Procardia XL

Anonim

PROCARDIA XL®
(nifedipine) tabletten met verlengde afgifte

BESCHRIJVING

Nifedipine is een geneesmiddel dat behoort tot een klasse van farmacologische middelen die bekend staat als de calciumantagonisten. Nifedipine is 3, 5-pyridinedicarbonzuur, 1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4 (2-nitrofenyl) -, dimethylester, C17H18N2O6 en heeft de structuurformule:

Nifedipine is een gele kristallijne substantie, praktisch onoplosbaar in water maar oplosbaar in ethanol. Het heeft een molecuulgewicht van 346, 3. PROCARDIA XL is een geregistreerd handelsmerk voor Nifedipine GITS. Nifedipine GITS (Gastro-intestinaal Therapeutisch Systeem) Tablet is geformuleerd als een tablet met geregelde afgifte eenmaal per dag voor orale toediening, ontworpen om 30, 60 of 90 mg nifedipine af te geven.

Inerte ingrediënten in de formuleringen zijn: celluloseacetaat; hydroxypropylcellulose; hypromellose; magnesium stearaat; polyethyleenglycol; polyethyleenoxide; rood ijzeroxide; natriumchloride; titaandioxide.

Systeemcomponenten en prestaties

PROCARDIA XL® Extended Release Tablet lijkt qua uiterlijk op een conventionele tablet. Het bestaat echter uit een semi-permeabel membraan dat een osmotisch actieve geneesmiddelkern omringt. De kern zelf is verdeeld in twee lagen: een "actieve" laag die het medicijn bevat, en een "duwlaag" die farmacologisch inerte (maar osmotisch actieve) componenten bevat. Wanneer water uit het maagdarmkanaal de tablet binnentreedt, neemt de druk in de osmotische laag toe en "duwt" het tegen de medicijnlaag, waardoor het geneesmiddel door de precieze lasergeboorde tabletopening in de actieve laag wordt afgegeven.

PROCARDIA XL-tablet met verlengde afgifte is ontwikkeld om nifedipine gedurende ongeveer 24 uur met een vrijwel constante snelheid te leveren. Deze gecontroleerde snelheid van medicijnafgifte in het maagdarmkanaal is onafhankelijk van pH of gastro-intestinale motiliteit. PROCARDIA XL is afhankelijk van zijn werking op het bestaan ​​van een osmotische gradiënt tussen de inhoud van de dubbellaags kern en vloeistof in het maagdarmkanaal. Geneesmiddelafgifte is in wezen constant zolang de osmotische gradiënt constant blijft en dan geleidelijk tot nul daalt. Bij inslikken blijven de biologisch inerte componenten van de tablet intact tijdens gastro-intestinale doorvoer en worden ze in de feces geëlimineerd als een onoplosbare omhulling.

INDICATIES

Vasospastische angina

PROCARDIA XL is geïndiceerd voor de behandeling van vasospastische angina bevestigd door een van de volgende criteria: 1) klassiek patroon van angina in rust vergezeld van ST-segmentstijging, 2) anginakistiek van spasmen van angina of coronair arterieel veroorzaakt door ergonovine, of 3) angiografisch aangetoond coronair arterieel spasme . Bij die patiënten die angiografie hebben gehad, is de aanwezigheid van een significante gefixeerde obstructieve aandoening niet onverenigbaar met de diagnose van vasospastische angina, op voorwaarde dat aan de bovenstaande criteria is voldaan. PROCARDIA XL kan ook worden gebruikt als de klinische presentatie een mogelijke vasospastische component suggereert, maar waarbij vasospasme niet is bevestigd, bijvoorbeeld wanneer pijn een variabele drempelwaarde voor inspanning heeft, of in onstabiele angina waarbij elektrocardiografische bevindingen verenigbaar zijn met intermitterend vasospasme, of wanneer angina is ongevoelig voor nitraten en / of adequate doses bètablokkers.

Chronische stabiele angina (klassieke inspanning-geassocieerde angina)

PROCARDIA XL is geïndiceerd voor de behandeling van chronische stabiele angina (inspanning-geassocieerde angina) zonder bewijs van vasospasme bij patiënten die ondanks adequate doses bètablokkers en / of organische nitraten symptomatisch blijven of die deze middelen niet verdragen.

Bij chronische stabiele angina (inspanningsgerelateerde angina) is nifedipine effectief geweest bij gecontroleerde onderzoeken met een duur van maximaal acht weken bij het verminderen van de angina frequentie en toenemende inspanningstolerantie, maar de bevestiging van aanhoudende effectiviteit en evaluatie van de langetermijnveiligheid bij deze patiënten is onvolledig .

Gecontroleerde onderzoeken bij een klein aantal patiënten suggereren dat gelijktijdig gebruik van nifedipine en bètablokkers gunstig kunnen zijn bij patiënten met chronische stabiele angina, maar beschikbare informatie is niet voldoende om met zekerheid de effecten van gelijktijdige behandeling te voorspellen, vooral bij patiënten met aangetast linker ventrikel functie- of hartgeleidingafwijkingen. Wanneer een dergelijke gelijktijdige therapie wordt geïntroduceerd, moet de bloeddruk nauwlettend worden bewaakt, omdat ernstige gecombineerde bloeddrukdaling kan optreden door de gecombineerde effecten van de geneesmiddelen (zie WAARSCHUWINGEN ).

$config[ads_text5] not found

hypertensie

PROCARDIA XL is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Verlaging van de bloeddruk vermindert het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, voornamelijk beroertes en hartinfarcten. Deze voordelen zijn waargenomen bij gecontroleerde onderzoeken van antidihetensiva uit een groot aantal verschillende farmacologische klassen, waaronder PROCARDIA XL.

Beheersing van hoge bloeddruk moet onderdeel zijn van uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, waar van toepassing, lipidecontrole, diabetesmanagement, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte inname van natrium. Veel patiënten hebben meer dan één medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van de Nationale Nationale Hoge Bloeddrukprogramma's van de Hogeschool voor Preventie, Detectie, Evaluatie en Behandeling van Hoge Bloeddruk (JNC).

Talrijke antihypertensiva, van verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het bloeddrukverlaging is, en niet een andere farmacologische eigenschap van de medicijnen, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een vermindering van het risico op een beroerte, maar verlagingen van hartinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig gezien.

$config[ads_text6] not found

Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt verhoogd cardiovasculair risico en de absolute risicoverhoging per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs bescheiden verlagingen van ernstige hypertensie aanzienlijk voordeel kunnen opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met verschillende absolute risico's, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een meer agressieve behandeling voor een lager bloeddrukdoel.

Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. Op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen de selectie van de therapie bepalen.

PROCARDIA XL kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De dosering moet worden aangepast aan de behoeften van elke patiënt. Therapie voor hypertensie of angina dient te worden gestart met eenmaal daags 30 of 60 mg. PROCARDIA XL-tabletten met verlengde afgifte moeten heel worden doorgeslikt en mogen niet worden gebeten of verdeeld. Over het algemeen zou de titratie moeten worden voortgezet gedurende een periode van 7-14 dagen, zodat de arts de respons op elk dosisniveau volledig kan beoordelen en de bloeddruk kan controleren voordat hij doorgaat naar hogere doses. Aangezien steady-state plasmaspiegels worden bereikt op de tweede dag van toediening, kan de titratie sneller verlopen als de symptomen dit rechtvaardigen, op voorwaarde dat de patiënt frequent wordt beoordeeld. Titratie tot doses hoger dan 120 mg wordt niet aanbevolen.

Angina-patiënten gecontroleerd op PROCARDIA-capsules alleen of in combinatie met andere anti-anginale geneesmiddelen kunnen veilig worden overgezet op PROCARDIA XL-tabletten met verlengde afgifte bij de dichtstbijzijnde equivalente totale dagelijkse dosis (bijv. 30 mg tid PROCARDIA-capsules kan worden gewijzigd in 90 mg eenmaal daags PROCARDIA XL-tabletten met verlengde afgifte). Daaropvolgende titratie naar hogere of lagere doses kan noodzakelijk zijn en moet worden gestart als klinisch gerechtvaardigd. Ervaring met doses van meer dan 90 mg bij patiënten met angina is beperkt. Daarom moeten doses van meer dan 90 mg met voorzichtigheid worden gebruikt en alleen als dit klinisch gerechtvaardigd is.

Vermijd gelijktijdige toediening van nifedipine met grapefruitsap (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE EN VOORZORGSMAATREGELEN : Overige interacties ).

Er is geen "rebound-effect" waargenomen na het stoppen van PROCARDIA XL Extended Release-tabletten. Als stopzetting van nifedipine echter noodzakelijk is, suggereert een goede klinische praktijk dat de dosering geleidelijk moet worden verlaagd met nauwlettend toezicht door een arts.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van PROCARDIA XL om ervoor te zorgen dat de doseringsvorm met verlengde afgifte is voorgeschreven.

Gelijktijdige toediening met andere anti-angineuze geneesmiddelen

Sublinguale nitroglycerine kan worden genomen zoals vereist voor de beheersing van acute manifestaties van angina, in het bijzonder tijdens nifedipinetitratie. Zie VOORZORGSMAATREGELEN, DRUGSINTERACTIES voor informatie over gelijktijdige toediening van nifedipine met bètablokkers of langwerkende nitraten.

HOE GELEVERD

PROCARDIA XL- tabletten met verlengde afgifte worden geleverd als 30 mg, 60 mg en 90 mg ronde, biconvexe, rose-roze, filmomhulde tabletten in:

Flessen van 100

30 mg ( NDC 0069-2650-66)
60 mg ( NDC 0069-2660-66)
90 mg ( NDC 0069-2670-66)

Flessen van 300

30 mg ( NDC 0069-2650-72)
60 mg ( NDC 0069-2660-72)

Bewaren beneden 86 ° F (30 ° C).

Bescherm tegen vocht en vocht.

Gedistribueerd door: Pfizer Labs, Division of Pfizer Inc, NY, NY 10017. Herzien mei 2014

BIJWERKINGEN

Schadelijke ervaringen

Meer dan 1000 patiënten uit zowel gecontroleerde als open onderzoeken met PROCARDIA XL Extended Release-tabletten bij hypertensie en angina werden meegenomen in de evaluatie van bijwerkingen. Alle bijwerkingen die gemeld werden tijdens de PROCARDIA XL Extended Release Tablet-therapie werden getabelleerd onafhankelijk van hun oorzakelijk verband met medicatie. De meest voorkomende bijwerking die werd gemeld met PROCARDIA XL was oedeem dat dosisafhankelijk was en varieerde in frequentie van ongeveer 10% tot ongeveer 30% bij de hoogste bestudeerde dosis (180 mg). Andere veel voorkomende ongewenste ervaringen die zijn gemeld in placebo-gecontroleerde onderzoeken zijn onder meer:

Nadelig effectPROCARDIA XL (%)
(N = 707)
Placebo (%)
(N = 266)
Hoofdpijn15.89.8
Vermoeidheid5.94.1
Duizeligheid4.14.5
Constipatie3.32.3
Misselijkheid3.31.9

Hiervan kwamen alleen oedeem en hoofdpijn vaker voor bij PROCARDIA XL-patiënten dan bij placebopatiënten.

De volgende bijwerkingen traden op bij een incidentie van minder dan 3, 0%. Met uitzondering van krampen in de benen was de incidentie van deze bijwerkingen vergelijkbaar met die van placebo alleen.

Lichaam als geheel / systemisch: asthenie, blozen, pijn Cardiovasculair: hartkloppingen

Centraal zenuwstelsel: slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, slaperigheid

Dermatologisch: pruritus, uitslag

Gastro-intestinaal: buikpijn, diarree, droge mond, dyspepsie, flatulentie

Musculoskeletale: artralgie, krampen in de benen

Ademhaling: pijn op de borst (niet-specifiek), dyspneu
Urogenital: impotentie, polyurie

Andere bijwerkingen werden sporadisch gemeld met een incidentie van 1, 0% of minder. Deze omvatten:

Lichaam als geheel / systemisch: oedeem in het gezicht, koorts, opvliegers, malaise, periorbitaal oedeem, rigors

Cardiovasculair: aritmie, hypotensie, verhoogde angina, tachycardie, syncope

Centraal zenuwstelsel: angst, ataxie, verlaagd libido, depressie, hypertonie, hypesthesie, migraine, paroniria, tremor, duizeligheid

Dermatologisch: alopecia, toegenomen zweten, urticaria, purpura

Gastro-intestinaal: eructatie, gastro-oesofageale reflux, hyperplasie van gom, melena, braken, gewichtstoename

Musculoskeletale: rugpijn, jicht, spierpijn

Ademhaling: hoesten, epistaxis, bovenste luchtweginfectie, ademhalingsstoornis, sinusitis

Speciale zintuigen: abnormale tranenvloed, abnormaal zicht, smaakvervorming, tinnitus

Urogenitaal / Reproductief: borstpijn, dysurie, hematurie, nocturie

Bijwerkingen die bij minder dan 1 op de 1000 patiënten voorkwamen, kunnen niet worden onderscheiden van gelijktijdige ziektetoestanden of medicijnen.

De volgende bijwerkingen, gemeld bij minder dan 1% van de patiënten, deden zich voor onder omstandigheden (bijv. Open onderzoeken, marketingervaring) waarbij een causaal verband onzeker is: gastro-intestinale irritatie, gastro-intestinale bloedingen, gynaecomastie.

Gastro-intestinale obstructie resulterend in ziekenhuisopname en chirurgie, inclusief de noodzaak voor verwijdering van bezoar, is opgetreden in samenwerking met PROCARDIA XL, zelfs bij patiënten zonder voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen (zie WAARSCHUWINGEN ).

Er zijn gevallen van tabletadhesie van de gastro-intestinale wand met ulceratie gerapporteerd, waarvan sommige ziekenhuisopname en interventie vereisen.

In Amerikaanse en buitenlandse gecontroleerde onderzoeken met meerdere doses met nifedipine-capsules waarbij bijwerkingen spontaan werden gemeld, waren de bijwerkingen frequent, maar over het algemeen niet ernstig en zelden vereist stopzetting van de therapie of aanpassing van de dosis. De meeste waren de verwachte gevolgen van de vasodilatoreffecten van nifedipine.

Nadelig effectProcardia
CAPSULES (%)
(N = 226)
Placebo (%)
(N = 235)
Duizeligheid, duizeligheid2715
Doorspoelen, hittegevoel258
Hoofdpijn2320
Zwakheid1210
Misselijkheid, brandend maagzuur118
Spierkrampen, tremor83
Perifeer oedeem71
Nervositeit, stemmingswisselingen74
hartkloppingen75
Dyspnoe, hoest, piepende ademhaling63
Verstopte neus, keelpijn68

Er is ook een grote ongecontroleerde ervaring bij meer dan 2100 patiënten in de Verenigde Staten. De meeste patiënten hadden vasospastische of resistente angina pectoris en ongeveer de helft had een gelijktijdige behandeling met bèta-adrenerge blokkers. De relatief vaak voorkomende bijwerkingen waren vergelijkbaar van aard die werden gezien met PROCARDIA XL.

Bovendien werden er meer ernstige bijwerkingen waargenomen, die niet gemakkelijk te onderscheiden waren van de natuurlijke voorgeschiedenis van de ziekte bij deze patiënten. Het blijft echter mogelijk dat sommige of veel van deze gebeurtenissen drugsgerelateerd waren. Myocardiaal infarct trad op bij ongeveer 4% van de patiënten en congestief hartfalen of longoedeem in ongeveer 2%. Ventriculaire aritmieën of geleidingsstoornissen kwamen elk voor bij minder dan 0, 5% van de patiënten.

In een subgroep van meer dan 1000 patiënten die PROCARDIA kregen met gelijktijdige behandeling met bètablokkers, was het patroon en de incidentie van bijwerkingen niet anders dan die van de gehele groep met PROCARDIA behandelde patiënten (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

In een subgroep van ongeveer 250 patiënten met een diagnose van congestief hartfalen evenals angina, duizeligheid of duizeligheid, perifeer oedeem, hoofdpijn of blozen, trad elk op bij een op de acht patiënten. Hypotensie trad op bij ongeveer één op de 20 patiënten. Syncope trad op bij ongeveer één op de 250 patiënten. Een myocardiaal infarct of symptomen van congestief hartfalen traden elk op bij ongeveer één patiënt op 15. Atriale of ventriculaire dysritmieën kwamen elk voor bij ongeveer één op de 150 patiënten.

Tijdens postmarketingervaring zijn er zeldzame meldingen geweest van exfoliatieve dermatitis veroorzaakt door nifedipine. Er zijn zeldzame meldingen geweest van exfoliatieve of bulleuze huidbijwerkingen (zoals erythema multiforme, syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse) en fotosensitiviteitsreacties. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulosis is ook gemeld.

DRUGS INTERACTIES

Beta-adrenerge blokkers

(zie INDICATIES EN GEBRUIK en WAARSCHUWINGEN ) Ervaring bij meer dan 1400 patiënten met PROCARDIA-capsules in een niet-vergelijkende klinische studie heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van nifedipine en bètablokkers gewoonlijk goed wordt verdragen, maar er zijn nu en dan literatuurrapporten die suggereren dat de combinatie mogelijk de kans op congestief hartfalen, ernstige hypotensie of verergering van angina verhogen.

Langwerkende nitraten

Nifedipine kan veilig samen met nitraten worden toegediend, maar er zijn geen gecontroleerde studies uitgevoerd om de anti-angineuze effectiviteit van deze combinatie te evalueren.

vingerhoedskruid

Toediening van nifedipine met digoxine verhoogde de digoxinespiegels bij negen van de twaalf normale vrijwilligers. De gemiddelde stijging was 45%. Een andere onderzoeker vond geen toename in digoxinespiegels bij dertien patiënten met coronaire hartziekte. In een ongecontroleerde studie van meer dan tweehonderd patiënten met congestief hartfalen, waarbij de digoxine bloedspiegels niet werden gemeten, werd de toxiciteit van digitalis niet waargenomen. Omdat er geïsoleerde meldingen zijn van patiënten met verhoogde digoxinespiegels, wordt het aanbevolen om de digoxinespiegels te controleren bij het initiëren, aanpassen en stoppen van nifedipine om mogelijke over- of onderdigitalisatie te voorkomen.

Coumarine anticoagulantia

Er zijn zeldzame meldingen geweest van verhoogde protrombintijd bij patiënten die coumarine-anticoagulantia kregen waaraan nifedipine werd toegediend. De relatie met de behandeling met nifedipine is echter onzeker.

cimetidine

Een onderzoek bij zes gezonde vrijwilligers heeft een significante toename aangetoond van de pieknifedipine-plasmaspiegels (80%) en de oppervlakte-onder-de-curve (74%), na een kimetidine-kuur van één week bij 1000 mg per dag en nifedipine bij 40 mg per dag. Ranitidine produceerde kleinere, niet-significante toenames. Het effect kan worden gemedieerd door de bekende remming van cimetidine op hepatisch cytochroom P-450, het enzymsysteem dat waarschijnlijk verantwoordelijk is voor het first-pass metabolisme van nifedipine. Als de behandeling met nifedipine wordt gestart bij een patiënt die momenteel cimetidine krijgt, wordt voorzichtige titratie geadviseerd.

Nifedipine wordt gemetaboliseerd door CYP3A4. Gelijktijdige toediening van nifedipine met fenytoïne, een inductor van CYP3A4, verlaagt de systemische blootstelling aan nifedipine met ongeveer 70%. Vermijd gelijktijdige toediening van nifedipine met fenytoïne of een bekende CYP3A4-inductor of overweeg een alternatieve antihypertensieve therapie.

Andere interacties

Grapefruit SAP

Gelijktijdige toediening van nifedipine met grapefruitsap resulteerde in een verdubbeling van de AUC en Cmax van nifedipine zonder verandering van de halfwaardetijd. De verhoogde plasmaconcentraties komen hoogstwaarschijnlijk voort uit remming van het CYP 3A4-gerelateerde first-pass metabolisme. Vermijd inname van grapefruit en grapefruitsap moet worden vermeden tijdens het gebruik van nifedipine.

WAARSCHUWINGEN

Overmatige hypotensie

Hoewel bij de meeste patiënten met angina pectoris het hypotensieve effect van nifedipine bescheiden is en goed wordt verdragen, hebben nu en dan patiënten overmatige en slecht getolereerde hypotensie. Deze reacties zijn meestal opgetreden tijdens de initiële titratie of op het moment van de daaropvolgende opwaartse dosisaanpassing, en kunnen waarschijnlijker zijn bij patiënten die gelijktijdig bètablokkers gebruiken.

Ernstige hypotensie en / of verhoogde vloeistofvolume-eisen zijn gerapporteerd bij patiënten die nifedipine samen met een bètablokker kregen die coronaire bypassoperaties ondergingen met behulp van hoge dosis fentanylanesthesie. De interactie met hoge doses fentanyl lijkt het gevolg te zijn van de combinatie van nifedipine en een bètablokker, maar de mogelijkheid dat het kan gebeuren met nifedipine alleen, met lage doses fentanyl, in andere chirurgische procedures of met andere narcotische analgetica kan niet worden bepaald uit. Bij met nifedipine behandelde patiënten waarbij chirurgie met hoge dosis fentanylanesthesie wordt overwogen, dient de arts zich bewust te zijn van deze potentiële problemen en, indien de toestand van de patiënt dit toestaat, moet voldoende tijd (ten minste 36 uur) worden toegestaan ​​om nifedipine uit de het lichaam voorafgaand aan de operatie.

Met de volgende informatie moet rekening worden gehouden bij patiënten die worden behandeld voor hypertensie en angina:

Verhoogde angina en / of myocardinfarct

In zeldzame gevallen hebben patiënten, in het bijzonder patiënten met ernstige obstructieve coronaire hartziekte, een goed gedocumenteerde verhoogde frequentie, duur en / of ernst van angina of acuut myocardiaal infarct bij het starten van nifedipine of op het moment van dosistoename. Het mechanisme van dit effect is niet vastgesteld.

Beta Blocker Intrekking

Het is belangrijk om bètablokkers zo mogelijk te versoepelen in plaats van ze abrupt te stoppen voordat nifedipine wordt gestart. Patiënten die recent zijn onttrokken aan bètablokkers, kunnen een ontwenningssyndroom ontwikkelen met verhoogde angina, waarschijnlijk in verband met verhoogde gevoeligheid voor catecholamines.

Het starten van een behandeling met nifedipine zal dit voorkomen niet voorkomen en er is gemeld dat het bij gelegenheid toeneemt.

Congestief hartfalen

Zelden hebben patiënten, die meestal een bètablokker krijgen, hartfalen ontwikkeld na het begin van nifedipine. Patiënten met een nauwe aortastenose kunnen een groter risico lopen op een dergelijke gebeurtenis, omdat verwacht wordt dat het ontscheppingseffect van nifedipine minder gunstig zal zijn, vanwege de gefixeerde impedantie voor stroming over de aortaklep bij deze patiënten.

Gastro-intestinale obstructie waarvoor chirurgie vereist is

Er zijn zeldzame meldingen van obstructieve symptomen bij patiënten met bekende stricturen in verband met de inname van PROCARDIA XL. Bezoars kunnen in zeer zeldzame gevallen voorkomen en kunnen chirurgisch ingrijpen vereisen.

Gevallen van ernstige gastro-intestinale obstructie zijn vastgesteld bij patiënten zonder bekende gastro-intestinale aandoening, waaronder de noodzaak van ziekenhuisopname en chirurgische interventie.

Risicofactoren voor een gastro-intestinale obstructie geïdentificeerd uit post-marketing meldingen van PROCARDIA XL (GITS tabletformulering) omvatten veranderingen in de gastro-intestinale anatomie (bijv. Ernstige gastro-intestinale vernauwing, colonkanker, kleine darmobstructie, darmresectie, maagomleiding, verticale gestreepte gastroplastie, colostomie, diverticulitis, diverticulose en inflammatoire darmaandoening), hypomotiliteitsstoornissen (bijv. constipatie, gastro-oesofageale refluxziekte, ileus, obesitas, hypothyreoïdie en diabetes) en gelijktijdige medicatie (bijv. H2-histamineblokkers, opiaten, niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, laxeermiddelen, anticholinerge middelen, levothyroxine en neuromusculaire blokkerende middelen).

Gastro-intestinale ulcera

Er zijn gevallen van tabletadhesie van de gastro-intestinale wand met ulceratie gerapporteerd, waarvan sommige ziekenhuisopname en interventie vereisen.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Hypotensie: omdat nifedipine de perifere vasculaire weerstand verlaagt, wordt een zorgvuldige bloeddrukmonitoring tijdens de eerste toediening en titratie van nifedipine voorgesteld. Goede observatie wordt met name aanbevolen voor patiënten die al medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze de bloeddruk verlagen (zie WAARSCHUWINGEN ).

Perifeer oedeem

Milde tot matige perifere oedemen komt op een dosisafhankelijke manier voor met een incidentie variërend van ongeveer 10% tot ongeveer 30% bij de hoogste bestudeerde dosis (180 mg). Het is een gelokaliseerd verschijnsel waarvan men denkt dat het geassocieerd is met vasodilatatie van afhankelijke arteriolen en kleine bloedvaten en niet vanwege een linkerventrikeldisfunctie of gegeneraliseerde vochtretentie. Bij patiënten bij wie de angina of hypertensie gecompliceerd is door congestief hartfalen, moet ervoor worden gezorgd dat dit perifere oedeem wordt gedifferentieerd van de effecten van een toenemende linkerventrikeldisfunctie.

Laboratorium testen

Zeldzame, meestal voorbijgaande, maar soms significante verhogingen van enzymen zoals alkalische fosfatase, CPK, LDH, SGOT en SGPT zijn waargenomen. De relatie met therapie met nifedipine is in de meeste gevallen onzeker, maar waarschijnlijk bij sommigen. Deze laboratoriumafwijkingen zijn zelden in verband gebracht met klinische symptomen; er is echter melding gemaakt van cholestasis met of zonder geelzucht. Een kleine (5, 4%) toename in gemiddelde alkalische fosfatase werd waargenomen bij patiënten die met PROCARDIA XL werden behandeld. Dit was een geïsoleerde bevinding die niet geassocieerd was met klinische symptomen en het resulteerde zelden in waarden die buiten het normale bereik vielen. Zeldzame gevallen van allergichepatitis zijn gemeld. In gecontroleerde studies had PROCARDIA XL geen negatief effect op serumurinezuur, glucose of cholesterol. Serumkalium was onveranderd bij patiënten die PROCARDIA XL kregen in de afwezigheid van gelijktijdige diuretische therapie en iets afgenomen bij patiënten die gelijktijdig diuretica kregen.

Nifedipine verlaagt, net als andere calciumkanaalblokkers, de aggregatie van bloedplaatjes in vitro. Beperkte klinische onderzoeken hebben een matige maar statistisch significante afname van de bloedplaatjesaggregatie en een verlenging van de bloedingstijd bij sommige nifedipinepatiënten aangetoond. Aangenomen wordt dat dit een functie is van remming van calciumtransport door het bloedplaatjesmembraan. Er is geen klinische significantie voor deze bevindingen aangetoond.

Positieve directe Coombs-test met / zonder hemolytische anemie is gemeld, maar een oorzakelijk verband tussen de toediening van nifedipine en de positiviteit van deze laboratoriumtest, waaronder hemolyse, kon niet worden vastgesteld.

Hoewel nifedipine veilig is gebruikt bij patiënten met nierdisfunctie en er is gemeld dat het een gunstig effect heeft, zijn in zeldzame gevallen zeldzame reversibele verhogingen van BUN en serumcreatinine gerapporteerd bij patiënten met reeds bestaande chronische nierinsufficiëntie. De relatie met therapie met nifedipine is in de meeste gevallen onzeker, maar waarschijnlijk bij sommigen.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Nifedipine werd oraal toegediend aan ratten gedurende twee jaar en er werd niet aangetoond dat het carcinogeen was. Bij toediening aan ratten voorafgaand aan de paring veroorzaakte nifedipine een verminderde vruchtbaarheid bij een dosis van ongeveer 5 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens. Er is een literatuurrapport over reversibele vermindering van het vermogen van menselijk sperma verkregen van een beperkt aantal onvruchtbare mannen die aanbevolen doses nifedipine gebruiken om in vitro een eicel te binden en te bevruchten. In vivo mutageniteitsstudies waren negatief.

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie C

Nifedipine heeft teratogene resultaten bij ratten en konijnen geproduceerd, inclusief digitale anomalieën vergelijkbaar met die gerapporteerd voor fenytoïne. Er is gerapporteerd dat digitale anomalieën optreden bij andere leden van de dihydropyridine-klasse en mogelijk een gevolg zijn van een aangetaste baarmoederbloedstroom. De toediening van nifedipine was geassocieerd met verschillende embryotoxische, placentotoxische en fetotoxische effecten, waaronder onvolgroeide foetussen (ratten, muizen, konijnen), ribmisvormingen (muizen), gespleten gehemelte (muizen), kleine placenta's en onderontwikkelde chorionvilli (apen), embryonaal en foetale sterfgevallen (ratten, muizen, konijnen) en langdurige zwangerschap / verminderde neonatale afloop (ratten, niet geëvalueerd bij andere soorten). Op basis van mg / kg waren alle doses die geassocieerd waren met de teratogene embryotoxische of foetotoxische effecten bij dieren hoger (5 tot 50 keer) dan de maximaal aanbevolen dosis voor de mens van 120 mg / dag. Op basis van mg / m² waren sommige doses hoger en waren sommige lager dan de maximaal aanbevolen dosis voor de mens, maar ze liggen allemaal in de orde van grootte. De doses geassocieerd met placentotoxische effecten bij apen waren gelijk aan of lager dan de maximale aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m².

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. PROCARDIA XL-tabletten met verlengde afgifte mogen alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het mogelijke voordeel het potentiële risico rechtvaardigt.

het zogen

Nifedipine wordt via de moedermelk overgedragen. PROCARDIA XL mag alleen tijdens het geven van borstvoeding worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico rechtvaardigt.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Leeftijd lijkt een significant effect te hebben op de farmacokinetiek van nifedipine. De klaring is verlaagd, wat resulteert in een hogere AUC bij ouderen. Deze veranderingen zijn niet het gevolg van veranderingen in de nierfunctie (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE, Farmacokinetiek ).

OVERDOSERING

Ervaring met overdosering met nifedipine is beperkt. Over het algemeen vereist overdosering met nifedipine, leidend tot uitgesproken hypotensie, actieve cardiovasculaire ondersteuning, inclusief monitoring van cardiovasculaire en respiratoire functie, verhoging van ledematen, oordeelkundig gebruik van calciuminfusie, pressor-middelen en vloeistoffen. Het is te verwachten dat de klaring van nifedipine langer zal duren bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Aangezien nifedipine sterk aan eiwitten is gebonden, zal dialyse waarschijnlijk geen gunstig effect hebben.

Er is één geval gerapporteerd van massale overdosering met PROCARDIA XL Extended Release-tabletten. De belangrijkste effecten van ingestie van ongeveer 4800 mg PROCARDIA XL bij een jonge man die zelfmoord wilde plegen als gevolg van door cocaïne geïnduceerde depressie, waren aanvankelijk duizeligheid, hartkloppingen, blozen en nervositeit. Binnen enkele uren na inname ontstonden misselijkheid, braken en gegeneraliseerd oedeem. Geen significante hypotensie was duidelijk bij presentatie, 18 uur na inname. Elektrolytafwijkingen bestonden uit een lichte, voorbijgaande verhoging van het serumcreatinine en bescheiden verhogingen van LDH en CPK, maar normale SGOT. Vitale tekens bleven stabiel, er werden geen elektrocardiografische afwijkingen waargenomen en de nierfunctie werd binnen 24 tot 48 uur hersteld met alleen routinematige ondersteunende maatregelen. Er werden geen verlengde sequelen waargenomen.

Het effect van een enkele inname van 900 mg PROCARDIA-capsules in een depressieve angina pectoris, ook op tricyclische antidepressiva, was bewustzijnsverlies binnen 30 minuten na inname en diepgaande hypotensie, die reageerde op calciuminfusie, pressormiddelen en vloeistofvervanging. Een verscheidenheid aan ECG-afwijkingen werd gezien bij deze patiënt met een voorgeschiedenis van bundeltakblok, waaronder sinushybrale hartslag en variërende niveaus van AV-blok. Deze dicteerden de profylactische plaatsing van een tijdelijke ventriculaire pacemaker, maar verder spontaan opgelost. Aanzienlijke hyperglycemie werd aanvankelijk waargenomen bij deze patiënt, maar plasmaglucosewaarden snel genormaliseerd zonder verdere behandeling.

Een jonge hypertensieve patiënt met gevorderd nierfalen nam in één keer 280 mg PROCARDIA-capsules op, met als gevolg duidelijke hypotensie die reageerde op calciuminfusie en -vloeistoffen. Er werden geen AV-geleidingsafwijkingen, aritmieën of uitgesproken veranderingen in de hartslag vastgesteld, noch was er een verdere verslechtering van de nierfunctie.

CONTRA

Bekende overgevoeligheidsreactie op nifedipine.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Nifedipine is een calciumioninfluxremmer (slow-channel blocker of calciumionantagonist) en remt de transmembrane influx van calciumionen in de hartspier en de gladde spier. De contractiele processen van hartspier en vasculaire gladde spieren zijn afhankelijk van de beweging van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionkanalen. Nifedipine remt selectief de calciumionenstroom over het celmembraan van de hartspier en de vasculaire gladde spier zonder de serumcalciumconcentraties te veranderen.

Werkingsmechanisme

Angina

De precieze mechanismen waardoor remming van de calciuminstroom de angina verlicht, is niet volledig bepaald, maar omvat minstens de volgende twee mechanismen:

Ontspanning en preventie van coronaire arteriële spasmen

Nifedipine dilateert de belangrijkste kransslagaders en coronaire arteriolen, zowel in normale als in ischemische regio's, en is een krachtige remmer van coronaire arterieel spasme, ongeacht of het spontane of ergonovine-geïnduceerde is. Deze eigenschap verhoogt de levering van zuurstof aan het hart in patiënten met kransslagader in de kransslagader en is verantwoordelijk voor de effectiviteit van nifedipine bij vasospastische (Prinzmetal of variant) angina. Of dit effect een rol speelt bij klassieke angina is niet duidelijk, maar onderzoeken naar inspanningstolerantie hebben geen toename aangetoond van het product met maximale inspanningsdruk, een algemeen geaccepteerde maatstaf voor het gebruik van zuurstof. Dit suggereert dat in het algemeen verlichting van spasmen of verwijding van kransslagaders geen belangrijke factor is bij klassieke angina.

Reductie van zuurstofgebruik

Nifedipine verlaagt regelmatig de arteriële druk in rust en op een bepaald niveau van beweging door de perifere arteriolen te verwijden en de totale perifere vasculaire weerstand (nabelasting) waarmee het hart werkt te verminderen. Deze ontlading van het hart vermindert het energieverbruik van de hartspier en de zuurstofbehoefte en verklaart waarschijnlijk de effectiviteit van nifedipine bij chronische stabiele angina pectoris.

hypertensie

Het mechanisme waardoor nifedipine de arteriële bloeddruk verlaagt, omvat perifere arteriële vasodilatatie en de resulterende vermindering van perifere vaatweerstand. De verhoogde perifere vasculaire weerstand die een onderliggende oorzaak is van hypertensie is het gevolg van een toename in actieve spanning in de vasculaire gladde spier. Studies hebben aangetoond dat de toename in actieve spanning een toename van cytosolisch vrij calcium weerspiegelt.

Nifedipine is een perifere arteriële vasodilatator die direct inwerkt op de vasculaire gladde spieren. De binding van nifedipine aan spanningsafhankelijke en mogelijk receptor-geopereerde kanalen in vasculaire gladde spieren resulteert in een remming van de calciuminstroom via deze kanalen. Winkels van intracellulair calcium in vasculaire gladde spieren zijn beperkt en dus afhankelijk van de influx van extracellulair calcium om contractie te laten plaatsvinden. De afname in calciuminstroom door nifedipine veroorzaakt arteriële vasodilatatie en verminderde perifere vaatweerstand, wat resulteert in een verlaagde arteriële bloeddruk.

Farmacokinetiek en metabolisme

Nifedipine wordt volledig geabsorbeerd na orale toediening. Plasma-geneesmiddelconcentraties nemen geleidelijk en gecontroleerd toe na een PROCARDIA XL-tablet met verlengde afgifte en bereiken een plateau op ongeveer zes uur na de eerste dosis. Voor vervolgdoses worden relatief constante plasmaconcentraties op dit plateau gehandhaafd met minimale fluctuaties gedurende het doseringsinterval van 24 uur. Ongeveer een viervoudig hogere fluctuatie-index (verhouding van piek tot dalconcentratie in het plasma) werd waargenomen bij de conventionele PROCARDIA®-capsule met onmiddellijke afgifte bij tid dosering dan met PROCARDIA XL Extended Release Tablet eenmaal daags. Bij steady-state is de biologische beschikbaarheid van PROCARDIA XL Extended Release Tablet 86% ten opzichte van PROCARDIA-capsules. Toediening van de PROCARDIA XL-tablet met verlengde afgifte in de aanwezigheid van voedsel verandert de vroege snelheid van geneesmiddelabsorptie enigszins, maar heeft geen invloed op de mate van biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel. Een duidelijk verminderde gastro-intestinale retentietijd gedurende langere perioden (dwz het kortedarmsyndroom) kan echter het farmacokinetische profiel van het geneesmiddel beïnvloeden, wat mogelijk kan resulteren in lagere plasmaconcentraties. De farmacokinetiek van PROCARDIA XL-tabletten met verlengde afgifte is lineair over het dosisbereik van 30 tot 180 mg omdat de geneesmiddelconcentraties in het plasma evenredig zijn met de toegediende dosis. Er was geen bewijs van dosisdumping, al dan niet in aanwezigheid van voedsel voor meer dan 150 personen in farmacokinetische studies.

Nifedipine wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot sterk in water oplosbare, inactieve metabolieten, verantwoordelijk voor 60 tot 80% van de dosis die wordt uitgescheiden in de urine. De eliminatiehalfwaardetijd van nifedipine is ongeveer twee uur. Alleen sporen (minder dan 0, 1% van de dosis) van onveranderde vorm kunnen in de urine worden gedetecteerd. De rest wordt in de gemetaboliseerde vorm uitgescheiden in de feces, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van uitscheiding via de gal. De farmacokinetiek van nifedipine wordt dus niet significant beïnvloed door de mate van nierfunctiestoornis. Patiënten bij hemodialyse of chronische ambulante peritoneale dialysishave vertoonden geen significant gewijzigde farmacokinetiek van nifedipine. Aangezien hepatische biotransformatie de belangrijkste route is voor de dispositie van nifedipine, kan de farmacokinetiek veranderen bij patiënten met chronische leverziekte. Patiënten met leverinsufficiëntie (levercirrose) hebben een langere dispositionele halfwaardetijd en hogere biologische beschikbaarheid van nifedipine dan gezonde vrijwilligers. De mate van serumeiwitbinding van nifedipine is hoog (92-98%). Eiwitbinding kan sterk worden verminderd bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie.

Na intraveneuze toediening was de klaring van nifedipine bij oudere gezonde proefpersonen met 33% afgenomen ten opzichte van jonge gezonde proefpersonen.

Haemodynamica

Net als andere langzame kanaalblokkers, oefent nifedipine een negatief inotroop effect uit op geïsoleerd myocardweefsel. Dit wordt zelden of nooit gezien bij intacte dieren of bij de mens, waarschijnlijk vanwege reflexreacties op de vaatverwijdende effecten. Bij de mens verlaagt nifedipine de perifere vaatweerstand, wat leidt tot een daling van de systolische en diastolische druk, meestal minimaal bij normotensieve vrijwilligers (minder dan 5-10 mm Hg systolisch), maar soms groter. Met PROCARDIA XL-tabletten met verlengde afgifte gaan deze verlagingen van de bloeddruk niet gepaard met een significante verandering in de hartfrequentie. Hemodynamische onderzoeken bij patiënten met een normale ventrikelfunctie vonden in het algemeen een kleine toename van de hartindex zonder grote effecten op de ejectiefractie, linker ventriculaire einddiastolische druk (LVEDP) of volume (LVEDV). Bij patiënten met een gestoorde ventrikelfunctie hebben de meeste acute onderzoeken een toename van de ejectiefractie en een vermindering van de druk in de linker hartkamer aangetoond.

Elektrofysiologische effecten

Hoewel nifedipine, net als andere leden van zijn klasse, een lichte verlaging van de functie van de sinoatriale knoop en atrioventriculaire geleiding veroorzaakt in geïsoleerde myocardiale preparaten, zijn dergelijke effecten niet waargenomen in onderzoeken bij intacte dieren of bij de mens. In formele elektrofysiologische studies, voornamelijk bij patiënten met een normaal geleidingssysteem, had nifedipine geen neiging tot verlenging van de atrioventriculaire geleiding of herstelperiode van de sinustoom, of tot een vertraagde sinustempo.

PATIËNT INFORMATIE

PROCARDIA XL-tabletten met verlengde afgifte moeten heel worden doorgeslikt. Kauw niet op tabletten en verdeel ze niet. Maak je geen zorgen als je af en toe in je ontlasting iets ziet dat op een tablet lijkt. In PROCARDIA XL bevindt het medicijn zich in een niet-absorbeerbare schaal die speciaal is ontworpen om het medicijn langzaam af te geven zodat het door uw lichaam kan worden opgenomen. Wanneer dit proces is voltooid, wordt de lege tablet uit uw lichaam verwijderd.

Populaire Categorieën