Radicava

Anonim

RADICAVA
(edaravone) voor injectie

BESCHRIJVING

Het werkzame bestanddeel in RADICAVA is edaravone, dat lid is van de gesubstitueerde 2-pyrazolin-5-on-klasse. De chemische naam van edaravone is (3-methyl-1-fenyl-2-pyrazoline-5-on). De molecuulformule is C10H10N20 en het molecuulgewicht is 174, 20.

De chemische structuur is:

Edaravone is een wit kristallijn poeder met een smeltpunt van 129, 7 ° C. Het is vrij oplosbaar in azijnzuur, methanol of ethanol en enigszins oplosbaar in water of diethylether.

RADICAVA-injectie is een heldere, kleurloze vloeistof die wordt verstrekt als een steriele oplossing.

RADICAVA-injectie wordt geleverd voor intraveneuze infusie in een polypropyleenzak met 30 mg edaravone in 100 ml isotone, steriele, waterige oplossing, die verder wordt omhuld met polyvinylalcohol (PVA) secundaire verpakking. Het omwikkelde pakket bevat ook een zuurstofabsorbeerder en zuurstofindicator om oxidatie te minimaliseren. Elke zak bevat de volgende inactieve ingrediënten: L-cysteïnehydrochloridehydraat (10 mg), natriumbisulfiet (20 mg). Natriumchloride wordt toegevoegd voor isotoniciteit en fosforzuur en natriumhydroxide wordt toegevoegd om de pH op 4 in te stellen.

INDICATIES

RADICAVA is geïndiceerd voor de behandeling van amyotrofische laterale sclerose (ALS).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Doseringsinformatie

De aanbevolen dosering van RADICAVA is een intraveneuze infusie van 60 mg toegediend over een periode van 60 minuten volgens het volgende schema:

  • Een eerste behandelingscyclus met dagelijkse dosering gedurende 14 dagen, gevolgd door een drugsvrije periode van 14 dagen
  • Daaropvolgende behandelingscycli met dagelijkse dosering gedurende 10 dagen uit perioden van 14 dagen, gevolgd door 14-dagen geneesmiddelvrije perioden.

Voorbereiding en administratie informatie

RADICAVA is alleen voor intraveneuze infusie.

Voorbereiding

Gebruik het niet als de zuurstofindicator blauw of paars gekleurd is voordat u de verpakking opent (zie BIJLAGEN ). Zodra het verpakkingspakket is geopend, moet het binnen 24 uur worden gebruikt (zie Opslag en verwerking ).

Parenterale geneesmiddelen moeten voor toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring, voor zover oplossing en verpakking dit toelaten.

Administratie

Dien elke 60 mg dosis RADICAVA-injectie toe als twee opeenvolgende 30 mg intraveneuze infuuszakken over een totaal van 60 minuten (infusiesnelheid ongeveer 1 mg per minuut (3, 33 ml per minuut)).

Stop onmiddellijk met de infusie na de eerste waarneming van tekenen of symptomen die overeenkomen met een overgevoeligheidsreactie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Andere medicijnen mogen niet in de infuuszak worden geïnjecteerd of gemengd met RADICAVA.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

RADICAVA wordt geleverd voor intraveneuze infusie in een polypropyleenzak met één dosis die 30 mg edaravone bevat in 100 ml heldere, kleurloze waterige oplossing.

Opslag en handling

RADICAVA- injectie wordt geleverd als een heldere, kleurloze, steriele oplossing voor intraveneuze infusie van 30 mg / 100 ml (0, 3 mg / ml) in polypropyleenzakken met één dosis, elk verpakt met een secundaire verpakking van polyvinylalcohol (PVA) die een zuurstofabsorbeerder en zuurstofindicator bevat, die roze moet zijn om de juiste zuurstofniveaus weer te geven (zie DOSERING EN TOEDIENING en Opslag en verwerking ). Deze worden geleverd in dozen zoals hieronder vermeld.

NDC 70510-2171-1 30 mg / 100 ml (0, 3 mg / ml) zak voor eenmalig gebruik
NDC 70510-2171-2 2 zakken per doos

Bewaren bij maximaal 25 ° C (77 ° F). Excursies toegestaan ​​van 15 ° C tot 30 ° C (59 ° F tot 86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur). Bescherm tegen licht. Bewaren in omwikkeld verpakking om te beschermen tegen zuurstofafbraak tot het tijdstip van gebruik. De zuurstofindicator wordt blauw of paars als de zuurstof de toegestane niveaus heeft overschreden. Zodra het verpakkingspakket is geopend, gebruikt u het binnen 24 uur.

BIJWERKINGEN

De volgende ernstige bijwerkingen zijn elders in de etikettering beschreven:

  • Overgevoeligheidsreacties (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Sulfiet allergische reacties (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

$config[ads_text5] not found

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

In gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken kregen 184 ALS-patiënten RADICAVA 60 mg in behandelingscycli gedurende 6 maanden. De populatie bestond uit Japanse patiënten met een mediane leeftijd van 60 jaar (bereik 29-75) en 59% man. De meeste (93%) van deze patiënten leefden onafhankelijk op het moment van screening.

Meest voorkomende bijwerkingen zijn waargenomen tijdens klinische onderzoeken

Tabel 1 somt de bijwerkingen op die voorkwamen bij ≥2% van de patiënten in de met RADICAVA behandelde groep en die minstens 2% vaker voorkwamen dan in de met placebo behandelde groep in gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde ALS-onderzoeken. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij ≥ 10% van de met RADICAVA behandelde patiënten waren contusie, loopstoornissen en hoofdpijn.

Tabel 1: Bijwerkingen van gepoolde Placebo-gecontroleerde onderzoeken a die optrad bij ≥ 2% van de met RADICAVA behandelde patiënten en ≥ 2% vaker dan bij Placebo-patiënten

Tegengestelde reactieRADICAVA b
(N = 184)
%
Placebo
(N = 184)
%
Kneuzing159
Loopstoornissen139
Hoofdpijn106
Dermatitis85
Eczeem74
Ademhalingsfalen, ademhalingsstoornis, hypoxie64
glucosurie42
Tinea-infectie42
Een gepoolde, placebo-gecontroleerde studie omvat twee aanvullende onderzoeken met 231 extra patiënten, allemaal met hetzelfde behandelingsregime (zie Klinische onderzoeken ).

$config[ads_text6] not found

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik na de goedkeuring van RADICAVA buiten de Verenigde Staten. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Huid- en onderhuidaandoeningen

Overgevoeligheidsreacties en anafylaxie .

DRUGS INTERACTIES

Geen informatie verstrekt

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Overgevoeligheidsreacties

Overgevoeligheidsreacties (roodheid, wheals en erythema multiforme) en gevallen van anafylaxie (urticaria, verlaagde bloeddruk en dyspnoe) zijn gemeld in spontane postmarketing-rapporten met RADICAVA.

Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op overgevoeligheidsreacties. Als er overgevoeligheidsreacties optreden, stop dan met RADICAVA, behandel per zorgstandaard en bewaak totdat de toestand is verdwenen (zie CONTRA-INDICATIES ).

Sulfiet allergische reacties

RADICAVA bevat natriumbisulfiet, een sulfiet dat allergische reacties van het type kan veroorzaken, waaronder anafylactische symptomen en levensbedreigende of minder ernstige astmatische episoden bij daarvoor gevoelige personen. De algemene prevalentie van sulfietgevoeligheid in de algemene populatie is onbekend. Sulfietgevoeligheid komt vaker voor bij astmapatiënten.

Informatie voor patiëntenbegeleiding

Adviseer de patiënten om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering ( PATIËNTENINFORMATIE ) te lezen.

Overgevoeligheidsreacties

Adviseer patiënten om onmiddellijk medische hulp in te roepen als ze tekenen of symptomen van een overgevoeligheidsreactie ervaren (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Sulfiet allergische reacties

Adviseer patiënten over potentieel voor sulfietgevoeligheid. Informeer patiënten dat RADICAVA natriumbisulfiet bevat, dat allergische type-reacties kan veroorzaken, waaronder anafylactische symptomen en levensbedreigende of minder ernstige astmatische episodes, en om onmiddellijke medische zorg te zoeken als ze deze tekenen of symptomen ervaren (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Zwangerschap en borstvoeding

Adviseer patiënten om hun zorgverlener in te lichten als ze zwanger worden of zwanger willen worden tijdens behandeling met RADICAVA (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Adviseer patiënten om hun zorgverlener op de hoogte te stellen als zij borstvoeding willen geven of borstvoeding geven (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

carcinogenese

Het carcinogene potentieel van edaravone is niet adequaat beoordeeld.

mutagenese

Edaravone was negatief in in vitro (bacteriële omgekeerde mutatie en Chinese hamster-longchromosomale aberratie) en in vivo (muis-micronucleus) assays.

Bijzondere waardevermindering van vruchtbaarheid

Intraveneuze toediening van edaravone (0, 3, 20 of 200 mg / kg) vóór en tijdens de paring bij mannen en vrouwen en bij vrouwen tot de 7ste dag van de zwangerschap had geen effect op de vruchtbaarheid; er werd echter een verstoring van de oestruscyclus en het paringsgedrag waargenomen bij de hoogste geteste dosis. Er werden geen effecten op de reproductieve functie waargenomen bij de lagere doses, die tot 3 keer de RHD van 60 mg zijn, op basis van het lichaamsoppervlak (mg / m 2 ).

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen adequate gegevens over het ontwikkelingsrisico in verband met het gebruik van RADICAVA bij zwangere vrouwen. In dierstudies resulteerde toediening van edaravon aan zwangere ratten en konijnen in negatieve ontwikkelingseffecten (verhoogde mortaliteit, verminderde groei, vertraagde seksuele ontwikkeling en veranderd gedrag) bij klinisch relevante doses. De meeste van deze effecten traden op bij doses die ook verband hielden met maternale toxiciteit ( zie Diergegevens ).

In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%. Het achtergrondrisico voor ernstige geboorteafwijkingen en miskraam bij patiënten met ALS is onbekend.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Bij ratten resulteerde intraveneuze toediening van edaravone (0, 3, 30 of 300 mg / kg / dag) gedurende de gehele periode van organogenese in verlaagd foetaal gewicht bij alle doses. Bij moederdieren die op natuurlijke wijze konden worden toegediend, nam het gewicht van de nakomelingen af ​​bij de hoogste geteste dosis. Maternale toxiciteit werd ook waargenomen bij de hoogste geteste dosis. Er waren geen nadelige effecten op de voortplantingsfunctie bij de nakomelingen. Een dosis zonder effect voor embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit werd niet vastgesteld; de lage dosis is lager dan de aanbevolen dosis voor de mens van 60 mg, op basis van het lichaamsoppervlak (mg / m 2 ) .M

Bij konijnen resulteerde intraveneuze toediening van edaravone (0, 3, 20 of 100 mg / kg / dag) gedurende de gehele periode van organogenese in embryofoetale sterfte bij de hoogste geteste dosis, wat in verband werd gebracht met maternale toxiciteit. De hogere dosis zonder effect voor embryofoetale ontwikkelingstoxiciteit is ongeveer 6 keer de aanbevolen humane dosis (RHD) op basis van het lichaamsoppervlak (mg / m 2 ).

De effecten op nakomelingen van edaravone (0, 3, 20 of 200 mg / kg / dag), toegediend via intraveneuze injectie aan ratten van GD 17 tijdens de lactatie, werden beoordeeld in twee onderzoeken. In het eerste onderzoek werd sterfte van de nakomelingen waargenomen bij de hoge dosis en verhoogde activiteit werd waargenomen bij de midden- en hoge doses. In de tweede studie was er een toename in doodgeboorten, sterfte na de geboorte en een vertraagde fysieke ontwikkeling (vaginale opening) bij de hoogste geteste dosis. De reproductiefunctie bij nakomelingen werd in geen van beide onderzoeken beïnvloed. Maternale toxiciteit was in beide onderzoeken duidelijk, maar de laagste geteste dosis. De dosis zonder effect voor ontwikkelingstoxiciteit (3 mg / kg / dag) is minder dan de RHD op basis van mg / m 2 .

het zogen

Risicovermissie

Er zijn geen gegevens over de aanwezigheid van edaravone in moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten van het geneesmiddel op de melkproductie. Edaravone en zijn metabolieten worden uitgescheiden in de melk van zogende ratten. De ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding dienen in overweging te worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan RADICAVA en mogelijke negatieve effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt van RADICAVA of van de onderliggende maternale aandoening.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en effectiviteit van RADICAVA bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Van de 184 patiënten met ALS die RADICAVA kregen in 3 placebogecontroleerde klinische onderzoeken, waren in totaal 53 patiënten 65 jaar en ouder, waaronder 2 patiënten van 75 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen deze patiënten en jongere patiënten, maar grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Nierstoornis

Het effect van nierinsufficiëntie op de farmacokinetiek van RADICAVA is niet onderzocht. Van nierinsufficiëntie wordt echter niet verwacht dat het de blootstelling aan Edaravone significant beïnvloedt. Er is geen dosisaanpassing nodig bij deze patiënten.

Leverstoornis

Het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van RADICAVA is niet onderzocht. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Er is geen specifieke doseringsaanbeveling mogelijk voor patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

OVERDOSERING

Geen informatie verstrekt

CONTRA

RADICAVA is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor edaravon of voor één van de niet-actieve bestanddelen van dit product. Overgevoeligheidsreacties en anafylactische reacties zijn opgetreden (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Het mechanisme waarmee RADICAVA zijn therapeutisch effect uitoefent bij patiënten met ALS is onbekend.

farmacokinetiek

RADICAVA wordt toegediend via IV-infusie. De maximale plasmaconcentratie (Cmax) van edaravone werd bereikt aan het einde van de infusie. Er was een trend van meer dan dosisproportionele toename in oppervlakte onder de concentratie-tijd curve (AUC) en Cmax van edaravone. Bij toediening van meerdere doses accumuleert edaravone niet in plasma.

Distributie

Edaravone is gebonden aan menselijke serumeiwitten (92%), voornamelijk aan albumine, zonder concentratieafhankelijkheid in het bereik van 0, 1 tot 50 micromol / l.

Eliminatie

De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd van Edaravone is 4, 5 tot 6 uur. De halfwaardetijden van zijn metabolieten zijn 2 tot 2, 8 uur.

Metabolisme

Edaravone wordt gemetaboliseerd tot een sulfaatconjugaat en een glucuronideconjugaat, die niet farmacologisch actief zijn. De glucuronideconjugatie van edaravone betreft meerdere uridine difosfaat glucuronosyltransferase (UGT) isovormen (UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 en UGT2B17) in de lever en de nieren. In menselijk plasma wordt edaravone voornamelijk gedetecteerd als het sulfaatconjugaat, waarvan wordt aangenomen dat het wordt gevormd door sulfotransferasen.

afscheiding

In Japanse en Kaukasische onderzoeken met gezonde vrijwilligers werd edaravone voornamelijk in de urine uitgescheiden als glucuronideconjugaat (70-90% van de dosis). Ongeveer 5-10% van de dosis werd als sulfaatconjugaat in de urine teruggevonden en slechts 1% van de dosis of minder werd in de urine als onveranderde vorm teruggevonden. In-vitro- onderzoeken suggereren dat sulfaatconjugaat van edaravon terug wordt gehydrolyseerd tot edaravone, dat vervolgens wordt omgezet in het glucuronideconjugaat in de menselijke nieren vóór de uitscheiding in de urine.

Specifieke populaties

Geriatrische patiënten

Er is geen leeftijdseffect op de farmacokinetiek van edaravone gevonden (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Patiënten met nier- en leverstoornissen

Er zijn geen farmacokinetische gegevens beschikbaar over patiënten met nierinsufficiëntie of leverinsufficiëntie (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Mannelijke en vrouwelijke patiënten

Er is geen geslachtsd effect op de farmacokinetiek van edaravone gevonden.

Raciale of etnische groepen

Er waren geen significante raciale verschillen in Cmax en AUC van edaravone tussen Japanse en Kaukasische patiënten.

Geneesmiddelinteractiestudies

De farmacokinetiek van edaravon wordt naar verwachting niet significant beïnvloed door remmers van CYP-enzymen, UGT's of grote transporteurs.

In vitro- onderzoeken hebben aangetoond dat het niet wordt verwacht dat edaravon en zijn metabolieten in klinische dosis cytochroom P450-enzymen (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4), UGT1A1, UGT2B7 of transporters (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 en OCT2) bij mensen. Van Edaravone en zijn metabolieten wordt niet verwacht dat ze CYP1A2, CYP2B6 of CYP3A4 induceren op het klinische dosisniveau van RADICAVA.

Klinische studies

De werkzaamheid van RADICAVA voor de behandeling van ALS werd vastgesteld in een 6-maands, gerandomiseerde, placebocontrolled, dubbelblinde studie uitgevoerd bij Japanse patiënten met ALS die onafhankelijk leefden en aan de volgende criteria voldeden bij screening:

  1. Functionaliteit behield de meeste dagelijkse activiteiten (gedefinieerd als scores van 2 punten of beter op elk afzonderlijk item van de ALS-beoordelingsschaal - Herzien (ALSFRS-R, hieronder beschreven))
  2. Normale ademhalingsfunctie (gedefinieerd als percentage-voorspelde geforceerde waarden voor de vitale capaciteit van (% FVC) ≥ 80%)
  3. Bepaalde of waarschijnlijke ALS op basis van El Escorial herziene criteria
  4. Ziekteduur van 2 jaar of minder

De studie nam 69 patiënten op in de RADICAVA-arm en 68 in de placebo-arm. Baseline-kenmerken waren vergelijkbaar tussen deze groepen, waarbij meer dan 90% van de patiënten in elke groep werd behandeld met riluzole.

RADICAVA werd toegediend als een intraveneuze infusie van 60 mg toegediend gedurende een periode van 60 minuten volgens het volgende schema:

  • Een eerste behandelingscyclus met dagelijkse dosering gedurende 14 dagen, gevolgd door een 14-dagen drugsvrije periode (cyclus 1)
  • Daaropvolgende behandelingscycli met dagelijkse dosering gedurende 10 dagen uit perioden van 14 dagen, gevolgd door 14-dagen geneesmiddelvrije perioden (cycli 2-6).

Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid was een vergelijking van de verandering tussen behandelingsarmen in de ALSFRS-R-totaalscores van baseline tot week 24. De ALSFRS-R-schaal bestaat uit 12 vragen die de fijne motor, de grove motor, de bulbaire en de ademhalingsfunctie van patiënten met ALS (spraak, speekselvloed, slikken, handschrift, snijden voedsel, dressing / hygiëne, draaien in bed, wandelen, traplopen, dyspnoe, orthopneu en respiratoire insufficiëntie). Elk item wordt gescoord van 0-4, waarbij hogere scores een groter functioneel vermogen vertegenwoordigen. De afname van de ALSFRS-R scores ten opzichte van de uitgangswaarde was significant minder bij de met RADICAVA behandelde patiënten in vergelijking met placebo (zie Tabel 3). De verdeling van verandering in ALSFRS-R scores van baseline tot week 24 door percentage van de patiënten wordt getoond in figuur 1.

Tabel 3: Analyse van de verandering van baseline naar week 24 in ALSFRS-R scores

BehandelingVerandering van basislijn LS-gemiddelde ± SE (95% CI)Behandelingsverschil (RADICAVA - placebo (95% CI))p- waarde
RADICAVA 60 mg-5.01 ± 0.642.49
(0.99, 3.98)
0, 0013
Placebo-7, 50 ± 0, 66

Figuur 1: Verdeling van verandering van baseline naar week 24 in ALSFRS-R scores

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën