Nuplazid

Anonim

NUPLAZID®
(pimavanserin) tabletten, voor oraal gebruik

WAARSCHUWING

MEERDERE MORTALITEIT BIJ OUDEREN-PATIËNTEN MET DEMENTIA-GERELATEERDE PSYCHOSE

Oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose die worden behandeld met antipsychotica lopen een verhoogd risico op overlijden. NUPLAZID is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose die geen verband houden met hallucinaties en wanen die verband houden met de psychose van Parkinson (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN).

BESCHRIJVING

NUPLAZID bevat pimavanserin, een atypisch antipsychoticum, dat aanwezig is als pimavanserinetartraatzout met de chemische naam ureum, N - ((4-fluorfenyl) methyl) -N- (1-methyl-4-piperidinyl) -N '- (( 4- (2-methylpropoxy) fenyl) methyl) -, (2R, 3R) -2, 3-dihydroxybutaandioaat (2: 1). Pimavanserin-tartraat is vrij oplosbaar in water. De molecuulformule is (C25H34FN302) 2 • C4H6O6 en het molecuulgewicht ervan is 1005, 20 (tartraatzout). De chemische structuur is:

De moleculaire formule van pimavanserin-vrije base is C25H34FN302 en het molecuulgewicht ervan is 427, 55.

NUPLAZID-tabletten zijn uitsluitend bedoeld voor orale toediening. Elke ronde, witte tot gebroken witte, filmomhulde tablet met onmiddellijke afgifte bevat 20 mg pimavanserinetartraat, wat overeenkomt met 17 mg pimavanserin-vrije base. Inactieve ingrediënten omvatten voorgegelatiniseerd zetmeel, magnesiumstearaat en microkristallijne cellulose. Bovendien zijn de volgende inactieve ingrediënten aanwezig als componenten van de filmbekleding: hypromellose, talk, titaandioxide, polyethyleenglycol en natriumsacharine.

INDICATIES

NUPLAZID® is geïndiceerd voor de behandeling van hallucinaties en waanideeën geassocieerd met de ziekte van Parkinson (zie Klinische onderzoeken ).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Algemene doseerinformatie

De aanbevolen dosis NUPLAZID is 34 mg, oraal ingenomen als twee 17 mg sterkte tabletten eenmaal daags, zonder titratie.

NUPLAZID kan met of zonder voedsel worden ingenomen.

Doseringsmodificaties voor gelijktijdig gebruik met CYP3A4-remmers en -inductoren

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers

  • De aanbevolen dosis NUPLAZID bij gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-remmers (bijv. Ketoconazol) is 17 mg, oraal ingenomen als één tablet eenmaal daags (zie MEDICIJNINSTITUTEN ).

Gelijktijdige toediening met sterke CYP3A4-inductoren

  • Patiënten controleren op verminderde werkzaamheid als NUPLAZID gelijktijdig wordt gebruikt met sterke CYP3A4-inductoren; een verhoging van de dosis NUPLAZID kan nodig zijn (zie DRUG INTERACTIES ).

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

NUPLAZID (pimavanserin) is verkrijgbaar als tabletten van 17 mg. De witte tot gebroken witte, ronde, omhulde tabletten zijn aan de ene kant ingegraveerd met een "P" en "17" aan de andere kant.

Opslag en handling

NUPLAZID (pimavanserin) -tabletten zijn beschikbaar als:

17 mg tablet

Witte tot gebroken witte, ronde, gecoate tablet met de inscriptie "P" aan de ene kant en "17" aan de andere kant. Fles van 60: NDC 63090-170-60

opslagruimte

Bewaren bij 20 ° C tot 25 ° C (68 ° F tot 77 ° F); excursies toegestaan ​​tussen 15 ° C en 30 ° C (59 ° F en 86 ° F) (Zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ).

BIJWERKINGEN

De volgende ernstige bijwerkingen worden elders in de etikettering besproken:

  • Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose (zie DROOGSE WAARSCHUWING EN WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Verlenging van QT-interval (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

De database met klinische onderzoeken voor NUPLAZID bestaat uit meer dan 1200 patiënten en patiënten die zijn blootgesteld aan een of meer doses NUPLAZID. Hiervan waren 616 patiënten met hallucinaties en waanideeën geassocieerd met de ziekte van Parkinson (PDP). In de placebogestuurde setting komt het grootste deel van de ervaring bij patiënten voort uit onderzoeken die éénmaal daags NUPLAZID-doses van 34 mg (N = 202) vergeleken met placebo (N = 231) gedurende maximaal 6 weken evalueren. In de gecontroleerde proefomgeving was de onderzoekspopulatie ongeveer 64% mannelijk en 91% blank, en de gemiddelde leeftijd was ongeveer 71 jaar bij aanvang van de studie. Bijkomende ervaring met klinische studies bij patiënten met hallucinaties en waanideeën geassocieerd met PDP is afkomstig van twee open-label, veiligheidsuitbreidingsstudies (totaal N = 497). De meerderheid van de patiënten die langdurig werden behandeld, kreeg 34 mg eenmaal daags (N = 459). Meer dan 300 patiënten zijn gedurende meer dan 6 maanden behandeld; meer dan 270 zijn gedurende ten minste 12 maanden behandeld; en meer dan 150 zijn gedurende ten minste 24 maanden behandeld.

$config[ads_text5] not found

De volgende bijwerkingen zijn gebaseerd op de 6 weken durende, placebogecontroleerde onderzoeken waarin NUPLAZID eenmaal daags werd toegediend aan patiënten met hallucinaties en wanen geassocieerd met PDP.

Vaak voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 5% en minstens tweemaal de snelheid van placebo): perifeer oedeem (7% NUPLAZID 34 mg versus 2% placebo) en verward stadium (6% NUPLAZID 34 mg versus 3% placebo).

Bijwerkingen die leiden tot stopzetting van de behandeling

Een totaal van 8% (16/202) van de met NUPLAZID 34 mg behandelde patiënten en 4% (10/231) van de met placebo behandelde patiënten stopte vanwege bijwerkingen. De bijwerkingen die bij meer dan één patiënt voorkwamen en met een incidentie van ten minste tweemaal die van placebo waren hallucinatie (2% NUPLAZID vs. <1% placebo), urineweginfectie (1% NUPLAZID vs. <1% placebo), en vermoeidheid (1% NUPLAZID vs. 0% placebo).

$config[ads_text6] not found

Bijwerkingen die voorkwamen in 6 weken durende, placebo-gecontroleerde onderzoeken en die werden gerapporteerd met een incidentie van ≥ 2% en> placebo zijn weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1: Bijwerkingen in Placebo-gecontroleerde studies van de behandelingsduur van 6 weken en gerapporteerd bij ≥ 2% en> placebo

Percentage patiënten dat een ongewenste reactie meldt
NUPLAZID 34 mg
N = 202
Placebo
N = 231
Maag-en darmstoornissen
Misselijkheid7%4%
Constipatie4%3%
Algemene aandoeningen
Perifeer oedeem7%2%
Loopstoornissen2%<1%
Psychische stoornissen
Hallucinatie5%3%
Verwarring staat6%3%
een hallucinatie omvat visuele, auditieve, tactiele en somatische hallucinaties.

Bijwerkingen In demografische subgroepen

Onderzoek van populatiesubgroepen in de 6 weken durende, placebo-gecontroleerde studies bracht geen verschillen in veiligheid aan het licht op basis van leeftijd (≤ 75 versus> 75 jaar) of geslacht. Omdat de onderzoekspopulatie overwegend blank was (91%, consistent met de gerapporteerde demografie voor PD / PDP), konden raciale of etnische verschillen in het veiligheidsprofiel van NUPLAZID niet worden beoordeeld. Bovendien werden in de 6 weken durende, placebo-gecontroleerde studies geen klinisch relevante verschillen in de incidentie van bijwerkingen waargenomen bij personen met een Mini-Mental State Examination (MMSE) score bij binnenkomst van <25 versus die met scores ≥ 25 .

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het na gebruik goedgekeurde gebruik van NUPLAZID. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen. Deze reacties omvatten huiduitslag, urticaria en reacties die consistent zijn met angio-oedeem (bijv. Zwelling van de tong, circumoraal oedeem, beklemming van de keel en dyspnoe).

DRUGS INTERACTIES

Geneesmiddelen met klinisch belangrijke interacties met NUPLAZID

Tabel 2: Klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties met NUPLAZID

QT Interval Verlenging
Klinisch effect:Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die het QT-interval verlengen, kan de QT-effecten van NUPLAZID versterken en het risico op hartritmestoornissen verhogen.
Interventie:Vermijd het gebruik van NUPLAZID in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).
Voorbeelden:Klasse 1A anti-aritmica: kinidine, procaïnamide, disopyramide; Klasse 3 anti-aritmica: amiodaron, sotalol; Antipsychotica: ziprasidon, chloorpromazine, thioridazine; Antibiotica: gatifloxacine, moxifloxacine
Sterke CYP3A4-remmers
Klinisch effect:Gelijktijdig gebruik van NUPLAZID met een sterke CYP3A4-remmer verhoogt de blootstelling aan pimavanserin (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).
Interventie:Als NUPLAZID wordt gebruikt met een sterke CYP3A4-remmer, verlaag dan de dosering van NUPLAZID (zie DOSERING EN TOEDIENING ).
Voorbeelden:itraconazol, ketoconazol, clarithromycine, indinavir
Sterke CYP3A4-inductoren
Klinisch effect:Gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4-inductor kan de blootstelling aan pimavanserin verminderen, wat kan leiden tot een mogelijke afname van de werkzaamheid.
Interventie:Patiënten moeten worden gecontroleerd op verminderde werkzaamheid en een dosisverhoging kan nodig zijn als NUPLAZID gelijktijdig wordt gebruikt met sterke CYP3A4-inductoren (zie DOSERING EN TOEDIENING ).
Voorbeelden:rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid

Geneesmiddelen zonder klinisch relevante interacties met NUPLAZID

Op basis van farmacokinetische studies is geen dosisaanpassing van carbidopa / levodopa nodig bij gelijktijdige toediening met NUPLAZID (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Drugsmisbruik en afhankelijkheid

Gecontroleerde stof

NUPLAZID is geen gereguleerde stof.

Misbruik

NUPLAZID is niet systematisch onderzocht bij de mens vanwege zijn potentieel voor misbruik, tolerantie of fysieke afhankelijkheid.

Hoewel kortetermijn, placebogecontroleerd en langdurig open-label klinisch onderzoek geen toename van het drugzoekgedrag aan het licht bracht, voorspellen de beperkte ervaringen met de klinische onderzoeken niet in welke mate een CZS-actief geneesmiddel zal worden misbruikt, omgeleid en / of misbruikt als het eenmaal op de markt is gebracht.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

Verhoogde mortaliteit bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose

Antipsychotica verhogen het doodsoorzaakrisico bij oudere patiënten met aan dementie gerelateerde psychose. Analyses van 17 dementie-gerelateerde placebogecontroleerde psychosepogingen (modale duur van 10 weken en grotendeels bij patiënten die atypische antipsychotica gebruikten) lieten een risico op overlijden zien bij de met drugs behandelde patiënten van 1, 6 tot 1, 7 keer die bij placebo-behandeld patiënten. In de loop van een typisch 10 weken durend gecontroleerd onderzoek was de sterftecijfer bij met geneesmiddelen behandelde patiënten ongeveer 4, 5%, vergeleken met een percentage van ongeveer 2, 6% bij met placebo behandelde patiënten.

Hoewel de doodsoorzaken gevarieerd waren, bleken de meeste sterfgevallen ofwel cardiovasculair (bijv. Hartfalen, plotselinge dood) ofwel infectieus (bijvoorbeeld pneumonie) in de natuur. NUPLAZID is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose die niet gerelateerd is aan de hallucinaties en wanen die verband houden met de psychose van Parkinson (zie VERZWAKTE WAARSCHUWING ).

QT Interval Verlenging

NUPLAZID verlengt het QT-interval. Het gebruik van NUPLAZID moet worden vermeden bij patiënten met bekende QT-verlenging of in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, inclusief klasse 1A-anti-aritmica (bijv. Kinidine, procaïnamide) of klasse 3-antiaritmica (bijv. Amiodaron, sotalol), bepaalde antipsychotica (bijv. ziprasidon, chloorpromazine, thioridazine), en bepaalde antibiotica (bijv. gatifloxacine, moxifloxacine) (zie DRUG-INTERACTIES ). NUPLAZID moet ook worden vermeden bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, evenals andere omstandigheden die het risico op het optreden van torsades de pointes en / of plotselinge sterfte, inclusief symptomatische bradycardie, hypokaliëmie of hypomagnesiëmie en de aanwezigheid van congenitale verlenging van het QT-interval (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

carcinogenese

Er was geen toename in de incidentie van tumoren na dagelijkse orale toediening van pimavanserin aan muizen of ratten gedurende 2 jaar. Aan muizen werd pimavanserin toegediend in orale doses van 2, 6, 6 en 13 (mannetjes) / 8, 5, 21 en 43 mg / kg / dag (vrouwtjes) die 0, 01 tot 1 (mannetjes) / 0, 5 tot 7 (wijfjes) zijn. ) maal de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC. Aan ratten werd pimavanserin toegediend in orale doses van 2, 6, 8, 5 en 26 (mannetjes) / 4, 3, 13 en 43 mg / kg / dag (vrouwtjes), die 0, 01 tot 4 (mannetjes) / 0, 04 tot 16 (wijfjes) zijn. ) maal de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC.

mutagenese

Pimavanserin was niet mutageen in de in vitro Ames-reverse-mutatietest of in de in vitro muislymfoomtest en was niet clastogeen in de in vivo muisbeenmergmicronucleus-assay.

Bijzondere waardevermindering van vruchtbaarheid

Pimavanserin werd oraal toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten vóór het paren, door paring en tot dag 7 van de zwangerschap in doses van 8, 5, 51 en 77 mg / kg / dag, die ongeveer 2-, 15- en 22-maal zijn. de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) van 34 mg / dag op basis van respectievelijk mg / m². Pimavanserin had geen effect op de vruchtbaarheid of reproductieprestaties bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij doses tot 22 maal de MRHD van 34 mg op basis van mg / m². Veranderingen in baarmoederparameters (afname van het aantal corpora lutea, aantal implantaten, levensvatbare implantaten en toename van pre-implantatieverlies, vroege resorpties en post-implantatieverlies) traden op bij de hoogste dosis die ook een maternaal toxische dosis was. Veranderingen in spermaparameters (verminderde dichtheid en motiliteit) en microscopische bevindingen van cytoplasmatische vacuolatie in de bijbal kwamen voor bij doses van ongeveer 15 maal de MRHD van 34 mg / dag op basis van mg / m².

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen gegevens over het gebruik van NUPLAZID bij zwangere vrouwen die beoordeling van het geneesmiddel-geassocieerde risico van ernstige aangeboren misvormingen of miskraam mogelijk maken. In voortplantingsstudies bij dieren werden geen nadelige ontwikkelingseffecten waargenomen wanneer pimavanserin oraal werd toegediend aan ratten of konijnen tijdens de periode van organogenese in doses tot 10 of 12 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) van 34 mg / dag, respectievelijk . Toediening van pimavanserin aan zwangere ratten tijdens zwangerschap en lactatie resulteerde in maternale toxiciteit en lagere pup-overleving en lichaamsgewicht in doses die 2 keer de MRHD van 34 mg / dag waren (zie gegevens ).

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam voor de aangegeven populatie is onbekend. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Pimavanserin was niet teratogeen bij zwangere ratten wanneer het tijdens de periode van de organogenese werd toegediend in orale doses van 0, 9, 8, 5 en 51 mg / kg / dag, wat 0, 2- en 10-maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) van 34 mg / dag op basis van de AUC bij respectievelijk middelste en hoge doses. Maternale toxiciteit omvatte vermindering van het lichaamsgewicht en voedselconsumptie bij de hoogste dosis.

Toediening van pimavanserin aan zwangere ratten tijdens de zwangerschap en borstvoeding bij orale doses van 8, 5, 26 en 51 mg / kg / dag, die 0, 14 tot 14 keer de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC zijn, veroorzaakte maternale toxiciteit, waaronder mortaliteit, klinische symptomen zoals uitdroging, gebogen houding en rales, en afname van het lichaamsgewicht en / of voedselconsumptie bij doses ≥ 26 mg / kg / dag (tweemaal de MRHD op basis van de AUC). Bij deze maternaal toxische doses was er een afname van de overleving van de jongen, verminderde nestgrootte en afgenomen pupgewichten en voedselconsumptie. Pimavanserin had geen effect op de geslachtsrijpheid, neurologische gedragsfunctie inclusief leren en geheugen of reproductieve functie bij de eerste generatie pups tot 14 keer de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC.

Pimavanserin was niet teratogeen bij zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese bij orale doses van 4, 3, 43 en 85 mg / kg / dag, wat 0, 2 tot 12 keer de MRHD is van 34 mg / dag op basis van de AUC. Maternale toxiciteit, waaronder mortaliteit, klinische symptomen van dyspnoe en rales, verlaging van het lichaamsgewicht en / of voedselconsumptie, en abortussen traden op bij doses van 12 maal de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC.

het zogen

Risicovermissie

Er is geen informatie over de aanwezigheid van pimavanserine in moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. De ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding dienen in overweging te worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan NUPLAZID en mogelijke negatieve effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt van NUPLAZID of van de onderliggende maternale aandoening.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van NUPLAZID zijn niet vastgesteld bij pediatrische patiënten.

Geriatrisch gebruik

Er is geen dosisaanpassing vereist voor oudere patiënten.

De ziekte van Parkinson is een aandoening die voornamelijk voorkomt bij personen ouder dan 55 jaar. De gemiddelde leeftijd van patiënten die deelnamen aan de 6 weken durende klinische onderzoeken met NUPLAZID (zie BIJWERKINGEN ) was 71 jaar, met 49% 65-75 jaar en 31%> 75 jaar oud. In de gepoolde populatie van patiënten die deelnamen aan 6 weken durende, placebo-gecontroleerde studies (N = 614), had 27% MMSE-scores van 21 tot 24 vergeleken met 73% met scores ≥25. Er werden geen klinisch relevante verschillen in veiligheid of effectiviteit geconstateerd tussen deze twee groepen.

Nierstoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig voor NUPLAZID bij patiënten met milde tot matige (CrCL ≥ 30 ml / min, Cockcroft-Gault) nierinsufficiëntie (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Het gebruik van NUPLAZID wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCL <30 ml / min, Cockcroft-Gault). NUPLAZID is niet geëvalueerd in deze patiëntenpopulatie.

Leverstoornis

Het gebruik van NUPLAZID wordt niet aanbevolen bij patiënten met leverinsufficiëntie. NUPLAZID is niet geëvalueerd in deze patiëntenpopulatie.

Andere specifieke populaties

Er is geen dosisaanpassing vereist op basis van leeftijd, geslacht, etniciteit of gewicht van de patiënt. Deze factoren hebben geen invloed op de farmacokinetiek van NUPLAZID (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

OVERDOSERING

Menselijke ervaring

De pre-marketing klinische onderzoeken met NUPLAZID bij ongeveer 1200 patiënten en patiënten geven geen informatie over symptomen van overdosering. In gezonde proefstudies werden dosisbeperkende misselijkheid en braken waargenomen.

Beheer van overdosis

Er zijn geen specifieke antidota voor NUPLAZID bekend. Bij het beheersen van een overdosis moet de cardiovasculaire monitoring onmiddellijk beginnen en moet een continue ECG-controle worden uitgevoerd om mogelijke aritmieën te detecteren (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ). Als antiaritmische therapie wordt toegediend, mogen disopyramide, procaïnamide en kinidine niet worden gebruikt, omdat ze mogelijk QT-verlengingseffecten hebben die mogelijk een bijkomend effect hebben op die van NUPLAZID (zie DRUG-INTERACTIES ). Overweeg de lange plasmahalfwaardetijd van pimavanserin (ongeveer 57 uur) en de mogelijkheid van meervoudige medicamenteuze betrokkenheid. Raadpleeg een gecertificeerde antigifcentrum (1-800-222-1222) voor actuele begeleiding en advies.

CONTRA

NUPLAZID is gecontraïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op pimavanserin of een van de bestanddelen ervan. Huiduitslag, urticaria en reacties in overeenstemming met angio-oedeem (bijv. Zwelling van de tong, circumoraal oedeem, beklemming van de keel en dyspneu) zijn gemeld (zie BIJWERKINGEN ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van pimavanserin bij de behandeling van hallucinaties en wanen geassocieerd met de ziekte van Parkinson is onbekend. Het effect van pimavanserin kan echter worden gemedieerd door een combinatie van inverse agonist- en antagonistactiviteit bij serotonine-5-HT2A-receptoren en in mindere mate bij serotonine-5-HT2C-receptoren.

farmacodynamiek

In vitro werkt pimavanserin als een inverse agonist en antagonist bij serotonine 5-HT2A-receptoren met hoge bindingsaffiniteit (Ki-waarde 0, 087 nM) en bij serotonine-5-HT2C-receptoren met lagere bindingsaffiniteit (Ki-waarde 0, 44 nM). Pimavanserin vertoont een lage binding aan sigma 1-receptoren (Ki-waarde 120 nM) en heeft geen aanzienlijke affiniteit (Ki-waarde> 300 nM), serotonine 5-HT2B, dopaminerge (inclusief D2), muscarine-, histaminerge of adrenerge receptoren, of calcium kanalen.

Cardiale elektrofysiologie

Het effect van NUPLAZID op het QTc-interval werd geëvalueerd in een gerandomiseerde placebo- en positief-gecontroleerde dubbelblinde, meervoudige dosis parallelle grondige QTc-studie bij 252 gezonde proefpersonen. Een centrale tendentieanalyse van de QTc-gegevens bij steady-state toonde aan dat de maximale gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (bovengrens van de tweezijdige 90% CI) 13, 5 (16, 6) msec was bij een dosis van tweemaal de therapeutische dosis. Een farmacokinetische / farmacodynamische analyse met NUPLAZID suggereerde een concentratieafhankelijke QTc-intervalverlenging in het therapeutische bereik.

In de 6 weken durende, placebo-gecontroleerde effectiviteitsstudies werden gemiddelde toenames in QTc-interval van ~ 5-8 msec waargenomen bij patiënten die eenmaal daagse doses NUPLAZID 34 mg kregen. Deze gegevens komen overeen met het profiel dat is waargenomen in een grondig QT-onderzoek bij gezonde proefpersonen. Sporadische QTcF-waarden ≥ 500 msec en verandering ten opzichte van de uitgangswaarden ≥ 60 msec werden waargenomen bij personen die werden behandeld met NUPLAZID 34 mg; hoewel de incidentie over het algemeen vergelijkbaar was voor NUPLAZID- en placebogroepen. Er waren geen meldingen van torsade de pointes of verschillen met placebo bij de incidentie van andere bijwerkingen die verband hielden met vertraagde ventriculaire repolarisatie in onderzoeken met NUPLAZID, inclusief die patiënten met hallucinaties en waandenkbeelden geassocieerd met PDP (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

farmacokinetiek

Pimavanserin vertoont een dosis-proportionele farmacokinetiek na enkelvoudige orale doses van 17 tot 255 mg (0, 5 tot 7, 5 maal de aanbevolen dosering). De farmacokinetiek van pimavanserin is vergelijkbaar in zowel de studiepopulatie als gezonde personen. De gemiddelde plasmahalfwaardetijden voor pimavanserin en de actieve metaboliet (N-gedemethyleerde metaboliet) zijn respectievelijk ongeveer 57 uur en 200 uur.

Absorptie

De mediane Tmax van pimavanserin was 6 (bereik 4-24) uur en werd over het algemeen niet beïnvloed door de dosis. De biologische beschikbaarheid van pimavanserin-tabletten voor oraal gebruik en pimavanserin-oplossing was in wezen identiek. De vorming van de belangrijkste circulerende N-gedemethyleerde metaboliet AC-279 (actief) uit pimavanserin vindt plaats met een mediane Tmax van 6 uur.

Inslikken van een maaltijd met hoog vetgehalte had geen significant effect op de snelheid (Cmax) en de mate (AUC) van blootstelling aan pimavanserine. De Cmax nam met ongeveer 9% af, terwijl de AUC met een vetrijke maaltijd met ongeveer 8% toenam.

Distributie

Pimavanserin heeft een sterke eiwitbinding (~ 95%) in menselijk plasma. Eiwitbinding bleek dosisonafhankelijk te zijn en veranderde niet significant ten opzichte van de doseertijd van dag 1 tot dag 14. Na toediening van een enkele dosis NUPLAZID (34 mg) was het schijnbare distributievolume van de gemiddelde (SD) 2173 (307) L.

Eliminatie

Metabolisme

Pimavanserin wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5 en in mindere mate door CYP2J2, CYP2D6 en diverse andere CYP- en FMO-enzymen. CYP3A4 is het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor de vorming van zijn belangrijkste actieve metaboliet (AC-279). Pimavanserin veroorzaakt geen klinisch significante CYP-remming of inductie van CYP3A4. Op basis van in-vitrogegevens is pimavanserin geen onomkeerbare remmer van een van de belangrijkste CYP-enzymen in de lever en de darm die betrokken zijn bij het geneesmiddelenmetabolisme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4).

Op basis van in-vitrostudies spelen transporters geen significante rol bij de dispositie van pimavanserin.

AC-279 is geen reversibele of irreversibele (metabolismeafhankelijke) remmer van één van de belangrijkste CYP-enzymen van de lever en de darm die betrokken zijn bij het geneesmiddelenmetabolisme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4). AC-279 veroorzaakt geen klinisch significante CYP3A-inductie en er wordt niet voorspeld dat het de inductie veroorzaakt van enige andere CYP-enzymen die betrokken zijn bij het geneesmiddelenmetabolisme.

afscheiding

Ongeveer 0, 55% van de 34 mg orale dosis 14 C-pimavanserin werd geëlimineerd als onveranderd geneesmiddel in de urine en 1, 53% werd geëlimineerd in feces na 10 dagen.

Minder dan 1% van de toegediende dosis pimavanserin en zijn actieve metaboliet AC-279 werd teruggevonden in de urine.

Specifieke populaties

Populatie-PK-analyse gaf aan dat blootstelling aan pimavanserin bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie vergelijkbaar was met blootstelling bij patiënten met een normale nierfunctie. Leeftijd, geslacht, etniciteit en gewicht hebben geen klinisch relevant effect op de farmacokinetiek van pimavanserin.

Pimavanserin is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen of lichte tot ernstige leverinsufficiëntie (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Geneesmiddelinteractiestudies

CYP3A4-remmer: ketoconazol, een sterke CYP3A4-remmer, verhoogde de Cmax van pimavanserin 1, 5-voudig en de AUC met drievoudig (zie DOSERING EN BEHEER EN DRUG-INTERACTIES ).

Het effect van pimavanserin op andere geneesmiddelen wordt weergegeven in figuur 1.

Figuur 1: De effecten van Pimavanserin op de farmacokinetiek van andere geneesmiddelen

Diertoxicologie en / of farmacologie

Fosfolipidose (schuimachtige macrofagen en / of cytoplasmatische vacuolatie) werd waargenomen in meerdere weefsels en organen van muizen, ratten en apen zo vroeg 14 dagen na orale dagelijkse toediening van pimavanserin. De meest ernstig aangetaste organen waren de longen en nieren. Het optreden van fosfolipidose was zowel dosis- als duurafhankelijk. Diffuse fosfolipidose met focale / multifocale chronische ontsteking werd waargenomen in de longen van ratten die gedurende ≥ 3 maanden werden behandeld in doses ≥ 10 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) van 34 mg / dag op basis van de AUC. Als gevolg van chronische ontsteking werd inflammatoire longfibrose waargenomen bij ratten die gedurende 3 en 6 maanden werden behandeld bij doses ≥ 18 maal de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC. De bevindingen in de longen correleerden met toegenomen longgewichten (tot 3 keer die van controles) en respiratoire-gerelateerde klinische tekenen waaronder rales, zwaar ademhalen en hijgen. Fosfolipidose in de longen van ratten veroorzaakte mortaliteit bij doses ≥ 16 maal de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC. Het geschatte No Observed Effect Level (NOEL) voor chronische longontsteking bij ratten is 5-voudig de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC. Fosfolipidose was geassocieerd met verhoogde niergewichten en tubulaire degeneratie bij ratten bij doses ≥ 10 maal de MRHD van 34 mg / dag op basis van de AUC. De relevantie van deze bevindingen voor menselijk risico is niet bekend.

Klinische studies

De werkzaamheid van NUPLAZID 34 mg als een behandeling van hallucinaties en wanen geassocieerd met de ziekte van Parkinson werd aangetoond in een 6 weken durende, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met parallelle groepen. In deze poliklinische studie werden 199 patiënten gerandomiseerd in een 1: 1-verhouding tot NUPLAZID 34 mg of placebo eenmaal daags. Studiepatiënten (mannelijk of vrouwelijk en van 40 jaar of ouder) hadden een diagnose van de ziekte van Parkinson (PD) vastgesteld ten minste 1 jaar voorafgaand aan de ingang van het onderzoek en hadden psychotische symptomen (hallucinaties en / of waanideeën) die begonnen na de PD-diagnose en die waren ernstig en frequent genoeg om behandeling met een antipsychoticum te rechtvaardigen. Bij binnenkomst moesten patiënten een Mini-Mental State Examination (MMSE) -score van ≥ 21 hebben en klachten kunnen melden. De meerderheid van de patiënten was bij binnenkomst PD-medicatie; deze medicijnen moesten minimaal 30 dagen vóór aanvang van het onderzoek en gedurende de gehele onderzoeksperiode stabiel zijn.

De PD-aangepaste schaal voor de beoordeling van positieve symptomen (SAPS-PD) werd gebruikt om de werkzaamheid van NUPLAZID 34 mg te evalueren. SAPS-PD is een 9-item schaal aangepast voor PD van de Hallucinations and Delusions-domeinen van de SAPS. Elk item wordt gescoord op een schaal van 0-5, waarbij 0 staat voor niets en 5 staat voor ernstige en frequente symptomen. Daarom kan de SAPS-PD-totaalscore variëren van 0 tot 45, waarbij hogere scores een grotere ernst van de ziekte weerspiegelen. Een negatieve verandering in score duidt op verbetering. Primaire werkzaamheid werd geëvalueerd op basis van verandering van baseline tot week 6 in SAPS-PD totale score.

Zoals weergegeven in Tabel 3, Figuur 2 en Figuur 3, was NUPLAZID 34 mg (n = 95) statistisch significant beter dan placebo (n = 90) bij het verlagen van de frequentie en / of ernst van hallucinaties en wanen bij patiënten met PDP zoals gemeten door centrale, onafhankelijke en geblindeerde beoordelaars met behulp van de SAPS-PD-schaal. Er werd een effect gezien op zowel de hallucinaties als waanideeëncomponenten van de SAPS-PD.

Tabel 3: Resultaat analyse primaire werkzaamheid op basis van SAPS-PD (N = 185)

EndpointBehandelingsgroepGemiddelde basislijnscore (SD)LS Mean Change from Baseline (SE)Placebo-afgetrokken Verschil a (95% CI)
SAPS-PDNUPLAZID15, 9 (6, 12)-5, 79 (0, 66)-3.06 * (-4.91, -1.20)
Placebo14.7 (5.55)-2, 73 (0, 67)-
SAPS-PD hallucinaties bNUPLAZID11.1 (4.58)-3.81 (0.46)-2.01 (-3.29, -0.72)
Placebo10.0 (3.80)-1, 80 (0, 46)-
SAPS-PD Delusions bNUPLAZID4, 8 (3, 59)-1, 95 (0, 32)-0, 94 (-1, 83, -0, 04)
Placebo4, 8 (3, 82)-1, 01 (0, 32)-
SD: standaarddeviatie; SE: standaardfout; LS-gemiddelde: kleinste kwadratengemiddelde; CI: betrouwbaarheidsinterval.
een verschil (drug minus placebo) in de gemiddelde kwadraatveranderingen ten opzichte van de basislijn.
b Ondersteunende analyse.
* Statistisch significant beter dan placebo.

Het effect van NUPLAZID op SAPS-PD verbeterde gedurende de proefperiode van zes weken, zoals getoond in Figuur 2.

Figuur 2: SAPS-PD verandering van baseline tot 6 weken Total Study Treatment

Figuur 3: Aandeel van patiënten met SAPS-PD-score-verbetering aan het einde van week 6 (N = 185)

Volledige respons = SAPS-PD score verlaagd tot nul vanaf basislijnwaarde. Patiënten met ontbrekende waarden werden geteld als niet-responders.

Motorische functie bij patiënten met hallucinaties en wanen geassocieerd met de ziekte van Parkinson Psychose

NUPLAZID 34 mg vertoonde geen effect in vergelijking met placebo op de motorfunctie, zoals gemeten met de Unified Parkinson's Disease Rating Scale Parts II en III (UPDRS delen II + III) (figuur 4). Een negatieve verandering in score duidt op verbetering. De UPDRS Parts II + III werd gebruikt om de toestand van de ziekte van Parkinson tijdens de 6 weken durende dubbelblinde behandelingsperiode te beoordelen. De UPDRS-score werd berekend als de som van de 40 items uit activiteiten van het dagelijks leven en motorisch onderzoek, met een bereik van 0 tot 160.

Figuur 4: Verandering van de motorfunctie van basislijn naar week 6 in UPDRS Delen II + III (LSM -SE)

LSM: kleinste kwadratengemiddelde; SE: standaardfout. De foutbalken breiden één SE uit onder de LSM.

PATIËNT INFORMATIE

Gelijktijdige medicatie

Adviseer patiënten om hun zorgverleners op de hoogte te stellen als er wijzigingen zijn in hun huidige recept of zelfzorgmedicijnen, aangezien er potentieel is voor interacties tussen geneesmiddelen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN, DRUG-INTERACTIES ).

Populaire Categorieën