Rydapt

Anonim

RYDAPT ®
(Midostaurin) Capsules

BESCHRIJVING

RYDAPT (midostaurin) is een multikinase-remmer voor oraal gebruik. De molecuulformule voor midostaurine is C35H30N404. Het molecuulgewicht is 570, 65 g / mol. De chemische naam van midostaurine is N - ((2S, 3R, 4R, 6R) -3-Methoxy-2-methyl-16-oxo-29-oxa-1, 7, 17-triazaoctacyclo (12.12.2.12, 6.07, 28.08) 13, 015, 19, 020, 27, 021, 26) nonacosa-8, 10, 12, 14, 19, 21, 23, 25, 27- nonaen-4-yl) -N-methylbenzamide. De chemische structuur van Midostaurin wordt hieronder weergegeven:

RYDAPT wordt geleverd als een zachte capsule met 25 mg midostaurine. De capsule bevat polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, gelatine, polyethyleenglycol 400, glycerine 85%, gedehydrateerde alcohol, maisolie monodi-triglyceriden, titaniumdioxide, vitamine E, geel ijzeroxide, ijzeroxide rood, karmijn, hypromellose 2910, propyleen glycol en gezuiverd water.

INDICATIES

Acute myeloïde leukemie

RYDAPT is geïndiceerd, in combinatie met standaard cytarabine en daunorubicine-inductie en cytarabine consolidatiechemotherapie, voor de behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) die FLT3-mutatie-positief zijn, zoals gedetecteerd door een door de FDA goedgekeurde test (zie DOSERING EN ADMINISTRATION, Clinical Studies ).

Beperkingen van gebruik

RYDAPT is niet geïndiceerd als een inductietherapie met een enkel middel voor de behandeling van patiënten met AML.

Systemische mastocytose

RYDAPT is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met bijbehorend hematologisch neoplasma (SM-AHN) of mastcelleukemie (MCL).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Patiëntenselectie

Selecteer patiënten voor de behandeling van AML met RYDAPT op basis van de aanwezigheid van FLT3-mutatiepositiviteit (zie Klinische onderzoeken ). Informatie over door de FDA goedgekeurde tests voor de detectie van FLT3-mutatie in AML is beschikbaar op: //www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Aanbevolen dosering bij acute myeloïde leukemie

De aanbevolen dosis RYDAPT voor patiënten met acute myeloïde leukemie is 50 mg oraal tweemaal daags met voedsel op dag 8 tot 21 van elke cyclus van inductie met cytarabine en daunorubicine en op dag 8 tot 21 van elke consolidatiecyclus met hooggedoseerde cytarabine ( zie Clinical Studies ). Zie Clinical Studies voor een beschrijving van de ervaring met een behandeling met een enkel middel met RYDAPT na inductie en consolidatie.

Aanbevolen dosering in ASM, SM-AHN en MCL

De aanbevolen dosis RYDAPT voor patiënten met ASM, SM-AHN en MCL is 100 mg oraal tweemaal daags met voedsel. Ga door met de behandeling totdat ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Tabel 1 bevat aanbevelingen voor dosisaanpassingen van RYDAPT bij patiënten met ASM, SM-AHN en MCL. Monitor patiënten voor de toxiciteit minstens wekelijks gedurende de eerste 4 weken, om de week gedurende de volgende 8 weken en daarna maandelijks tijdens de behandeling.

Tabel 1: RYDAPT-dosisaanpassingen voor patiënten met systemische mastocytose

criteriaRYDAPT dosering
ANC minder dan 1 x 10 9 / L toegeschreven aan RYDAPT bij patiënten zonder MCL of ANC minder dan 0, 5 x 10 9 / L toegeschreven aan RYDAPT bij patiënten met een ANC-basiswaarde van 0, 5-1, 5 x 10 9 / LOnderbreking van RYDAPT tot ANC hoger dan of gelijk aan 1 x 10 9 / L, hervat vervolgens RYDAPT bij 50 mg tweemaal daags, en als het wordt verdragen, verhoogt u tot 100 mg tweemaal daags. Stop met het gebruik van RYDAPT als een lage ANC> 21 dagen aanhoudt en er wordt vermoed dat het gerelateerd is aan RYDAPT.
Het aantal bloedplaatjes minder dan 50 x 10 9 / L toegeschreven aan RYDAPT bij patiënten zonder MCL, of het aantal bloedplaatjes minder dan 25 x 10 9 / L toegeschreven aan RYDAPT bij patiënten met een trombocytenaantal van 25-75 x 10 9 / L bij aanvangOnderbreking van RYDAPT tot trombocytenaantal groter dan of gelijk aan 50 x 109 / L, hervat vervolgens RYDAPT bij 50 mg tweemaal daags, en als het wordt verdragen, verhoogt u tot 100 mg tweemaal daags. Stop als het aantal lage bloedplaatjes> 21 dagen aanhoudt en er wordt vermoed dat het gerelateerd is aan RYDAPT.
Hemoglobine minder dan 8 g / l toegekend aan RYDAPT bij patiënten zonder MCL, of levensbedreigende bloedarmoede toegeschreven aan RYDAPT bij patiënten met een hemoglobinewaarde van 8 - 10 g / L bij aanvang van de behandelingOnderbreking van RYDAPT tot hemoglobine groter dan of gelijk aan 8 g / L, hervat vervolgens RYDAPT bij tweemaal daags 50 mg en verhoog indien aanvaardbaar naar 100 mg tweemaal daags. Stop als de lage hemoglobineconcentratie langer dan 21 dagen aanhoudt en er wordt vermoed dat het gerelateerd is aan RYDAPT.
Graad 3/4 misselijkheid en / of braken ondanks optimale anti-emetische therapieOnderbreking van RYDAPT gedurende 3 dagen (6 doses), hervat vervolgens RYDAPT met tweemaal daags 50 mg, en als het wordt verdragen, verhoogt u tot tweemaal daags 100 mg.
Andere graad 3/4 niet-hematologische toxiciteitenOnderbreking van RYDAPT tot de gebeurtenis is verdwenen naar ≤ Graad 2, daarna RYDAPT hervat met tweemaal daags 50 mg, en als het wordt verdragen, verhogen tot tweemaal daags 100 mg.
ANC: absoluut aantal neutrofielen
CTCAE-ernst: Graad 1 = milde symptomen; 2 = gematigde symptomen; 3 = ernstige symptomen; 4 = levensbedreigende symptomen.

$config[ads_text5] not found

Aanbevolen administratie

  • Dien profylactische anti-emetica toe vóór de behandeling met RYDAPT om het risico op misselijkheid en braken te verminderen.
  • RYDAPT oraal toedienen met voedsel, tweemaal daags met intervallen van ongeveer 12 uur (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). RYDAPT-capsules niet openen of pletten.
  • Als een dosis RYDAPT wordt overgeslagen of wordt overgegeven, stel de dosis dan niet in; neem de volgende dosis op de gebruikelijke geplande tijd in.
  • Overweeg intervalevaluaties van QT door EKG als RYDAPT gelijktijdig wordt ingenomen met medicijnen die het QT-interval kunnen verlengen.

$config[ads_text6] not found

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

25 mg capsules: lichtoranje langwerpige zachte capsule met rode inkt opdruk â € ~PKC NVRâ € ™.

Opslag en handling

RYDAPT 25 mg capsules

Lichtoranje langwerpige zachte capsule met rode inktafdruk "PKC NVR"; beschikbaar in:

56 zachte capsules .............. NDC 0078-0698-99

Inhoud: Elke doos bevat twee binnenverpakkingen, elk met 28 capsules (7 blisterkaarten met elk 4 capsules)

112 zachte capsules .............. NDC 0078-0698-19

Inhoud: Elke doos bevat vier binnenverpakkingen, elk met 28 capsules (7 blisterkaarten met elk 4 capsules)

Bewaar bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​van 15 ° C tot 30 ° C (59 ° F tot 86 ° F). Zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur . Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Embryo-foetale toxiciteit

Gebaseerd op zijn werkingsmechanisme en bevindingen van reproductiestudies bij dieren, kan RYDAPT foetale schade veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan zwangere vrouwen. In dierstudies veroorzaakte midostaurin embryofoetale toxiciteit, waaronder late embryofoetale sterfte en verminderd geboortegewicht van de foetus, met vertragingen in de groei van de foetus bij doses lager dan de aanbevolen dosis voor de mens. Adviseer zwangere vrouwen over het potentiële risico voor de foetus. Controleer de zwangerschapstatus van vrouwen met voortplantingsvermogen binnen 7 dagen voorafgaand aan het starten van de behandeling met RYDAPT. Adviseer vrouwen van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis. Adviseer mannen met vrouwelijke partners om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende 4 maanden na de laatste dosis (zie Gebruik bij specifieke populaties, KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Longvergiftiging

Gevallen van interstitiële longziekte en pneumonitis, waarvan sommige dodelijk zijn, zijn opgetreden bij patiënten die met RYDAPT werden behandeld als monotherapie of met chemotherapie. Patiënten op longklachten controleren. Stop met het gebruik van RYDAPT bij patiënten die tekenen of symptomen van interstitiële longziekte of pneumonitis hebben zonder een infectieuze etiologie.

Informatie voor patiëntenbegeleiding

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering ( PATIËNTENINFORMATIE ) te lezen.

  • Pulmonaire bijwerkingen: Informeer patiënten om medische hulp te zoeken voor nieuwe hoest, onaangenaam gevoel op de borst of kortademigheid (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).
  • Gastro-intestinale bijwerkingen: Informeer patiënten dat RYDAPT misselijkheid, braken en diarree kan veroorzaken. Adviseer patiënten om contact op te nemen met hun zorgverlener als deze symptomen optreden of aanhouden ondanks ondersteunende medicijnen (zie ONGEWENSTE REACTIES ).
  • Embryo-foetale toxiciteit
    • Adviseer zwangere vrouwen en vrouwen van reproductief potentieel van het potentiële risico voor een foetus. Adviseer vrouwen van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis. Adviseer vrouwen om hun zorgverlener op de hoogte te stellen van een bekende of vermoedelijke zwangerschap (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN, Gebruik bij specifieke populaties ).
    • Adviseer mannelijke patiënten met vrouwelijke partners van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende 4 maanden na de laatste dosis (zie Gebruik bij specifieke populaties ).
  • het zogen
    • Adviseer vrouwen die geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis (zie Gebruik bij specifieke populaties ).
  • Onvruchtbaarheid
    • Adviseer vrouwen en mannen van voortplantingsvermogen dat RYDAPT de vruchtbaarheid kan schaden (zie Gebruik bij specifieke populaties, niet- klinische toxicologie ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Carcinogeniciteitsstudies zijn niet uitgevoerd met midostaurin.

Midostaurin was in vitro niet mutageen in de bacteriële reverse-mutatietest (Ames-test) of in Chinese hamster-V97-cellen. Midostaurin verhoogde de frequentie van polyploïd cellen in een in vitro chromosomale afwijkingen test in ovariumcellen van Chinese hamsters, maar was niet clastogeen in een in vivo ratten beenmerg micronucleus test bij testen tot de maximaal getolereerde dosis (MTD) van 200 mg / kg (1200 mg / m2). Deze dosis was ongeveer 20-voudig de aanbevolen humane dosis, op basis van het lichaamsoppervlak.

Reproductietoxiciteit werd waargenomen in een vruchtbaarheidsonderzoek bij ratten bij mannetjes en vrouwtjes die orale doses midostaurine kregen van 10, 30 en 60 mg / kg / dag (respectievelijk ongeveer 0, 01, 0, 05 en 0, 1 maal de AUC bij de aanbevolen humane dosis) . Bij mannen werd testiculaire degeneratie en atrofie waargenomen bij doses van meer dan of gelijk aan 10 mg / kg / dag en verminderde het aantal spermacellen en de motiliteit, en een afname van het gewicht van de voortplantingsorganen werd waargenomen bij 60 mg / kg / dag. Bij vrouwen werden verhoogde resorpties, verlaagd zwangerschapspercentage en verminderd aantal implantaten en levende embryo's waargenomen bij 60 mg / kg / dag. In een toxicologisch onderzoek van 3 maanden bij honden was er remming van spermatogenese bij doses van meer dan of gelijk aan 3 mg / kg / dag (ongeveer 0, 01 maal de blootstelling bij de aanbevolen humane dosis).

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Gebaseerd op werkingsmechanisme en bevindingen in reproductiestudies bij dieren, kan RYDAPT foetale schade veroorzaken bij toediening aan een zwangere vrouw (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van RYDAPT bij zwangere vrouwen om een ​​met het geneesmiddel geassocieerd risico op ernstige geboorteafwijkingen en miskraam te melden. In reproductiestudies bij dieren veroorzaakte orale toediening van midostaurine aan zwangere ratten en konijnen tijdens de organogenese embryofoetale toxiciteit, inclusief late embryo-foetale sterfte en verlaagd geboortegewicht van de foetus, met vertragingen in de groei van de foetus bij doses lager dan de aanbevolen humane dosis (zie gegevens). ). Adviseer zwangere vrouwen over het potentiële risico voor een foetus.

Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam voor de aangegeven populatie is onbekend. Ongunstige uitkomsten tijdens de zwangerschap komen voor ongeacht de gezondheid van de moeder of het gebruik van medicijnen. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Wanneer midostaurin vóór de paring en tot en met de eerste week van de zwangerschap aan een vrouwelijke rat werd toegediend in een dosis van 60 mg / kg / dag (ongeveer 0, 1 maal de blootstelling van de mens aan de aanbevolen dosis op basis van de AUC), waren er toenames in pre- en post-implantatieverlies, inclusief totaal afvalverlies, resulterend in een vermindering van het aantal levende embryo's.

Tijdens de organogenese veroorzaakte midostaurine toegediend in orale doses van meer dan of gelijk aan 3 mg / kg / dag (ongeveer 0, 004 maal de blootstelling van de mens bij de aanbevolen dosis aan de AUC) aan zwangere vrouwelijke ratten, late embryo-foetale sterfte. Er werden afgezakte laterale hersenventrikels waargenomen bij nakomelingen van ratten die doses kregen van meer dan of gelijk aan 3 mg / kg / dag. Extra rib en verminderd geboortegewicht van de foetus met effecten op de foetale groei (ernstige nierbekkencavitatie en verbrede voorste fontanel) werden waargenomen in afwezigheid van maternale toxiciteit bij de hoogste dosis van 30 mg / kg / dag (ongeveer 0, 05 maal de menselijke blootstelling bij aanbevolen dosis per AUC). Midostaurine oraal toegediend aan zwangere konijnen tijdens de organogenese leidde tot maternale toxiciteit met spontane abortussen en enige vertraging in de groei van de foetus (verlaagd geboortegewicht van de foetus) in doses van meer dan of gelijk aan 10 mg / kg / dag (ongeveer 0, 01 maal de blootstelling van de mens bij de aanbevolen dosis). dosis per AUC).

In een oraal pre- en postnataal ontwikkelingsonderzoek bij de rat omvatten de nadelige effecten op de moederprestatie dammen met tekenen van dystokie en een kleinere levendestofgrootte van 30 mg / kg / dag (ongeveer 0, 05 maal de blootstelling van de mens aan de aanbevolen dosis met behulp van de AUC). ). Voor het F1-nageslacht werden lagere lichaamsgewichten, versnelde volledige opening van de ogen en vertraagde auriculaire schrikontogenese waargenomen bij 30 mg / kg / dag.

het zogen

Risicovermissie

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van midostaurine of de actieve metabolieten ervan in moedermelk, het effect op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of het effect op de melkproductie. Oraal toegediend midostaurine en zijn actieve metabolieten gaan over in de melk van zogende ratten binnen 1 uur na een dosis van 30 mg / kg / dag, met ongeveer 5 keer meer in de melk van zogende ratten in vergelijking met plasma. Vanwege het potentieel voor ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, adviseert RYDAPT vrouwen geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis.

Vrouwtjes en mannen van reproductief potentieel

Zwangerschapstesten

Zwangerschapstesten worden aanbevolen voor vrouwen met voortplantingsvermogen binnen zeven dagen voorafgaand aan de start van RYDAPT.

anticonceptiemiddel

vrouwtjes

RYDAPT kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw (zie Zwangerschap ). Adviseer vrouwen van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende 4 maanden na de laatste dosis.

mannetjes

Mannen met vrouwelijke seksuele partners van voortplantingsvermogen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na het stoppen van de behandeling met RYDAPT (zie Nonclinical Toxicology ).

Onvruchtbaarheid

Op basis van bevindingen bij dieren kan RYDAPT de vruchtbaarheid van vrouwtjes en mannetjes van voortplantingsvermogen verminderen. Het is niet bekend of deze effecten op de vruchtbaarheid reversibel zijn (zie niet- klinische toxicologie ).

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van RYDAPT zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.

Geriatrisch gebruik

Van de 142 patiënten met gevorderd SM in klinische onderzoeken met RYDAPT waren 64 (45%) 65 jaar en ouder en 16 (11%) waren 75 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of responspercentage waargenomen tussen de proefpersonen van 65 jaar en ouder vergeleken met jongere proefpersonen. Grotere gevoeligheid van oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Klinische studies in AML met RYDAPT omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen.

Over het algemeen dient toediening voor oudere patiënten voorzichtig te zijn, op basis van de mate waarin de patiënt in aanmerking komt voor gelijktijdige chemotherapie en als gevolg van de grotere frequentie van gelijktijdige ziekten of andere medicamenteuze behandeling.

OVERDOSERING

Geen informatie verstrekt

CONTRA

RYDAPT is gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor midostaurine of een van de hulpstoffen (zie BESCHRIJVING ). Overgevoeligheidsreacties omvatten anafylactische shock, dyspneu, blozen, pijn op de borst en angio-oedeem (bijv. Zwelling van de luchtwegen of tong, met of zonder ademhalingsstoornis) (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Midostaurin is een klein molecuul dat meerdere receptor-tyrosinekinasen remt. In vitro biochemische of cellulaire testen hebben aangetoond dat midostaurine of de belangrijkste humane actieve metabolieten CGP62221 en CGP52421 de activiteit van wildtype FLT3, FLT3-mutante kinasen (ITD en TKD), KIT (wildtype en D816V-mutant), PDGFRα / β, VEGFR2 remmen, evenals leden van de serine / threonine kinase PKC (proteïne kinase C) familie.

Midostaurin vertoonde het vermogen om FLT3-receptorsignalering en celproliferatie te remmen en induceerde apoptose in leukemische cellen die ITD- en TKD-mutante FLT3-receptoren tot expressie brengen of wildtype FLT3- en PDGF-receptoren tot overexpressie brengen. Midostaurin vertoonde ook het vermogen om KIT-signalering, celproliferatie en histamine-afgifte te remmen en apoptose in mestcellen te induceren.

farmacodynamiek

Cardiale elektrofysiologie

Het effect van RYDAPT (75 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen) op het QTc-interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerde, placebo- en moxifloxacine-gecontroleerde, meervoudige dosis geblindeerde, parallelle studie. Er was geen klinisch significante verlenging van het QTc-interval of verband tussen veranderingen in QTc en concentraties voor midostaurine en zijn actieve metabolieten (CGP62221 en CGP52421). De studieduur was niet lang genoeg om de effecten van de metaboliet CGP52421 op het QT / QTc-interval te schatten.

In gepoolde klinische studies bij patiënten met gevorderd SM hadden 4, 7% van de patiënten een QTcF na de basislijn> 480 ms, geen patiënten hadden een QTcF> 500 ms en 6, 3% van de patiënten had een QTcF> 60 ms in vergelijking met de uitgangswaarde.

In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie bij patiënten met AML was het aandeel patiënten met QTc-verlenging hoger bij patiënten die waren gerandomiseerd naar midostaurine in vergelijking met placebo (QTcF> 480 ms: 10, 1% versus 5, 7%; QTcF> 500 ms: 6, 2% versus 2, 6%; QTcF> 60 ms: 18, 4% versus 10, 7%).

farmacokinetiek

Midostaurin vertoont tijdsafhankelijke farmacokinetiek met een initiële toename van de minimale concentraties (Cmin) die de hoogste Cmin-concentraties bereikten tijdens de eerste week gevolgd door een afname tot een steady-state na ongeveer 28 dagen. De farmacokinetiek van de CGP62221 vertoonde een vergelijkbare trend. De plasmaconcentraties van CGP52421 bleven stijgen na een maand behandeling.

De hoogste Cmin en steady-state van midostaurin, CGP62221 en CGP52421 waren vergelijkbaar wanneer RYDAPT werd toegediend met voedsel in een dosis van 50 mg tweemaal daags of 100 mg tweemaal daags.

Absorptie

De tijd tot maximale concentraties (Tmax) vond plaats tussen 1 en 3 uur na de dosis in de nuchtere toestand.

Effect van voedsel

De blootstelling aan midostaurine, weergegeven als oppervlakte onder de curve in de tijd tot oneindig (AUCinf), nam 1, 2 maal toe toen RYDAPT gelijktijdig werd toegediend met een standaardmaaltijd (457 calorieën, 50 g vet, 21 g eiwitten en 18 g koolhydraten) en 1, 6 maal wanneer het gelijktijdig werd toegediend met een vetrijke maaltijd (1007 calorieën, 66 g vet, 32 g eiwitten en 64 g koolhydraten) in vergelijking met wanneer RYDAPT in een nuchtere toestand werd toegediend. De maximale concentraties van Midostaurin (Cmax) werden verlaagd met 20% bij een standaardmaaltijd en met 27% met een vetrijke maaltijd in vergelijking met een vasten. Tmax was vertraagd wanneer RYDAPT werd toegediend met een standaardmaaltijd of een vetrijke maaltijd (mediane Tmax = 2, 5 uur tot 3 uur) (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Distributie

Midostaurin heeft een geschatte geometrisch gemiddelde distributievolume (% variatiecoëfficiënt) van 95, 2 L (31%). Midostaurin en zijn metabolieten worden hoofdzakelijk in vitro in plasma verdeeld. Midostaurin, CGP62221 en CGP52421 zijn in vitro meer dan 99, 8% gebonden aan plasmaproteïne. Midostaurine is in vitro hoofdzakelijk gebonden aan a1-zuur glycoproteïne.

Eliminatie

De geometrische gemiddelde terminale halfwaardetijd (% variatiecoëfficiënt) is 21 uur (19%) voor midostaurine, 32 uur (31%) voor CGP62221 en 482 uur (25%) voor CGP52421

Metabolisme

Midostaurin wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4. CGP62221 en CGP52421 (gemiddelde ± standaardafwijking) vertegenwoordigen respectievelijk 28 ± 2, 7% en 38 ± 6, 6% van de totale circulerende radioactiviteit.

afscheiding

Uitwerpselen van de feces waren goed voor 95% van de teruggewonnen dosis, waarbij 91% van de herstelde dosis werd uitgescheiden als metabolieten en 4% van de herstelde dosis als onveranderde midostaurine. Slechts 5% van de herstelde dosis werd gevonden in de urine.

Specifieke populaties

Leeftijd (20-94 jaar), geslacht, ras en mild (totaal bilirubine hoger dan 1, 0 tot 1, 5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of aspartaataminotransferase (AST) hoger dan de ULN) of matig (totaal bilirubine 1, 5 tot 3, 0 maal de ULN en elke waarde voor AST) leverinsufficiëntie of nierinsufficiëntie (creatinineklaring (CLcr) ≥ 30 ml / min) had geen klinisch relevante effecten op de farmacokinetiek van midostaurin, CGP62221 of CGP52421. De farmacokinetiek van midostaurin bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (totaal bilirubine hoger dan 3, 0 maal de ULN en elke waarde voor AST) of ernstige nierinsufficiëntie (CLcr 15 tot 29 ml / min) is niet bekend.

Geneesmiddelinteractiestudies

Effect van sterke CYP3A4-remmers op Midostaurin

Gelijktijdige toediening van ketoconazol (400 mg dagelijks gedurende 10 dagen) met een enkele dosis RYDAPT (50 mg) op dag 6 verhoogde de AUCinf van midostaurine met 10, 4-voudig en CGP62221 met 3, 5-voud en oppervlakte in de loop van de tijd tot de laatst meetbare concentraties ( AUC0-t) van CGP52421 met een factor 1, 2 vergeleken met een enkele dosis RYDAPT die gelijktijdig met placebo werd toegediend (zie DRUG-INTERACTIES ).

Gelijktijdige toediening van itraconazol (100 mg tweemaal daags op dagen 22-28 voor 13 doses) met meerdere doses RYDAPT (100 mg tweemaal daags op dagen 1 tot 2 en 50 mg tweemaal daags op dagen 3 tot 28) verhoogde Dag 28 Cmin-concentraties van midostaurine 2, 1-voudig, CGP62221 met 1, 2-voudig en CGP52421 met 1, 3-voudig vergeleken met de respectieve dag-21-cmin-concentraties met alleen RYDAPT (zie DRUG-INTERACTIES ).

Effect van sterke CYP3A4-inductoren op midostaurine

Gelijktijdige toediening van rifampicine (600 mg dagelijks op dag 1 tot 14) met een enkele dosis RYDAPT (50 mg) op dag 9 verlaagde AUCinf van midostaurine met 96% en CGP62221 met 92% en AUC0-t van CGP52421 met 59% (zie DRUG INTERACTIES ).

Effect van midostaurine op gevoelige CYP3A-substraten

Midazolam (gevoelig CYP3A-substraat) AUCinf werd niet beïnvloed na 4 dagen toediening van RYDAPT. De klinische relevantie van deze interactie is niet bekend, omdat de RYDAPT slechts 4 dagen werd toegediend.

Effecten van Midostaurin

Midostaurin, CGP52421 en CGP62221 remmen CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 en CYP2E1 en induceren CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 en CYP3A in vitro .

Midostaurin remt organische aniontransporter-polypeptide (OATP) 1A1 en induceert multidrugresistentie-eiwit (MRP) 2 in vitro .

Klinische studies

Acute myeloïde leukemie

Onderzoek 1

RYDAPT in combinatie met chemotherapie werd onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 717 patiënten met nieuw gediagnosticeerde met FLT3 gemuteerde AML. In deze studie werd de FLT3-mutatiestatus prospectief bepaald met een klinische test en retrospectief geverifieerd met behulp van de bijbehorende diagnostische LeukoStrat ® CDx FLT3 Mutatie Assay, een door de FDA goedgekeurde test voor selectie van patiënten met AML voor RYDAPT-behandeling. Patiënten werden gestratificeerd volgens de FLT3-mutatiestatus: TKD, ITD met allelische ratio minder dan 0, 7 en ITD met allelische ratio groter dan of gelijk aan 0, 7. Patiënten met acute promyelocytische leukemie of therapiegerelateerde AML kwamen niet in aanmerking. Patiënten werden gerandomiseerd (1: 1) om RYDAPT 50 mg tweemaal daags (n = 360) of placebo (n = 357) te krijgen met voedsel op dagen 8 - 21 in combinatie met daunorubicine (60 mg / m 2 dagelijks op dag 1 tot 3). ) / cytarabine (200 mg / m2 dagelijks op dag 1 tot 7) voor maximaal twee inductiecyclussen en een hoge dosis cytarabine (3 g / m2 om de 12 uur op dag 1, 3 en 5) gedurende maximaal vier cycli van consolidatie, gevolgd door continue RYDAPT- of placebobehandeling volgens de eerste toewijzing voor maximaal 12 extra cycli van 28 dagen. Er was geen re-randomisatie aan het begin van de post-consolidatietherapie. Patiënten die overgingen tot hematopoietische stamceltransplantatie (SCT) stopten met de studiebehandeling.

De gerandomiseerde patiënten hadden een mediane leeftijd van 47 jaar (bereik, 18-60 jaar), 44% waren mannelijk en 88% had een prestatiestatus van 0-1. AML was de novo begin in 95%. Het percentage patiënten met een allel-ratio van FLT3-ITD <0.7, FLT3-ITD allelverhouding ≥ 0.7, en FLT3-TKD-mutaties waren identiek (per willekeurig verdeeld FLT3-stratum) op beide armen (respectievelijk 48%, 30% en 23%) . Van de 563 patiënten met NPM1-testen had 58% een NPM1-mutatie. De twee behandelingsgroepen waren over het algemeen gebalanceerd met betrekking tot de basislijn demografie en ziektekenmerken, behalve dat de placebo-arm een ​​hoger percentage vrouwen had (59%) dan in de arm van de midostaurine (52%). NPM1-mutaties werden geïdentificeerd bij 55% van de patiënten die werden getest op de arm van de midostaurine en 60% van de patiënten werd getest op de placebo-arm.

Een tweede loop van de inductie werd toegediend aan 25% van de patiënten, 62% startte ten minste één consolidatiecyclus, 29% startte het onderhoud en 17% voltooide alle 12 geplande onderhoudscycli; 21% van de patiënten onderging SCT in de eerste CR. De totale snelheid van SCT (inductiestoornis, eerste CR of recidief na terugval) was 59% (214/360) van de patiënten in de RYDAPT plus standaard chemotherapie-arm versus 55% (197/357) in de standaard met placebo plus chemotherapie. Alle patiënten werden gevolgd om te overleven.

De werkzaamheid werd vastgesteld op basis van de totale overleving (OS), gemeten vanaf de datum van randomisatie tot de dood door welke oorzaak dan ook. De primaire analyse werd uitgevoerd na een minimale follow-up van ongeveer 3, 5 jaar na de randomisatie van de laatste patiënt. RYDAPT plus standaard chemotherapie was superieur aan placebo plus standaard chemotherapie in OS (HR 0, 77, 95% BI 0, 63, 0, 95; 2-zijdig p = 0, 016) (Figuur 1). Omdat de overlevingscurven plat waren voordat de mediaan werd bereikt, kon de mediane overleving niet betrouwbaar worden geschat.

Figuur 1: Kaplan-Meier-curve voor algemeen overleven in onderzoek 1

De analyse van event-free overleving (EFS), gedefinieerd als een verzuim om een ​​complete remissie (CR) te krijgen binnen 60 dagen na aanvang van de protocoltherapie, of terugval, of overlijden door welke oorzaak dan ook, toonde een statistisch significante verbetering met een mediaan van 8, 2 maanden voor RYDAPT plus standaard chemotherapie versus 3, 0 maanden voor placebo plus standaard chemotherapie met HR 0, 78 (95% BI 0, 66, 0, 93) en 2-zijdig p = 0, 005. In een verkennende analyse van EFS gedefinieerd als een falen om een ​​CR te verkrijgen op elk moment tijdens inductie, of terugval, of overlijden door welke oorzaak dan ook met mislukkingen toegewezen als een gebeurtenis op studiedag 1, was de mediane EFS 10, 6 maanden voor RYDAPT plus standaard chemotherapie versus 5, 6 maanden voor placebo plus standaard chemotherapie met HR 0, 72 (95% BI 0, 61, 0, 86).

Systemische mastocytose

Onderzoek 2

Een single-arm, open-label, multicenter proef evalueerde de werkzaamheid van RYDAPT als een single agent in ASM, SM-AHN en MCL, gezamenlijk aangeduid als geavanceerde SM. Aan het onderzoek namen 116 volwassen patiënten deel met een recidief of progressie naar 0, 1 of 2 eerdere regimes voor SM. In de studie werden patiënten met serumcreatinine> 2, 0 mg / dL, levertransaminasen> 2, 5 x bovengrens van normaal (ULN) of> 5 x ULN uitgesloten als aan de ziekte gerelateerd, totaal bilirubine> 1, 5 x ULN of> 3 x ULN als aan ziekte gerelateerd, QTc> 450 msec, cardiovasculaire aandoeningen inclusief linkerventrikelejectiefractie <50% of andere pulmonaire infiltraten. Bovendien sloot het onderzoek patiënten met acuut stadium of levensbedreigend AHN uit. Patiënten kregen tweemaal per dag oraal RYDAPT 100 mg in cycli van 28 dagen tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit.

Van de 116 behandelde patiënten identificeerde een stuurcomité 89 patiënten die meetbare C-bevindingen hadden en evalueerbaar waren voor respons. De mediane leeftijd in deze groep was 64 jaar (bereik: 25 tot 82), 64% van de patiënten was een man en bijna alle patiënten (97%) waren blank. Van deze patiënten had 36% eerdere therapie voor SM en 82% had de KIT D816V-mutatie gedetecteerd bij baseline. Hun mediane duur van de behandeling was 11 maanden (bereik: <1 tot 68 maanden), de behandeling werd voortgezet met 17%.

De werkzaamheid werd vastgesteld op basis van bevestigde complete remissie (CR) plus onvolledige remissie (ICR) met 6 cycli RYDAPT door gemodificeerde Valent-criteria voor ASM en SM-AHN (tabel 7). Tabel 7 toont antwoorden op RYDAPT volgens gemodificeerde Valent-criteria. Bevestigde grote of gedeeltelijke responsen deden zich voor bij 46 van de 73 patiënten met een gedocumenteerde KIT D816V-mutatie, 7 van 16 met wildtype of onbekende status met betrekking tot KIT D816V-mutatie en 21 van 32 met eerdere therapie voor SM.

Tabel 7: Werkzaamheid van RYDAPT in systemische mastocytose per gemodificeerde Valent-criteria (onderzoek 2)

Gewijzigde Valent Criteria:Alle patiënten geëvalueerd e
(N = 89)
ASM
(N = 16)
SM-AHN
(N = 57)
MCL
(N = 16)
CR + ICR met 6 cycli, n a, b19 (21%)6 (38%)9 (16%)4 (25%)
(95% CI, %)(13, 31)(15, 65)(7, 28)(7, 52)
Mediane duur van CR + ICR (maanden) cNRNRNRNR
(95% CI)(24.1, NE)(24.1, NE)(7.4, NE)(NE, NE)
Bereik d6.6+, 65.8+12.1+, 36.8+6.6+, 52.1+19.1+, 65.8+
Mediane tijd tot CR + ICR (maanden)0.50.70.50.3
reeks0, 1, 3, 00, 3, 1, 90, 1, 3, 00, 1, 0, 5
NE Niet geschat; NR niet bereikt
een Per Study Steering Committee. Reactiebevestiging na ≥ 8 weken was vereist. Er werden geen CR's gemeld.
b Patiënten die gelijktijdig hoge doses corticosteroïden kregen, werden als onmisbaar beschouwd en werden uitgesloten van de beoordeling van de respons.
c Onder patiënten met een respons van CR of ICR. De geschatte mediane follow-up voor de responsduur was 35, 4 maanden in het algemeen.
Het teken d + geeft een gecensureerde waarde aan.
De 25 patiënten werden niet beoordeeld op de aanwezigheid van MCL bij centraal histopathologisch onderzoek en 11 patiënten met niet-bevestigde aanwezigheid van AHN werden beschouwd als patiënten die geen AHN hadden.

Als een post-hoc verkenningsanalyse werd de werkzaamheid ook beoordeeld volgens de consensuscriteria van de Internationale Werkgroep - Myeloproliferatieve Neoplasmata-onderzoek en behandeling - Europees Competentie Netwerk inzake Mastocytose (IWG-MRTECNM) 2013. Respons na 6 cycli van RYDAPT werd bepaald met behulp van een rekenalgoritme. De werkzaamheid van RYDAPT voor MCL was gebaseerd op de CR-resultaten van IWG-MRT-ECNM. Er waren 115 patiënten evalueerbaar voor responsbeoordeling, van wie 47 (41%) een eerdere behandeling hadden voor SM, en 93 (81%) hadden een gedocumenteerde D816V-mutatie bij aanvang. Tabel 8 geeft de resultaten van deze analyse. Algehele respons door IWG-MRT-ECNM-criteria werd gemeld voor 16 (17%) van de 93 patiënten met een gedocumenteerde D816V-mutatie, en bij 8 (17%) van de 47 patiënten met een eerdere behandeling voor SM.

Tabel 8: Werkzaamheid van RYDAPT bij systemische mastocytose volgens IWG-MRT-ECNM Consensuscriteria met behulp van een algoritmische benadering (onderzoek 2)

Alle patiënten geëvalueerd
(N = 115) b, c
ASM
(N = 16)
SM-AHN
(N = 72)
MCL
(N = 21)
Subtype niet vastgesteld
(N = 6)
Algehele respons in 6 cycli, n a19 (17%)5 (31%)8 (11%)4 (19%)2 (33%)
(95% CI)(10, 25)(11, 59)(5, 21)(5, 42)(4, 78)
Beste algehele respons, n
Complete remissie2 (2%)1 (6%)0 (0%)1 (5%)0 (0%)
Gedeeltelijke kwijtschelding17 (15%)4 (25%)8 (11%)3 (14%)2 (33%)
Duur van de reactie (maanden) d
reeks6.8+, 60.5+10.2+, 36.4+6.8+, 51.8+8, 6+, 55, 9+27.3+, 60.5+
a Bepaald met bevestiging van 12 weken. Patiënten die hooggedoseerde corticosteroïden kregen, werden als evalueerbaar beschouwd voor respons.
b De mediane blootstelling aan midostaurine was 11, 5 (bereik: 0, 3, 68, 3) maanden.
c 31 patiënten werden niet beoordeeld voor MCL bij centrale review en 15 patiënten met niet-bevestigde AHN werden geclassificeerd als niet-AHN.
d Mediane DOR werd in geen enkel subtype bereikt. De mediane follow-up voor DOR, onder alle responders, was 35, 0 maanden.

Onderzoek 3

Studie 3 was een single-arm, multicenter, open-label trial van 26 patiënten met geavanceerde SM. RYDAPT werd oraal toegediend met 100 mg tweemaal daags met voedsel. De mediane leeftijd in deze groep was 64 jaar, 58% van de patiënten was een man en de meesten waren blank (81%). De criteria om in aanmerking te komen waren vergelijkbaar met Studie 2. Op Valent-criteria per onderzoekerbeoordeling, van 17 patiënten met SM-AHN, bereikte 10 een respons (1 gedeeltelijke, 9 major) met 2 cycli die gedurende ten minste 8 weken werd volgehouden. Patiënten die gelijktijdig corticosteroïden kregen, werden geïncludeerd. Van de 6 patiënten met MCL, 1 behaalde een gedeeltelijke respons en 1 behaalde een grote respons. Mediane DOR voor beide groepen was niet bereikt, met DOR variërend van 3, 4+ tot 79, 2+ maanden bij patiënten met SM-AHN en 28, 6+ tot 32, 1+ maanden bij patiënten met MCL. Het subtype SM bij de overige 3 patiënten was niet bevestigd.

PATIËNT INFORMATIE

RYDAPT ®
(Rogge-DAPT)
(Midostaurin) capsules

Wat is RYDAPT?

RYDAPT is een oraal voorgeschreven medicijn dat wordt gebruikt voor de behandeling van volwassenen:

  • met onlangs gediagnosticeerd met een bepaald type acute myeloïde leukemie (AML), in combinatie met bepaalde chemotherapiemedicijnen
    • Uw zorgverlener voert een test uit om te controleren of RYDAPT geschikt voor u is.
  • met agressieve systemische mastocytose (ASM), systemische mastocytose met bijbehorend hematologisch neoplasma (SM-AHN) of mastcelleukemie (MCL)

Het is niet bekend of RYDAPT veilig en effectief is bij kinderen.

Gebruik RYDAPT niet als u allergisch bent voor midostaurin of voor één van de andere bestanddelen van RYDAPT. Zie het einde van deze bijsluiter voor een complete lijst van ingrediënten in RYDAPT.

  • Tekenen en symptomen van een allergische reactie op RYDAPT hebben onder meer moeite met ademhalen, blozen, pijn op de borst, beklemming van de keel en zwelling van uw lippen, mond of keel. Roep meteen medische hulp in als u een van deze tekenen of symptomen heeft.

Voordat u RYDAPT gebruikt, moet u uw zorgverlener informeren over al uw medische aandoeningen, inclusief als u:

  • long- of ademhalingsproblemen hebben
  • zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. RYDAPT kan schadelijk zijn voor uw ongeboren baby. Vertel het uw zorgverlener meteen als u zwanger wordt tijdens de behandeling met RYDAPT of denkt dat u zwanger bent.
    • Als u zwanger kunt worden, kan uw zorgverlener een zwangerschapstest uitvoeren binnen 7 dagen voordat u RYDAPT start.
    • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken (anticonceptie) tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis RYDAPT.
    • Mannen die vrouwelijke partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis RYDAPT.
  • borstvoeding geeft of van plan bent om borstvoeding te geven. Het is niet bekend of RYDAPT in uw moedermelk terechtkomt. U mag geen borstvoeding geven tijdens de behandeling met RYDAPT en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis RYDAPT.

Informeer uw zorgverlener over alle geneesmiddelen die u neemt, inclusief recept- en vrij verkrijgbare medicijnen, vitamines en kruidensupplementen.

Hoe moet ik RYDAPT gebruiken?

  • Gebruik RYDAPT precies zoals uw arts u heeft verteld.
  • Uw zorgverlener zal u vertellen hoeveel capsules RYDAPT u moet nemen. Verander uw dosis niet, tenzij uw zorgverlener u dat zegt.
  • Uw arts zal geneesmiddelen voorschrijven om misselijkheid en braken tijdens de behandeling met RYDAPT te helpen voorkomen.
  • Neem RYDAPT 2 keer per dag in (ongeveer elke 12 uur na elkaar)
  • Neem RYDAPT in met voedsel.
  • RYDAPT-capsules niet openen of pletten.
  • Als u een dosis RYDAPT mist, neem dan uw volgende dosis op het geplande tijdstip in. Neem geen extra dosis om een ​​vergeten dosis in te halen.
  • Als u overgeeft na het innemen van een dosis RYDAPT, neem geen extra dosis in. Neem uw volgende dosis op het geplande tijdstip in.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van RYDAPT?

RYDAPT kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

  • Longproblemen. RYDAPT kan longproblemen veroorzaken die de dood tot gevolg kunnen hebben wanneer het alleen wordt gebruikt of in combinatie met andere chemotherapiemedicijnen. Roep meteen medische hulp in als u nieuwe of verergerde longklachten heeft, zoals hoest, ongemak op de borst of kortademigheid.

De meest voorkomende bijwerkingen van RYDAPT bij mensen met AML zijn onder meer:

  • lage aantallen witte bloedcellen met koorts (febriele neutropenie)
  • misselijkheid
  • roodheid, pijn of zweren aan de binnenkant van je mond (mucositis)
  • braken
  • hoofdpijn
  • blauwe plekken
  • spier- of botpijn
  • neus bloedt
  • apparaat-gerelateerde infectie
  • hoge bloedsuikerspiegels (hyperglycemie)
  • bovenste luchtweginfectie

De meest voorkomende bijwerkingen van RYDAPT bij mensen met ASM, SM-AHN of MCL zijn:

  • misselijkheid
  • braken
  • diarree
  • zwelling in uw handen, voeten of enkels
  • spier- of botpijn
  • buikpijn
  • vermoeidheid
  • bovenste luchtweginfectie
  • constipatie
  • koorts
  • hoofdpijn
  • moeite met ademhalen

Bel of informeer uw zorgverlener als misselijkheid, braken of diarree optreedt, erger wordt of niet verdwijnt.

RYDAPT kan vruchtbaarheidsproblemen veroorzaken bij vrouwen en mannen, wat van invloed kan zijn op uw vermogen om kinderen te krijgen. Praat met uw zorgverlener als u zich zorgen maakt over de vruchtbaarheid.

Uw arts kan u vertellen dat u uw dosis moet verlagen, tijdelijk moet stoppen of helemaal moet stoppen met het gebruik van RYDAPT als u bepaalde bijwerkingen krijgt tijdens de behandeling met RYDAPT.

Uw arts zal bloedtests uitvoeren om u te controleren op bijwerkingen tijdens de behandeling met RYDAPT.

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van RYDAPT. Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden bij de FDA op 1-800-FDA-1088.

Hoe bewaar ik RYDAPT?

  • Bewaar RYDAPT bij kamertemperatuur tussen 20 ° C en 25 ° C (68 ° F tot 77 ° F).
  • Houd RYDAPT in de originele verpakking om tegen vocht te beschermen.

Houd RYDAPT en alle geneesmiddelen buiten het bereik van kinderen.

Algemene informatie over het veilige en effectieve gebruik van RYDAPT.

Geneesmiddelen worden soms voorgeschreven voor aandoeningen die niet in de bijsluiter voor patiënten worden vermeld. Gebruik RYDAPT niet voor een aandoening waarvoor het niet is voorgeschreven. Geef RYDAPT niet aan andere mensen, ook niet als ze dezelfde aandoening of symptomen hebben als u. Het kan schadelijk voor hen zijn. U kunt uw apotheker of zorgverlener om informatie vragen over RYDAPT die is geschreven voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Wat zijn de ingrediënten in RYDAPT?

Actief bestanddeel: midostaurin

Inactieve ingrediënten: polyoxyl 40 gehydrogeneerde ricinusolie, gelatine, polyethyleenglycol 400, glycerine 85%, gedehydrateerde alcohol, maisolie monodi-triglyceriden, titaniumdioxide, vitamine E, geel ijzeroxide, rood ijzeroxide, karmijn, hypromellose 2910, propyleen glycol en gezuiverd water

Populaire Categorieën