Rilutek

Anonim

RILUTEK
(riluzol) tabletten

BESCHRIJVING

RILUTEK (riluzole) is een lid van de benzothiazoolklasse. De chemische aanduiding voor riluzol is 2-amino-6- (trifluormethoxy) benzothiazol. De molecuulformule is C8H5F3N2OS en het molecuulgewicht ervan is 234, 2. De chemische structuur is:

RILUTEK is een wit tot lichtgeel poeder dat zeer oplosbaar is in dimethylformamide, dimethylsulfoxide en methanol; vrij oplosbaar in dichloormethaan; matig oplosbaar in 0, 1 N HCl; en zeer weinig oplosbaar in water en in 0, 1 N NaOH.

Elke filmomhulde tablet voor oraal gebruik bevat 50 mg riluzol en de volgende inactieve ingrediënten: watervrij dibasisch calciumfosfaat, colloïdaal siliciumdioxide, croscarmellose-natrium, hypromellose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, polyethyleenglycol en titaniumdioxide.

INDICATIES

RILUTEK is geïndiceerd voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De aanbevolen dosering voor RILUTEK is 50 mg tweemaal daags oraal in te nemen. RILUTEK moet minstens 1 uur vóór of 2 uur na een maaltijd worden ingenomen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Meet serumaminotransferasen vóór en tijdens de behandeling met RILUTEK (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Tabletten : 50 mg filmomhuld, capsulevormig, wit, met aan één kant "RPR 202".

Opslag en handling

RILUTEK 50 mg tabletten zijn wit, capsulevormig, filmomhuld en aan één zijde gegraveerd met "RPR 202". RILUTEK wordt geleverd in flessen van 60 tabletten, NDC 24987-700-60.

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur, 20 ° C tot 25 ° C (68 ° F tot 77 ° F) en beschermen tegen fel licht.

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen zijn hieronder en elders in de etikettering beschreven:

  • Hepatische schade (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Neutropenie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Interstitiële longziekte (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

Bijwerkingen In gecontroleerde klinische onderzoeken

In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij patiënten met ALS (onderzoek 1 en 2) kregen in totaal 313 patiënten tweemaal daags RILUTEK 50 mg (zie Klinische onderzoeken ). De meest voorkomende bijwerkingen in de RILUTEK-groep (bij ten minste 5% van de patiënten en vaker dan in de placebogroep) waren asthenie, misselijkheid, duizeligheid, verminderde longfunctie en buikpijn. De meest voorkomende bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de RILUTEK-groep waren misselijkheid, buikpijn, obstipatie en verhoogde ALAT.

Er was geen verschil in percentages van bijwerkingen die leidden tot stopzetting bij vrouwen en mannen. De incidentie van duizeligheid was echter groter bij vrouwen (11%) dan bij mannen (4%). Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar bij oudere en jongere patiënten. Er waren onvoldoende gegevens om te bepalen of er verschillen waren in het bijwerkingenprofiel van verschillende rassen.

Tabel 1 geeft een overzicht van bijwerkingen die voorkwamen bij tenminste 2% van de met RILUTEK behandelde patiënten (50 mg tweemaal daags) in gepoolde onderzoek 1 en 2, en met een hoger percentage dan placebo.

Tabel 1: Bijwerkingen in samengevoegde Placebo-gecontroleerde onderzoeken (studies 1 en 2) bij patiënten met ALS

RILUTEK 50 mg tweemaal daags
(N = 313)
Placebo
(N = 320)
asthenie19%12%
Misselijkheid16%11%
Verminderde longfunctie10%9%
hypertensie5%4%
Buikpijn5%4%
braken4%2%
arthralgie4%3%
Duizeligheid4%3%
Droge mond4%3%
Slapeloosheid4%3%
jeuk4%3%
tachycardie3%1%
Winderigheid3%2%
Verhoogde hoest3%2%
Perifeer oedeem3%2%
Urineweginfectie3%2%
Circumorale paresthesie2%0%
Slaperigheid2%1%
Duizeligheid2%1%
Eczeem2%1%

$config[ads_text5] not found

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik na de goedkeuring van RILUTEK. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

  • Acute hepatitis en icterische toxische hepatitis (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Niertubulaire beschadiging

DRUGS INTERACTIES

Geneesmiddelen die de bloedconcentraties van Riluzol kunnen verhogen

CYP1A2-remmers

Gelijktijdige toediening van RILUTEK (een CYP1A-substraat) met CYP1A2-remmers werd niet geëvalueerd in een klinische studie; echter, in vitro bevindingen suggereren dat een toename van de blootstelling aan riluzol waarschijnlijk is. Het gelijktijdige gebruik van sterke of matige CYP1A2-remmers (bijv. Ciprofloxacine, enoxacine, fluvoxamine, methoxsalen, mexiletine, orale anticonceptiva, thiabendazol, vemurafenib, zileuton) met RILUTEK kan het risico op RILUTEK-geassocieerde bijwerkingen verhogen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

$config[ads_text6] not found

Middelen die de plasmaconcentraties van Riluzol kunnen verlagen

CYP1A2-inductoren

Gelijktijdige toediening van RILUTEK (een CYP1A-substraat) met CYP1A2-inductoren werd niet geëvalueerd in een klinische studie; echter, in vitro bevindingen suggereren dat een afname van de blootstelling aan riluzol waarschijnlijk is. Lagere blootstelling kan resulteren in verminderde werkzaamheid (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Hepatotoxische geneesmiddelen

Klinische onderzoeken bij ALS-patiënten uitgesloten patiënten op gelijktijdige medicijnen die potentieel hepatotoxisch waren (bijv. Allopurinol, methyldopa, sulfasalazine). RILUTEK-behandelde patiënten die andere hepatotoxische geneesmiddelen gebruiken, lopen mogelijk een verhoogd risico op hepatotoxiciteit (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

Hepatische schade

Gevallen van door drugs geïnduceerde leverbeschadiging, waarvan sommige fataal waren, zijn gemeld bij patiënten die RILUTEK gebruiken. Asymptomatische verhogingen van hepatische transaminasen zijn ook gemeld en bij sommige patiënten is deze opnieuw gecontinueerd met RILUTEK.

In klinische onderzoeken was de incidentie van verhogingen in levertransaminasen groter bij met RILUTEK behandelde patiënten dan bij met placebo behandelde patiënten. De incidentie van verhogingen van ALT boven 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) was 2% bij met RILUTEK behandelde patiënten. Maximale toenames in ALT vonden plaats binnen 3 maanden na het starten van RILUTEK. Ongeveer 50% en 8% van de RILUTEK-behandelde patiënten in gepoolde onderzoeken 1 en 2 hadden ten minste één verhoogd ALT-niveau boven respectievelijk ULN en boven 3 maal ULN (zie klinische studies ).

Patiënten controleren op tekenen en symptomen van leverletsel, elke maand gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling, en periodiek daarna. Het gebruik van RILUTEK wordt niet aanbevolen als patiënten hepatische transaminasewaarden van meer dan 5 maal de ULN ontwikkelen. Stop RILUTEK als er aanwijzingen zijn voor leverstoornissen (bijv. Verhoogd bilirubine).

neutropenie

Gevallen van ernstige neutropenie (absoluut neutrofiel van minder dan 500 per mm³) binnen de eerste 2 maanden van de behandeling met RILUTEK zijn gemeld. Adviseer patiënten om koortsstoornissen te melden.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte, inclusief overgevoeligheidspneumonitis, is opgetreden bij patiënten die RILUTEK gebruiken. Stop onmiddellijk met RILUTEK als zich een interstitiële longziekte ontwikkelt.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

carcinogenese

Riluzol was niet carcinogeen bij muizen of ratten bij toediening gedurende 2 jaar bij dagelijkse orale doses tot respectievelijk 20 en 10 mg / kg / dag, die ongeveer gelijk zijn aan de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens (RHDD, 100 mg) op een mg / m² basis.

mutagenese

Riluzol was negatief in in vitro (bacteriële omgekeerde mutatie (Ames), muis-lymfoom tk, chromosomale aberratie-test bij menselijke lymfocyten) en in vivo (cytogenetische ratten- en muis-micronucleus) testen.

N-hydroxyriluzol, de belangrijkste actieve metaboliet van riluzol, was positief voor clastogeniciteit in de in vitro muislymfoom tk-test en in de in vitro micronucleusassay met dezelfde muislymfoomcellijn. N-hydroxyriluzol was negatief in de HPRT-genmutatie-assay, de Ames-test (met en zonder rat of hamster S9), de in vitro chromosomale aberratie-assay in humane lymfocyten en de in vivo micronucleus-test op muizen.

Bijzondere waardevermindering van vruchtbaarheid

Wanneer riluzol (3, 8 of 15 mg / kg) voorafgaand aan en tijdens de paring en tijdens de dracht tijdens de dracht en lactatie oraal werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten, daalden de vruchtbaarheidsindices en werd de embryolethaliteit verhoogd bij de hoge dosis. Deze dosis was ook geassocieerd met maternale toxiciteit. De middelste dosis, een dosis zonder effect voor effecten op de vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling, is ongeveer gelijk aan de RHDD op een mg / m²-basis.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd naar RILUTEK bij zwangere vrouwen en de meldingen zijn ontoereikend om het met het geneesmiddel samenhangende risico te melden. Het achtergrondrisico voor ernstige geboorteafwijkingen en miskraam bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose is onbekend. In de algemene bevolking van de VS is het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen in klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 24% en 15-20%.

In onderzoeken waarbij riluzol oraal aan drachtige dieren werd toegediend, werd ontwikkelingstoxiciteit (afgenomen levensvatbaarheid van embryofoetal / nakomelingen, groei en functionele ontwikkeling) waargenomen bij klinisch relevante doses (zie gegevens ). Op basis van deze resultaten moeten vrouwen worden geïnformeerd over een mogelijk risico voor de foetus in verband met het gebruik van RILUTEK tijdens de zwangerschap.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Orale toediening van riluzol (3, 9 of 27 mg / kg / dag) aan zwangere ratten tijdens de periode van organogenese resulteerde in een afname van de groei van de foetus (lichaamsgewicht en lengte) bij de hoge dosis. De middelste dosis, een dosis zonder effect voor embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit, is ongeveer gelijk aan de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens (RHDD, 100 mg) op basis van mg / m². Wanneer riluzole tijdens de periode van organogenese oraal (3, 10 of 60 mg / kg / dag) werd toegediend aan zwangere konijnen, was de embryofoetale mortaliteit verhoogd bij de hoge dosis en nam het foetale lichaamsgewicht af en namen de morfologische variaties in het geheel toe, maar de laagste dosis getest. De dosis zonder effect (3 mg / kg / dag) voor embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit is minder dan de RHDD op een mg / m²-basis. Maternale toxiciteit werd waargenomen bij de hoogste dosis die werd getest bij rat en konijn.

Wanneer riluzol oraal (3, 8 of 15 mg / kg / dag) werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en tijdens de paring en aan vrouwelijke ratten gedurende de dracht en lactatie, verhoogde embryofoetale mortaliteit en verminderde levensvatbaarheid, groei en functionering na de geboorte ontwikkeling werd waargenomen bij de hoge dosis. De middelste dosis, een dosis zonder effect voor pre- en postnatale ontwikkelingstoxiciteit, is ongeveer gelijk aan de RHDD op een mg / m²-basis.

het zogen

Risicovermissie

Het is niet bekend of riluzol wordt uitgescheiden in de moedermelk. Riluzol of zijn metabolieten zijn aangetroffen in de melk van de melkgevende rat. Vrouwen moeten erop worden gewezen dat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en dat het potentieel voor ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen van RILUTEK onbekend is.

Vrouwtjes en mannen van reproductief potentieel

Bij ratten resulteerde orale toediening van riluzol in verminderde vruchtbaarheidsindices en toenames in embryoletaliteit (zie niet- klinische toxicologie ).

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van RILUTEK bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

In klinische onderzoeken met RILUTEK was 30% van de patiënten 65 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen deze personen en jongere patiënten, en andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond, maar grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Leverstoornis

Patiënten met milde (Child-Pugh's (CP) score A) of matige (CP score B) leverinsufficiëntie hadden een verhoging van de AUC in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie. Patiënten met lichte of matige leverinsufficiëntie kunnen dus een verhoogd aantal bijwerkingen hebben. De impact van ernstige leverinsufficiëntie op de blootstelling aan riluzol is onbekend.

Gebruik van RILUTEK wordt niet aanbevolen bij patiënten met verhoging van de baseline-aminotransferasen hoger dan 5 maal de bovengrens van normaal of tekenen van leverfunctiestoornissen (bijv. Verhoogd bilirubine) ( KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Japanse patiënten

Bij Japanse patiënten is de kans groter dat ze hogere riluzolconcentraties hebben. Dientengevolge kan het risico op bijwerkingen bij Japanse patiënten groter zijn (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

OVERDOSERING

Gerapporteerde symptomen van overdosis na inname van RILUTEK variërend van 1, 5 tot 3 gram (30 tot 60 keer de aanbevolen dosering) omvatten acute toxische encefalopathie, coma, slaperigheid, geheugenverlies en methemoglobinemie.

Er is geen specifiek antidotum beschikbaar voor de behandeling van een overdosis RILUTEK. Voor actuele informatie over het beheer van vergiftigingen of overdosering neemt u contact op met het Nationaal Antigifcentrum op 1-800-222-1222 of www.poison.org.

CONTRA

RILUTEK is gecontraïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op riluzol of een van de bestanddelen ervan (anafylaxie is opgetreden) (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Het mechanisme waarmee riluzole zijn therapeutische effecten uitoefent bij patiënten met ALS is onbekend.

farmacodynamiek

De klinische farmacodynamiek van riluzol is niet bij mensen vastgesteld.

farmacokinetiek

Tabel 2 geeft de farmacokinetische parameters van riluzol weer.

Tabel 2: Farmacokinetische parameters van Riluzole

Absorptie
Biobeschikbaarheid (oraal)Ongeveer 60%
Dosis EvenredigheidLineair over een dosisbereik van 25 mg tot 100 mg elke 12 uur (1/2 tot 2 keer de aanbevolen dosering)
Voedsel effectAUC I 20% en Cmax (45% (vetrijke maaltijd)
Distributie
Plasma-eiwitbinding96% (voornamelijk voor albumine en lipoproteïnen)
Eliminatie
Eliminatiehalfwaardetijd
  • 12 uur (CV = 35%)
  • De hoge interindividuele variabiliteit in de klaring van riluzol is mogelijk te wijten aan de variabiliteit van CYP1A2. De klinische implicaties zijn niet bekend.
ophopingOngeveer 2-voudig
Metabolisme
Fractie gemetaboliseerd (% dosis)Ten minste 88%
Primaire metabole route (s) ( in vitro )
  • Oxidatie: CYP1A2
  • Directe en sequentiële glucoronidering: UGT-HP4
Actieve metabolietenSommige metabolieten lijken farmacologisch actief in vitro, maar de klinische implicaties zijn niet bekend.
afscheiding
Primaire eliminatieroutes (% dosis)
  • Uitwerpselen: 5%
  • Urine: 90% (2% ongewijzigde riluzole)

Specifieke populaties

Leverstoornis

In vergelijking met gezonde vrijwilligers was de AUC van riluzol ongeveer 1, 7 maal hoger bij patiënten met milde chronische leverinsufficiëntie (CP-score A) en ongeveer driemaal groter bij patiënten met matige chronische leverfunctiestoornissen (CP-score B). De farmacokinetiek van riluzol is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (CP-score C) (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Race

De klaring van riluzol was bij mannelijke Japanse proefpersonen 50% lager dan bij blanke proefpersonen, na normalisering van het lichaamsgewicht (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Geslacht

De gemiddelde AUC van riluzol was bij vrouwelijke patiënten ongeveer 45% hoger dan bij mannelijke patiënten.

rokers

De klaring van riluzole bij tabakrokers was 20% groter dan bij niet-rokers.

Geriatrische patiënten en patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie

Leeftijd van 65 jaar of ouder en matige tot ernstige nierinsufficiëntie hebben geen significant effect op de farmacokinetiek van riluzol. De farmacokinetiek van riluzol bij patiënten die hemodialyse ondergaan is onbekend.

Geneesmiddelinteractiestudies

Geneesmiddelen die sterk zijn gebonden aan plasmaproteïnen

Riluzol en warfarine zijn sterk gebonden aan plasma-eiwitten. In vitro vertoonde riluzol geen verplaatsing van warfarine uit plasmaproteïnen. De binding van riluzol aan plasmaproteïnen werd niet beïnvloed door warfarine, digoxine, imipramine en kinine in hoge therapeutische concentraties in vitro .

Klinische studies

De werkzaamheid van RILUTEK werd aangetoond in twee onderzoeken (studie 1 en 2) die RILUTEK 50 mg tweemaal daags evalueerden bij patiënten met amyotrofische laterale sclerose (ALS). Beide onderzoeken omvatten patiënten met ofwel familiale of sporadische ALS, een ziekteduur van minder dan 5 jaar en een basislijn geforceerde vitale capaciteit van meer dan of gelijk aan 60% van normaal.

Studie 1 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie waarbij 155 patiënten met ALS werden opgenomen. Patiënten werden gerandomiseerd om RILUTEK 50 mg tweemaal daags (n = 77) of placebo (n = 78) te krijgen en werden gevolgd gedurende ten minste 13 maanden (tot een maximale duur van 18 maanden). De klinische uitkomstmaat was de tijd tot tracheostomie of de dood.

De tijd tot tracheostomie of overlijden was langer voor patiënten die RILUTEK kregen in vergelijking met placebo. Er was een vroege toename in overleving bij patiënten die RILUTEK kregen in vergelijking met placebo. Figuur 1 toont de overlevingscurven voor tijd tot overlijden of tracheostomie. De verticale as vertegenwoordigt de proportie individuen die zonder tracheostomie op verschillende tijdstippen na de start van de behandeling leven (horizontale as). Hoewel deze overlevingscurven niet statistisch significant verschillend waren bij beoordeling door de analyse gespecificeerd in het onderzoeksprotocol (Logrank-test p = 0, 12), bleek het verschil significant te zijn door een andere geschikte analyse (Wilcoxon-test p = 0, 05). Zoals te zien is in figuur 1, toonde het onderzoek een vroege toename in overleving bij patiënten die RILUTEK kregen toegediend. Onder de patiënten bij wie het eindpunt van tracheostomie of overlijden tijdens het onderzoek werd bereikt, was het verschil in mediane overleving tussen de tweemaal daagse RILUTEK 50 mg en placebogroepen ongeveer 90 dagen.

Figuur 1: Tijd tot tracheostoma of overlijden bij ALS-patiënten in onderzoek 1 (Kaplan-Meir-curven)

Studie 2 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie waarbij 959 patiënten met ALS werden opgenomen. Patiënten werden gerandomiseerd naar RILUTEK 50 mg tweemaal daags (n = 236) of placebo (n = 242) en werden gedurende ten minste 12 maanden (tot een maximale duur van 18 maanden) gevolgd. De klinische uitkomstmaat was de tijd tot tracheostomie of de dood.

De tijd tot tracheostomie of overlijden was langer voor patiënten die RILUTEK kregen in vergelijking met placebo. Figuur 2 toont de overlevingscurven voor tijd tot overlijden of tracheostomie voor patiënten gerandomiseerd naar RILUTEK 100 mg per dag of placebo. Hoewel deze overlevingscurven niet statistisch significant verschillend waren bij beoordeling door de analyse gespecificeerd in het onderzoeksprotocol (Logrank-test p = 0, 076), bleek het verschil significant te zijn door een andere geschikte analyse (Wilcoxon-test p = 0, 05). Niet weergegeven in figuur 2 zijn de resultaten van RILUTEK 50 mg per dag (de helft van de aanbevolen dagelijkse dosis), die niet statistisch onderscheiden kon worden van placebo, of de resultaten van RILUTEK 200 mg per dag (tweemaal de aanbevolen dagelijkse dosis ), die niet te onderscheiden waren van de resultaten van 100 mg per dag. Onder de patiënten bij wie het eindpunt van tracheostomie of overlijden tijdens het onderzoek werd bereikt, was het verschil in mediane overleving tussen RILUTEK en placebo ongeveer 60 dagen.

Hoewel RILUTEK de overleving in beide onderzoeken verbeterde, toonden metingen van spierkracht en neurologische functie geen voordeel.

Figuur 2: Tijd tot tracheostoma of overlijden bij ALS-patiënten in onderzoek 2 (Kaplan-Meir-curven) "

PATIËNT INFORMATIE

Adviseer patiënten om hun zorgverlener op de hoogte te brengen als ze ervaren:

  • Geel worden van het wit van de ogen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Koorts (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Ademhalingssymptomen, bijvoorbeeld droge hoest en moeilijke of moeizame ademhaling (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Populaire Categorieën