 358 patiënten werden met placebo behandeld. Studie 1 werd uitgevoerd op 21 locaties in Europa en Canada (EU / CAN-studie); Studie 2 werd uitgevoerd op 21 locaties in de VS (Amerikaanse studie). Patiënten van 18-75 jaar die eerst cadaveric- (Studie 1 en Studie 2) of levende-donor (alleen onderzoek 2) niertransplantatie, met ≥ 1 HLA-misaanpassing, werden opgenomen. 1, 2

Het primaire werkzaamheidseindpunt in beide onderzoeken was de incidentie van overlijden, transplantaatverlies of een episode van acute afstoting gedurende de eerste 6 maanden na transplantatie. Secundaire werkzaamheidseindpunten omvatten de primaire werkzaamheidsvariabele gemeten tijdens de eerste 12 maanden na transplantatie, de incidentie van biopsie-bevestigde acute afstoting gedurende de eerste 6 en 12 maanden na transplantatie en overleving van de patiënt en transplantaatoverleving, elk gemeten op 12 maanden na de transplantatie -transplantatie. Tabel 1 vat de resultaten van deze onderzoeken samen. Figuur 1 toont de Kaplan-Meier-schattingen van het percentage patiënten per behandelingsgroep die het primaire werkzaamheidseindpunt ervoeren gedurende de eerste 12 maanden na transplantatie voor onderzoek 2. Patiënten in beide onderzoeken die Simulect (basiliximab kregen) ondervonden een significant lagere incidentie van biopsie. bevestigde afwijzingsepisodes bij zowel 6 als 12 maanden na transplantatie. Er was geen verschil in de snelheid van vertraagde transplantaatfunctie, patiëntoverleving of transplantaatoverleving tussen Simulect (basiliximab) -behandelde patiënten en met placebo behandelde patiënten in beide onderzoeken.

Er was geen bewijs dat het klinische voordeel van Simulect (basiliximab) beperkt was tot specifieke subpopulaties op basis van leeftijd, geslacht, ras, donortype (lijkvervuiling of levend donorallotransplantaat) of voorgeschiedenis van diabetes mellitus.

Tabel 1. Werkzaamheidsparameters (Percentage van patiënten)

Dual-therapieregime (cyclosporine * en corticosteroïden)
Onderzoek 1 Onderzoek 2
Placebo
(N = 185)
Simulect®
(N = 190)
p-valuePlacebo
(N = 173)
Simulect®
(N = 173)
p-value
Primaire eindpunt
Dood, transplantaatverlies of acute afstotingsepisode (0-6 maanden)
57%42%0, 00355%38%0, 002
Secundaire eindpunten
Dood, transplantaatverlies of acute afstotingsepisode (0-12 maanden)
60%46%0, 00758%41%0.001
Door biopsie bevestigde rejectie-episode (0-6 maanden)
44%30%0, 00746%33%0, 015
Biopsie-bevestigde rejectie-episode (0-12 maanden)
46%32%0, 00549%35%0, 009
Overleving van patiënten (12 maanden)
97%95%0.2996%97%0.56
Patiënten met functionerend transplantaat (12 maanden)
87%88%0.7093%95%0.50
* USP (GEWIJZIGD)

Figuur 1: Kaplan Meier Schatting van het percentage proefpersonen met de dood, transplantaatverlies of afwijzing van eerste afwijzing (duale therapie) Maand: 0-12

Twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies (onderzoek 3 en onderzoek 4) beoordeelden de veiligheid en werkzaamheid van Simulect (basiliximab) voor de profylaxe van acute niertransplantatie-afstoting bij volwassenen indien gebruikt in combinatie met een drievoudig immunosuppressief regime. In onderzoek 3 werden 340 patiënten gelijktijdig behandeld met cyclosporine, USP (MODIFIED), corticosteroïden en azathioprine (AZA), waarvan 168 patiënten werden behandeld met Simulect (basiliximab) en 172 patiënten werden behandeld met placebo. In onderzoek 4 werden 123 patiënten gelijktijdig behandeld met cyclosporine, USP (MODIFIED), corticosteroïden en mycofenolaatmofetil (MMF), waarvan 59 patiënten werden behandeld met Simulect (basiliximab) en 64 patiënten werden behandeld met placebo. Patiënten van 18-70 jaar die eerste of tweede dode of levende donor (verwante of niet-gerelateerde) niertransplantatie ondergingen, werden in beide onderzoeken opgenomen. De resultaten van onderzoek 3 zijn weergegeven in tabel 2.

Deze resultaten komen overeen met de bevindingen uit studie 1 en onderzoek 2.

Tabel 2. Werkzaamheidsparameters (Percentage van patiënten)

Onderzoek 3: Drievoudig therapieregime (cyclosporine *, corticosteroïden en andazathioprine)
Placebo
(N = 172)
Simulect®
(N = 168)
p-value
Primaire eindpunt
Acute rejectie-episode (0-6 maanden)35%21%0, 005
Secundaire eindpunten
Overlijden, transplantaatverlies of acute rejectie-episode (0-6 maanden)40%26%0, 008
Door biopsie bevestigde rejectie-episode (0-6 maanden)29%18%0, 023
Overleving van patiënten (12 maanden)97%98%1.000
Patiënten met functionerend transplantaat (12 maanden)88%90%0.599
* USP (GEWIJZIGD)

In onderzoek 4 was het percentage patiënten met biopsie-bewezen acute afstoting na 6 maanden 15% (9 van de 59 patiënten) in de Simulect (basiliximab) -groep en 27% (17 van de 64 patiënten) in de placebogroep. Hoewel numeriek lager, was het verschil in acute afstoting niet significant.

In een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie met Simulect (basiliximab) ter preventie van allogene transplantaatafstoting bij ontvangers van levertransplantaten (n = 381) die gelijktijdig cyclosporine, USP (MODIFIED) en steroïden kregen, was de incidentie van de gecombineerde eindpunt van overlijden, transplantaatverlies of eerste door biopsie bevestigde rejectie-episode op 6 of 12 maanden was vergelijkbaar tussen patiënten die waren gerandomiseerd om Simulect (basiliximab) te krijgen en degenen die waren gerandomiseerd om placebo te krijgen.

De werkzaamheid van Simulect (basiliximab) voor de profylaxe van acute afstoting bij ontvangers van een tweede nier-allograft is niet aangetoond.

Lange termijn follow-up

Gegevens over de overlevingsduur en transplantaatoverleving van vijf jaar werden verstrekt door 71% en 58% van de oorspronkelijke onderwerpen van respectievelijk Studie 1 en Studie 2. Onderwerpen in beide onderzoeken bleven een duaal-therapie regime ontvangen met cyclosporine, USP (MODIFIED) en corticosteroïden. Er werd geen verschil waargenomen tussen groepen in de 5-jaars transplantaatoverleving in Studie 1 (91% Simulect (basiliximab) groep, 92% placebogroep) of Studie 2 (85% Simulect (basiliximab) groep, 86% placebogroep). In Studie 1 was de overleving van de patiënt lager in de met Simulect (basiliximab) behandelde patiënten vergeleken met de met placebo behandelde patiënten (142/163 (87%) versus 156/164 (95%), respectievelijk). De oorzaak van dit verschil in overleving is onbekend. De gegevens wijzen niet op een toename van maligniteits- of infectie-gerelateerde mortaliteit. In onderzoek 2 was de overleving van de patiënt in de placebogroep (90%) hetzelfde in vergelijking met de Simulect (basiliximab) -groep (90%).

Referenties

1. Kahan, BD, Rajagopalan PR en Hall M., Transplantation, 67, 276-284 (1999).

2. Nashan, B., Moore R., Amlot P., Schmidt A.-G., Abeywickrama K. en Soulillou J.-P., Lancet 350, 1193-1198 (1997).

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën