Platinol-AQ

Anonim

PLATINOL® AQ
(cisplatine) injectie

WAARSCHUWING

PLATINOL-AQ (injectie met cisplatine) moet worden toegediend onder toezicht van een gekwalificeerde arts die ervaring heeft met het gebruik van chemotherapeutische middelen voor kanker. Correct beheer van therapie en complicaties is alleen mogelijk als er voldoende diagnostische en behandelingsfaciliteiten beschikbaar zijn.

Cumulatieve renale toxiciteit geassocieerd met PLATINOL-AQ is ernstig. Andere belangrijke dosisgerelateerde toxiciteiten zijn myelosuppressie, misselijkheid en braken.

Ototoxiciteit, die meer uitgesproken kan zijn bij kinderen en zich manifesteert door tinnitus, en / of verlies van hoogfrequent gehoor en soms doofheid, is significant.

Anafylactisch-achtige reacties op PLATINOL-AQ zijn gemeld. Gezichtsoedeem, bronchoconstrictie, tachycardie en hypotensie kunnen binnen enkele minuten na toediening van PLATINOL-AQ optreden. Epinefrine, corticosteroïden en antihistaminica zijn effectief gebruikt om de symptomen te verlichten (zie de rubrieken WAARSCHUWINGEN en BIJZONDERE REACTIES ).

Wees voorzichtig bij het voorkomen van een onbedoelde overdosis PLATINOL-AQ. Doses van meer dan 100 mg / m 2 / cyclus eenmaal per 3 tot 4 weken worden zelden gebruikt. Voorzichtigheid is geboden om onbedoelde overdosis PLATINOL-AQ te vermijden als gevolg van verwarring met PARAPLATINR (carboplatine) of voorschrijfpraktijken die geen onderscheid maken tussen dagelijkse doses en de totale dosis per cyclus.

BESCHRIJVING

PLATINOL® (cisplatine-injectie) infusieconcentraat is een heldere, kleurloze, steriele waterige oplossing die verkrijgbaar is in barnsteenflesjes. Elke 50 ml of 100 ml amberkleurige flacon met infusieconcentraat bevat: 1 mg / ml cisplatine, 9 mg / ml natriumchloride, zoutzuur en natriumhydroxide om de pH van 4, 0 te benaderen, en water voor injectie tot een eindvolume van 50 ml of 100 mL, respectievelijk.

PLATINOL® AQ (cisplatine-injectie) infusieconcentraat moet vóór toediening verder worden verdund (zie DOSERING EN TOEDIENING: Alle patiënten ).

Het actieve ingrediënt, cisplatine, is een geel tot oranje kristallijn poeder met de molecuulformule PtCl 2 H 6 N 2 en een molecuulgewicht van 300.1. Cisplatine is een complex van zwaar metaal dat een centraal atoom van platina bevat omgeven door twee chloridenatomen en twee ammoniakmoleculen in de cis-positie. Het is oplosbaar in water of zoutoplossing van 1 mg / ml en in dimethylformamide bij 24 mg / ml. Het heeft een smeltpunt van 207 ° C.

INDICATIES

PLATINOL-AQ (cisplatine-injectie) is geïndiceerd als therapie die als volgt kan worden gebruikt:

Gemetastaseerde tumoren

In gevestigde combinatietherapie met andere goedgekeurde chemotherapeutische middelen bij patiënten met uitgezaaide testiculaire tumoren die al geschikte chirurgische en / of radiotherapeutische procedures hebben ondergaan.

Gemetastaseerde ovariumtumoren

In gevestigde combinatietherapie met andere goedgekeurde chemotherapeutische middelen bij patiënten met uitgezaaide ovariumtumoren die al geschikte chirurgische en / of radiotherapeutische procedures hebben ondergaan. Een gevestigde combinatie bestaat uit PLATINOL-AQ en cyclofosfamide. PLATINOL-AQ, als monotherapie, is geïndiceerd als secundaire therapie bij patiënten met gemetastaseerde ovariumtumoren die ongevoelig zijn voor standaardchemotherapie en die niet eerder PLATINOL-AQ-therapie hebben ontvangen.

Gevorderde blaaskanker

PLATINOL-AQ is geïndiceerd als een enkel middel voor patiënten met transitionele celblaaskanker die niet langer vatbaar is voor lokale behandelingen, zoals chirurgie en / of radiotherapie.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

PLATINOL-AQ wordt toegediend via een langzame intraveneuze infusie. PLATINOL-AQ MAG NIET WORDEN GEGEVEN DOOR SNELLE INTRAVENEUZE INJECTIE.

Opmerking: Naalden of intraveneuze sets met aluminium onderdelen die in contact kunnen komen met PLATINOL-AQ mogen niet worden gebruikt voor de bereiding of toediening. Aluminium reageert met PLATINOL-AQ, waardoor neerslagvorming optreedt en kracht verloren gaat.

Gemetastaseerde tumoren

De gebruikelijke dosis PLATINOL-AQ voor de behandeling van zaadbalkanker in combinatie met andere goedgekeurde chemotherapeutische middelen is 20 mg / m2 IV per dag gedurende 5 dagen per cyclus.

$config[ads_text5] not found

Gemetastaseerde ovariumtumoren

De gebruikelijke dosis PLATINOL-AQ voor de behandeling van metastatische ovariumtumoren in combinatie met cyclofosfamide is 75 tot 100 mg / m2 IV per cyclus eenmaal in de vier weken (DAG 1).

De dosis cyclofosfamide bij gebruik in combinatie met PLATINOL-AQ is 600 mg / m2 IV eenmaal per 4 weken (DAG 1).

Zie de bijsluiter voor cyclofosfamide voor instructies voor de toediening van cyclofosfamide.

Bij combinatietherapie worden PLATINOL-AQ en cyclofosfamide opeenvolgend toegediend.

Als monotherapie dient PLATINOL-AQ eenmaal per vier weken te worden toegediend in een dosis van 100 mg / m2 IV per cyclus.

Gevorderde blaaskanker

PLATINOL-AQ moet eenmaal per 3 tot 4 weken worden toegediend als een enkel middel in een dosis van 50 tot 70 mg / m2 IV per cyclus, afhankelijk van de mate van eerdere blootstelling aan bestralingstherapie en / of voorafgaande chemotherapie. Voor zwaar voorbehandelde patiënten wordt een begindosis van 50 mg / m 2 per cyclus die om de 4 weken wordt herhaald aanbevolen.

Alle patiënten

Hydratatie van de voorbehandeling met 1 tot 2 liter vloeistof toegediend gedurende 8 tot 12 uur voorafgaand aan een dosis PLATINOL-AQ wordt aanbevolen. Het medicijn wordt vervolgens verdund in 2 liter 5% dextrose in 1/2 of 1/3 normale zoutoplossing die 37, 5 g mannitol bevat, en toegediend in een periode van 6 tot 8 uur. Als de verdunde oplossing niet binnen 6 uur wordt gebruikt, bescherm dan de oplossing tegen licht. Verdun PLATINOL-AQ niet in slechts 5% dextrose-injectie. Adequate hydratatie en urinaire output moeten gedurende de volgende 24 uur worden gehandhaafd.

Een herhalingskuur met PLATINOL-AQ mag pas worden gegeven als het serumcreatinine lager is dan 1, 5 mg / 100 ml en / of de BUN lager is dan 25 mg / 100 ml. Een herhalingscursus mag niet worden gegeven voordat circulerende bloedelementen op een acceptabel niveau zijn (bloedplaatjes ≥ 100.000 / mm 3, WBC ≥ d4000 / mm 3 ). Latere doses PLATINOL-AQ mogen niet worden gegeven voordat een audiometrische analyse aangeeft dat de gehoorscherpte binnen de normale limieten valt.

$config[ads_text6] not found

Voorbereiding van intraveneuze oplossingen

Voorbereidende voorzorgsmaatregelen

Voorzichtigheid is geboden bij het hanteren van de waterige oplossing. Procedures voor een juiste behandeling en verwijdering van geneesmiddelen tegen kanker moeten worden gebruikt. Verschillende richtlijnen over dit onderwerp zijn gepubliceerd. 1-4 Om het risico van blootstelling van de huid te minimaliseren, draag altijd ondoordringbare handschoenen bij het hanteren van injectieflacons en IV-sets die PLATINOL-AQ bevatten.

Huidreacties geassocieerd met accidentele blootstelling aan cisplatine kunnen optreden. Het gebruik van handschoenen wordt aanbevolen. Als PLATINOL-AQ in contact komt met de huid of het slijmvlies, spoel de huid dan onmiddellijk en grondig met water en zeep en spoel het slijmvlies met water. Meer informatie is beschikbaar in de onderstaande referenties.

Instructies voor bereiding

De waterige oplossing moet alleen intraveneus worden gebruikt en moet worden toegediend via een IV-infusie gedurende een periode van 6 tot 8 uur (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Parenterale geneesmiddelen moeten voor toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring, voor zover oplossing en verpakking dit toelaten.

OPMERKING VOOR APOTHEKER: Wees voorzichtig om onbedoelde PLATINOL-AQ overdosering te voorkomen. Bel de voorschrijver als de dosis hoger is dan 100 mg / m 2 per cyclus. Aluminium en flip-off zegel van flacon zijn bedrukt met de volgende verklaring:

BEL DR. BIJ DOSIS> 100 MG / M 2 / CYCLE.

Stabiliteit

PLATINOL-AQ is een steriele flacon met meerdere doses zonder conserveermiddelen.

Bewaren bij 15 ° C tot 25 ° C. Niet in de koelkast bewaren. Bescherm ongeopende verpakking tegen licht.

Het cisplatine dat na de eerste binnenkomst in het amberkleurige flesje achterblijft, is gedurende 28 dagen stabiel, beschermd tegen licht of gedurende 7 dagen onder fluorescerend kamerlicht.

HOE GELEVERD

PLATINOL-AQ (injectie met cisplatine)

NDC xxxxx-xxx-xx - Elke multidosis flacon bevat 50 mg cisplatine
NDC xxxxx-xxx-xx - Elke multidosis flacon bevat 100 mg cisplatine

Referenties

1. NIOSH-waarschuwing: Preventie van beroepsmatige blootstelling aan antineoplastische en andere gevaarlijke geneesmiddelen in instellingen voor gezondheidszorg. 2004. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, National Institute for Occupational Safety and Health, DHHS (NIOSH) Publicatie nr. 2004-165. 2. OSHA Technische handleiding, TED 1-0.15A, Sectie VI: Hoofdstuk

2. Beheersing van beroepsmatige blootstelling aan gevaarlijke drugs. OSHA, 1999. //www.osha.gov/dts/osta/otm/otm_vi/otm_vi_2.html.

3. American Society of Health-System Apothekers. ASHP-richtlijnen voor het omgaan met gevaarlijke drugs. Am J Health-Syst Pharm. 2006; 63: 1172-1193.

4. Polovich M, White JM, Kelleher LO, eds. 2005. Richtlijnen voor chemotherapie en biotherapie en aanbevelingen voor de praktijk. 2e ed. Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.

Gefabriceerd door: Corden Pharma Latina SpA Sermoneta-Latina 04013 Italië. Rev december 2011

BIJWERKINGEN

nefrotoxiciteit

Dosis-gerelateerde en cumulatieve nierinsufficiëntie, inclusief acuut nierfalen, is de belangrijkste dosislimiterende toxiciteit van PLATINOL-AQ. Niertoxiciteit is vastgesteld bij 28% tot 36% van de patiënten die werden behandeld met een enkele dosis van 50 mg / m 2 . Het wordt voor het eerst opgemerkt tijdens de tweede week na een dosis en manifesteert zich door verhogingen van BUN en creatinine, serumurinezuur en / of een afname in creatinineklaring. Niertoxiciteit wordt langer en ernstiger met herhaalde kuren van het geneesmiddel. De nierfunctie moet weer normaal worden voordat een volgende dosis PLATINOL-AQ kan worden gegeven. Oudere patiënten kunnen vatbaarder zijn voor nefrotoxiciteit (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Geriatrisch gebruik ).

Een stoornis in de nierfunctie is in verband gebracht met tubulaire schade aan de nieren. De toediening van PLATINOL-AQ met een 6 tot 8 uur durende infusie met intraveneuzehydratie en mannitol is gebruikt om nefrotoxiciteit te verminderen. Niertoxiciteit kan echter nog steeds optreden na gebruik van deze procedures.

Ototoxiciteit

Ototoxiciteit is waargenomen bij maximaal 31% van de patiënten die werden behandeld met een enkele dosis PLATINOL-AQ 50 mg / m 2, en manifesteert zich door tinnitus en / of gehoorverlies in het hoge frequentiebereik (4000 tot 8000 Hz). De prevalentie van gehoorverlies bij kinderen is bijzonder hoog en wordt geschat op 40-60%. Verminderd vermogen om normale gesprekstonen te horen kan voorkomen. Doofheid na de startdosis van PLATINOL-AQ is gerapporteerd. Ototoxische effecten kunnen ernstiger zijn bij kinderen die PLATINOLAQ krijgen.

Gehoorverlies kan eenzijdig of bilateraal zijn en neigt vaker en ernstiger te worden met herhaalde doses cisplatine. Het is onduidelijk of PLATINOL-AQ-geïnduceerde ototoxiciteit omkeerbaar is. Vestibulaire toxiciteit is ook gemeld. Ototoxische effecten kunnen verband houden met de piekplasmaconcentratie van cisplatine. Ototoxiciteit kan optreden tijdens de behandeling of kan worden uitgesteld. Audiometrische monitoring moet worden uitgevoerd voorafgaand aan de start van de behandeling, voorafgaand aan elke volgende dosis en gedurende meerdere jaren na de behandeling.

Het risico op ototoxiciteit kan toenemen bij eerdere of gelijktijdige craniale bestraling en kan ernstiger zijn bij patiënten jonger dan 5 jaar, patiënten die worden behandeld met andere ototoxische geneesmiddelen (bijv. Aminoglycosiden en vancomycine) en bij patiënten met nierinsufficiëntie. Van varianten in het thiopurine S-methyltransferasegen (TPMT) is gemeld dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op ototoxiciteit bij kinderen die met cisplatine worden behandeld (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Andere genetische factoren kunnen ook bijdragen aan de cisplatine-geïnduceerde ototoxiciteit.

hematologische

Myelosuppressie treedt op bij 25% tot 30% van de patiënten die met PLATINOL-AQ worden behandeld. De nadirs in circulerende bloedplaatjes en leukocyten komen voor tussen dagen 18 en 23 (bereik 7, 5 tot 45) waarbij de meeste patiënten herstellen op dag 39 (bereik 13 tot 62). Leukopenie en trombocytopenie zijn meer uitgesproken bij hogere doses (> 50 mg / m 2 ). Bloedarmoede (afname van 2 g hemoglobine / 100 ml) vindt plaats met ongeveer dezelfde frequentie en met dezelfde timing als leukopenie en trombocytopenie. Koorts en infectie zijn ook gemeld bij patiënten met neutropenie. Potentiële sterfgevallen als gevolg van infectie (secundair aan myelosuppressie) zijn gemeld. Oudere patiënten kunnen vatbaarder zijn voor myelosuppressie (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Geriatrisch gebruik ).

Naast anemie die secundair is aan beenmergsuppressie, is een positieve hemolyticanemie van de Coombs gemeld. In aanwezigheid van cisplatine hemolytische anemie kan een verdere behandelingskuur gepaard gaan met een verhoogde hemolyse en dit risico moet worden afgewogen door de behandelende arts.

De ontwikkeling van acute leukemie samenvallend met het gebruik van PLATINOL-AQ is gemeld. In deze rapporten werd PLATINOL-AQ in het algemeen gegeven in combinatie met andere leukemogene middelen.

Gastro-intestinale

Gemelde misselijkheid en braken komen voor bij bijna alle patiënten die worden behandeld met PLATINOL-AQ en kunnen zo ernstig zijn dat het medicijn moet worden gestaakt. Misselijkheid en braken kunnen binnen 1 tot 4 uur na de behandeling beginnen en duren maximaal 24 uur. Verschillende graden van braken, misselijkheid en / of anorexia kunnen tot 1 week na de behandeling aanhouden.

Vertraagde misselijkheid en braken (begint of blijft 24 uur of langer na chemotherapie) heeft plaatsgevonden bij patiënten die volledige braakcontrole bereikten op de dag van de behandeling met PLATINOL-AQ.

Diarree is ook gemeld.

Andere toxiciteit

Vasculaire toxiciteit samenvallend met het gebruik van PLATINOL-AQ in combinatie met andere antineoplastische middelen is gemeld. De gebeurtenissen zijn klinisch heterogeen en kunnen een myocardiaal infarct, cerebrovasculair accident, trombotische microangiopathie (hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)) of cerebrale arteritis omvatten. Voor deze vasculaire complicaties zijn verschillende mechanismen voorgesteld. Er zijn ook meldingen van het fenomeen van Raynaud dat optreedt bij patiënten die worden behandeld met de combinatie van bleomycine, vinblastine met of zonder PLATINOL-AQ. Er is gesuggereerd dat hypomagnesiëmie die samenviel met het gebruik van PLATINOL-AQ een toegevoegde, hoewel niet essentiële, factor is die geassocieerd is met deze gebeurtenis. Het is echter momenteel niet bekend of de oorzaak van het fenomeen van Raynaud in deze gevallen de ziekte, het onderliggende vasculaire compromis, bleomycine, vinblastine, hypomagnesiëmie of een combinatie van een van deze factoren is.

Serum elektrolytstoornissen

Hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, hypokaliëmie en hypofosfatemie zijn gemeld bij patiënten behandeld met PLATINOL-AQ en zijn waarschijnlijk gerelateerd aan renale tubulaire schade. Tetanie is gemeld bij patiënten met hypocalciëmie en hypomagnesiëmie. Over het algemeen worden de normale serumelektrolytniveaus hersteld door aanvullende elektrolyten toe te dienen en PLATINOL-AQ te stoppen.

Ongepast antidiuretisch hormoon syndroom is ook gemeld.

hyperurikemie

Hyperuricemie is gemeld bij ongeveer dezelfde frequentie als de toename van BUN en serumcreatinine.

Het is meer uitgesproken na doses van meer dan 50 mg / m 2, en piekniveaus van urinezuur komen over het algemeen voor tussen 3 tot 5 dagen na de dosis. Allopurinol-therapie voor hyperuricemie vermindert effectief de urinezuurspiegels.

neurotoxiciteit

Zie WAARSCHUWINGEN.

Neurotoxiciteit, meestal gekarakteriseerd door perifere neuropathieën, is gemeld. De neuropathieën treden meestal op na langdurige behandeling (4 tot 7 maanden); na een enkele dosis zijn echter neurologische symptomen gemeld. Hoewel de symptomen en verschijnselen van PLATINOL-AQ neuropathie gewoonlijk tijdens de behandeling optreden, kunnen de symptomen van neuropathie beginnen 3 tot 8 weken na de laatste dosis PLATINOL-AQ. De behandeling met PLATINOL-AQ moet worden gestaakt als de symptomen voor het eerst worden waargenomen. De neuropathie kan echter zelfs na het stoppen van de behandeling verder gaan. Voorlopig bewijs suggereert dat per sommige patiënten perifere neuropathie onomkeerbaar is. Oudere patiënten kunnen vatbaarder zijn voor perifere neuropathie (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Geriatrisch gebruik ).

Het teken van Lhermitte, myelopathie van de dorsale kolom en autonome neuropathie zijn ook gemeld.

Verlies van smaak, toevallen, leukoencefalopathie en reversibel posterior leukoencefalopathie syndroom (RPLS) zijn ook gemeld.

Spierkrampen, gedefinieerd als gelokaliseerde, pijnlijke, onwillekeurige skeletspiercontracties van plotseling begin en korte duur, zijn gemeld en werden gewoonlijk geassocieerd bij patiënten die een relatief hoge cumulatieve dosis PLATINOL-AQ kregen en met een relatief gevorderd symptomatisch stadium van perifere neuropathie.

Oculaire toxiciteit

Optische neuritis, papiloedeem en cerebrale blindheid zijn gemeld bij patiënten die standaard aanbevolen doses PLATINOL-AQ kregen. Verbetering en / of totaal herstel treedt meestal op na het stoppen met PLATINOL-AQ. Steroïden met of zonder mannitol zijn gebruikt; de werkzaamheid is echter niet vastgesteld.

Wazig zien en veranderde kleurperceptie zijn gemeld na het gebruik van regimes met hogere doses PLATINOL-AQ of hogere doseringsfrequenties dan aanbevolen in de bijsluiter. De veranderde kleurperceptie manifesteert zich als een verlies van kleurdiscriminatie, in het bijzonder in de blauw-gele as. De enige bevinding op funduscopisch onderzoek is onregelmatige retinale pigmentatie van het maculaire gebied.

Anafylactisch-achtige reacties

Anafylactisch-achtige reacties zijn gemeld bij patiënten die eerder waren blootgesteld aan PLATINOL-AQ. De reacties bestaan ​​uit gezichtsoedeem, piepende ademhaling, tachycardie en hypotensie binnen een paar minuten na toediening van het geneesmiddel. De reacties kunnen worden gecontroleerd door intraveneus toegediend adrenaline met corticosteroïden en / of antihistaminica zoals aangegeven. Patiënten die PLATINOL-AQ krijgen, moeten zorgvuldig worden geobserveerd voor mogelijke anafylactisch-achtige reacties en ondersteunende uitrusting en medicatie moet beschikbaar zijn om een ​​dergelijke complicatie te behandelen.

levertoxiciteit

Voorbijgaande verhogingen van leverenzymen, met name SGOT, evenals bilirubine, zijn gemeld geassocieerd te zijn met toediening van PLATINOL-AQ in de aanbevolen doses.

Andere evenementen

Hartafwijkingen, hik, verhoogd serumamylase, huiduitslag, alopecia, malaise, asthenie en uitdroging zijn gemeld.

Lokale weke delen toxiciteit is gemeld na extravasatie van PLATINOL-AQ. De ernst van de lokale weefseltoxiciteit lijkt verband te houden met de concentratie van de PLATINOL-AQ-oplossing. Infusie van oplossingen met een PLATINOL-AQ-concentratie van meer dan 0, 5 mg / ml kan resulteren in weefselcellulitis, fibrose, necrose, pijn, oedeem en erytheem.

DRUGS INTERACTIES

Plasmaspiegels van anticonvulsiemiddelen kunnen subtherapeutisch worden tijdens cisplatinetherapie.

In een gerandomiseerde studie bij gevorderde eierstokkanker werd de reactieduur negatief beïnvloed toen pyridoxine werd gebruikt in combinatie met altretamine (hexamethylmelamine) en PLATINOL-AQ.

WAARSCHUWINGEN

PLATINOL-AQ produceert cumulatieve nefrotoxiciteit die wordt versterkt door aminoglycoside-antibiotica. De serumcreatinine, bloedureumstikstof (BUN), creatinineklaring en magnesium-, natrium-, kalium- en calciumspiegels moeten vóór aanvang van de behandeling en voorafgaand aan elke volgende kuur worden gemeten. Bij de aanbevolen dosering, mag PLATINOL-AQ niet vaker gegeven worden dan eenmaal per 3 tot 4 weken (zie ONGEWENSTE REACTIES ). Oudere patiënten kunnen vatbaarder zijn voor nefrotoxiciteit (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Geriatrisch gebruik ).

Er zijn meldingen van ernstige neuropathieën bij patiënten bij wie regimes worden gebruikt met hogere doses PLATINOL-AQ of hogere doseringsfrequenties dan die worden aanbevolen. Deze neuropathieën kunnen onomkeerbaar zijn en worden gezien als paresthesieën bij de verspreiding van een handschoen, areflexie en verlies van proprioceptie en trillingssensatie. Oudere patiënten kunnen vatbaarder zijn voor perifere neuropathie (zie VOORZORGSMAATREGELEN: Geriatrisch gebruik ).

Verlies van motorische functies is ook gemeld.

Anafylactisch-achtige reacties op PLATINOL-AQ zijn gemeld. Deze reacties zijn binnen enkele minuten na toediening aan patiënten met eerdere blootstelling aan PLATINOL-AQ en zijn verlicht door toediening van epinefrine, corticosteroïden en antihistaminica.

PLATINOL-AQ kan vaak ototoxiciteit veroorzaken die cumulatief is en ernstig kan zijn. Audiometrische testen moeten worden uitgevoerd voorafgaand aan het starten van de therapie en voorafgaand aan elke volgende dosis van het geneesmiddel (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Bepaalde genetische varianten in de thiopurine S-methyltransferase (TPMT) geneare geassocieerd met een verhoogd risico op ototoxiciteit bij kinderen die conventionele doses cisplatine toegediend krijgen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Kinderen die geen van deze TPMT-genvarianten hebben, lopen nog steeds risico op ototoxiciteit. Alle pediatrische patiënten die cisplatine krijgen, moeten audiometrisch worden getest bij aanvang van de behandeling, voorafgaand aan elke volgende dosis, van het geneesmiddel en enkele jaren na de behandeling.

PLATINOL-AQ kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. PLATINOL-AQ is mutageen in bacteriën en produceert chromosoomafwijkingen in dierlijke cellen in weefselkweek. Bij muizen is PLATINOL-AQ teratogeen en embryotoxisch. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit medicijn, moet de patiënt op de hoogte zijn van het mogelijke gevaar voor de foetus. Patiënten moeten worden geadviseerd om niet zwanger te worden.

Het carcinogene effect van PLATINOL-AQ werd onderzocht in BD IX-ratten. PLATINOL-AQ werd gedurende 3 weken intraperitoneaal (ip) aan 50 BD IX-ratten, 3 X 1 mg / kg lichaamsgewicht per week toegediend. Vierhonderdvijfenvijftig dagen na de eerste toediening stierven 33 dieren, 13 daarvan hadden betrekking op maligniteiten: 12 leukemieën en 1 nierfibrosarcoom.

De ontwikkeling van acute leukemie samenvallend met het gebruik van PLATINOL-AQ is gemeld. In deze rapporten werd PLATINOL-AQ in het algemeen gegeven in combinatie met andere leukemogene middelen.

Reacties op de injectieplaats kunnen optreden tijdens de toediening van PLATINOL-AQ (zie ONGEWENSTE REACTIES ). Gezien de mogelijkheid van extravasatie, wordt aanbevolen om de infusieplaats nauwlettend te volgen op mogelijke infiltratie tijdens toediening van het geneesmiddel. Een specifieke behandeling voor extravasatiereacties is op dit moment niet bekend.

VOORZORGSMAATREGELEN

Het perifere bloedbeeld moet wekelijks worden gecontroleerd. De leverfunctie moet periodiek worden gecontroleerd. Neurologisch onderzoek moet ook regelmatig worden uitgevoerd (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen in de vruchtbaarheid

Zie WAARSCHUWINGEN.

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie D

Zie WAARSCHUWINGEN.

Moeders die borstvoeding geven

Cisplatine is gerapporteerd in moedermelk; patiënten die PLATINOL-AQ krijgen, mogen geen borstvoeding geven.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld. Varianten in het thiopurine S-methyltransferase (TPMT) -gen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op ototoxiciteit bij kinderen die worden behandeld met cisplatine (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Alle kinderen moeten vóór aanvang van de behandeling audiokinetische monitoring ondergaan voorafgaand aan elke volgende dosis en enkele jaren na de therapie. Geavanceerde testmethoden kunnen vroege detectie van gehoorverlies mogelijk maken in een poging om de snelle start van interventies die de potentiële negatieve impact van auditieve beperkingen op de cognitieve en sociale ontwikkeling van een kind kunnen beperken, te vergemakkelijken.

Geriatrisch gebruik

Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar van klinische studies met cisplatine voor de behandeling van metastatische testiculaire tumoren of gevorderde blaaskanker om te bepalen of oudere patiënten anders reageren dan jongere patiënten. In vier klinische onderzoeken naar gecombineerde chemotherapie voor gevorderd ovariumcarcinoom ontvingen 1484 patiënten cisplatine, ofwel in combinatie met cyclofosfamide of paclitaxel. Hiervan waren 426 (29%) ouder dan 65 jaar. In deze studies werd leeftijd niet gevonden als een prognostische factor voor overleving. In een latere secundaire analyse voor een van deze onderzoeken bleken oudere patiënten een kortere overleving te hebben in vergelijking met jongere patiënten. In alle vier de onderzoeken hadden oudere patiënten ernstiger neutropenie dan jongere patiënten. Een hogere incidentie van ernstige trombocytopenie en leukopenie werd ook bij ouderen waargenomen in vergelijking met jongere patiënten, hoewel niet in alle cisplatine bevattende behandelingsgroepen. In de twee onderzoeken waarbij niet-hematologische toxiciteit werd beoordeeld op basis van leeftijd, hadden oudere patiënten een numeriek hogere incidentie van perifere neuropathie dan jongere patiënten. Andere gerapporteerde klinische ervaring duidt erop dat oudere patiënten vatbaarder zijn voor myelosuppressie, infectieuze complicaties en nefrotoxiciteit dan jongere patiënten.

Van cisplatine is bekend dat het in hoofdzaak wordt uitgescheiden door de nieren en is gecontraïndiceerd bij patiënten met reeds bestaande nierinsufficiëntie. Omdat oudere patiënten meer kans hebben op een verminderde nierfunctie, dient voorzichtigheid te worden betracht bij het selecteren van de dosis en dient de nierfunctie te worden gecontroleerd.

OVERDOSERING

Voorzichtigheid is geboden om onbedoelde overdosering met PLATINOL-AQ te voorkomen. Acute overdosering met dit geneesmiddel kan leiden tot nierfalen, leverfalen, doofheid, oculaire toxiciteit (waaronder loslaten van het netvlies), significante myelosuppressie, hardnekkige misselijkheid en braken en / of neuritis. Bovendien kan de dood optreden na overdosering.

Er zijn geen bewezen antidota vastgesteld voor overdosering met PLATINOL-AQ. Hemodialyse lijkt, zelfs wanneer het vier uur na de overdosering wordt gestart, weinig effect te hebben op het verwijderen van platina uit het lichaam vanwege de snelle en hoge eiwitbinding van PLATINOL-AQ. Behandeling van overdosering moet algemene ondersteunende maatregelen omvatten om de patiënt te ondersteunen gedurende elke periode van toxiciteit die zich kan voordoen.

CONTRA

PLATINOL-AQ is gecontraïndiceerd bij patiënten met reeds bestaande nierinsufficiëntie. PLATINOL-AQ mag niet worden gebruikt bij patiënten met myelosuppressie of bij patiënten met gehoorproblemen.

PLATINOL-AQ is gecontraïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties op PLATINOL-AQ of andere platina-bevattende verbindingen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Plasmaconcentraties van de moederverbinding, cisplatine, verval monoxponentieel met een halfwaardetijd van ongeveer 20 tot 30 minuten na toediening van de bolus met doses van 50 of 100 mg / m 2 . Mono-exponentieel verval en plasmahalfwaardetijden van ongeveer 0, 5 uur worden ook gezien na 2 uur of 7 uur durende infusies van 100 mg / m2. Na dit laatste zijn de speling in het totale lichaam en distributievolumes bij steady-state voor cisplatine ongeveer 15 tot 16 l / uur / m2 en 11 tot 12 l / m 2 .

Vanwege de unieke chemische structuur zijn de chlooratomen van cisplatine meer onderhevig aan chemische verplaatsingsreacties door nucleofielen, zoals water of sulfhydrylgroepen, dan aan enzymgekatalyseerde metabolisme. Bij fysiologische pH in de aanwezigheid van 0, 1 M NaCl, zijn de overheersende moleculaire soorten cisplatine en monohydroxymonochloor cis- diamine platina (II) in bijna gelijke concentraties. Dit laatste, gecombineerd met de mogelijke directe verplaatsing van de chlooratomen door sulfhydrylgroepen van aminozuren of eiwitten, verklaart de instabiliteit van cisplatina in biologische matrices. De verhoudingen van cisplatine tot totaal vrij (ultrafiltreerbaar) platina in het plasma variëren aanzienlijk tussen patiënten en variëren van 0, 5 tot 1, 1 na een dosis van 100 mg / m2.

Cisplatine ondergaat niet de momentane en reversibele binding aan plasma-eiwitten die kenmerkend is voor normale geneesmiddel-eiwitbinding. Het platina uit cisplatine, maar niet uit cisplatine zelf, wordt echter gebonden aan verschillende plasma-eiwitten, waaronder albumine, transferrine en gamma-globuline. Drie uur na een bolusinjectie en twee uur na het einde van een infusie van drie uur, is 90% van het plasma-platina eiwitgebonden. De complexen tussen albumine en het platina van cisplatine dissociëren niet in belangrijke mate en worden langzaam geëlimineerd met een minimale halfwaardetijd van vijf dagen of meer.

Na doses van cisplatine van 20 tot 120 mg / m 2 zijn de concentraties van platina het hoogst in lever, prostaat en nier; iets lager in blaas, spier, testikel, pancreas en milt; en het laagst in de dikke darm, de bijnier, het hart, de longen, de grote hersenen en het cerebellum. Platina is aanwezig in weefsels gedurende 180 dagen na de laatste toediening. Met uitzondering van intracerebrale tumoren, zijn platina-concentraties in tumoren over het algemeen iets lager dan de concentraties in het orgaan waar de tumor zich bevindt. Verschillende metastatische locaties bij dezelfde patiënt kunnen verschillende platina-concentraties hebben. Hepaticmetastasen hebben de hoogste platina-concentraties, maar deze zijn vergelijkbaar met de platina-concentraties in de normale lever. Maximale rode bloedcelconcentraties van platina worden bereikt binnen 90 tot 150 minuten na een dosis van 100 mg / m 2 cisplatine en nemen af ​​op een bifasische manier met een terminale halfwaardetijd van 36 tot 47 dagen.

Over een dosisbereik van 40 tot 140 mg cisplatine / m 2 gegeven als een bolusinjectie of als infusies variërend in lengte van 1 uur tot 24 uur, wordt 10% tot ongeveer 40% van het toegediende platina in 24 uur in de urine uitgescheiden . Vijf dagen na toediening van 40 tot 100 mg / m 2 doses als snelle infusie van 2 tot 3 uur of 6 tot 8 uur wordt een gemiddelde van 35% tot 51% van het gedoseerde platina uitgescheiden in de urine. Vergelijkbare gemiddelde urinaire terugvindingen van platina van ongeveer 14% tot 30% van de dosis worden gevonden volgend op vijf dagelijkse toedieningen van 20, 30 of 40 mg / m2 / dag. Slechts een klein percentage van het toegediende platina wordt meer dan 24 uur na de infusie uitgescheiden en het grootste deel van het platina dat binnen 24 uur in de urine wordt uitgescheiden, wordt binnen de eerste uren uitgescheiden. Platinabevattende soorten die worden uitgescheiden in de urine zijn dezelfde als die worden gevonden na de incubatie van cisplatine met urine van gezonde proefpersonen, behalve dat de verhoudingen verschillend zijn.

De moederverbinding, cisplatine, wordt uitgescheiden in de urine en is verantwoordelijk voor 13% tot 17% van de dosis uitgescheiden binnen een uur na toediening van 50 mg / m 2 . De gemiddelde renale klaring van cisplatine is groter dan de creatinineklaring en is 62 en 50 ml / min / m 2 na toediening van 100 mg / m 2 als respectievelijk 2 of 6 tot 7 uur durende infusies.

De renale klaring van vrij (ultrafiltreerbaar) platina overschrijdt ook de glomerularfiltratiesnelheid, wat aangeeft dat cisplatine of andere platina-bevattende moleculen actief worden uitgescheiden door de nieren. De renale klaring van vrij platina is niet-lineair en variabel en is afhankelijk van de dosis, de urinestroomsnelheid en de individuele variabiliteit in de mate van actieve secretie en mogelijke tubulaire reabsorptie.

Er is een mogelijkheid tot accumulatie van ultrafiltreerbare platina-plasmaconcentraties wanneer cisplatine dagelijks wordt toegediend, maar niet wanneer het met tussenpozen wordt toegediend.

Er zijn geen significante relaties tussen de renale klaring van vrije platina- of cisplatine- en creatinineklaring.

Hoewel kleine hoeveelheden platina aanwezig zijn in de gal en de dikke darm na toediening van cisplatine, lijkt de fecale uitscheiding van platina onbeduidend te zijn.

farmacogenomica

Bepaalde genetische varianten in het thiopurine S-methyltransferasegen (bijv. TPMT * 3B en TPMT * 3C) zijn geassocieerd met een verhoogd risico op ototoxiciteit bij kinderen die conventionele doses cisplatine toegediend krijgen. Een retrospectieve studie werd uitgevoerd bij 162 kinderen, van wie de meerderheid van Europese afkomst was. Aan de patiënten werd een mediane cumulatieve dosis cisplatine van 400 mg / m 2 toegediend voor een mediane behandelingsduur van 4-5 weken. Van die 162 kinderen hadden 106 ernstige ototoxiciteit (graad 2 of hoger). Zesentwintig van de 162 patiënten hadden één of meerdere TPMT-genvarianten. Van deze 26 patiënten hadden er 25 ernstige ototoxiciteit (96%). Voor blanken en Afro-Amerikanen erven ongeveer 11% van de bevolking een of meer van deze varianten.

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën