Norvasc

Anonim

Norvasc®
(amlodipinebesylate) tabletten voor orale toediening

BESCHRIJVING

NORVASC is het besylaatzout van amlodipine, een langwerkende calciumantagonist.

Amlodipine-besylaat wordt chemisch beschreven als 3-ethyl-5-methyl (±) -2 - ((2-aminoethoxy) methyl) -4- (2-chloorfenyl) -1, 4-dihydro-6-methyl-3, 5- pyridinedicarboxylate, monobenzenesulphonate. De empirische formule is C 20 H 25 CIN 2 O 5 • C 6 H 6 O 3 S en de structuurformule is:

Amlodipine-besylaat is een wit kristallijn poeder met een molecuulgewicht van 567, 1. Het is enigszins oplosbaar in water en matig oplosbaar in ethanol. NORVASC (amlodipine besylate) Tabletten worden geformuleerd als witte tabletten equivalent aan 2, 5, 5 en 10 mg amlodipine voor orale toediening. Naast het actieve ingrediënt, amlodipine besylate, bevat elke tablet de volgende niet-actieve bestanddelen: microkristallijne cellulose, dibasisch calciumfosfaat watervrij, natriumzetmeelglycolaat en magnesiumstearaat.

INDICATIES

hypertensie

NORVASC® is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Verlaging van de bloeddruk vermindert het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, voornamelijk beroertes en hartinfarcten. Deze voordelen zijn te zien in gecontroleerde onderzoeken van antihypertensiva uit een groot aantal verschillende farmacologische klassen, waaronder NORVASC.

Beheersing van hoge bloeddruk moet onderdeel zijn van uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, waar van toepassing, lipidecontrole, diabetesmanagement, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte inname van natrium. Veel patiënten hebben meer dan één medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van de Nationale Nationale Hoge Bloeddrukprogramma's van de Hogeschool voor Preventie, Detectie, Evaluatie en Behandeling van Hoge Bloeddruk (JNC).

Talrijke antihypertensiva, van verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het bloeddrukverlaging is, en niet een andere farmacologische eigenschap van de medicijnen, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een vermindering van het risico op beroerte, maar verminderingen in hartinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig gezien.

Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt verhoogd cardiovasculair risico en de absolute risicoverhoging per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs bescheiden verlagingen van ernstige hypertensie aanzienlijk voordeel kunnen opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met verschillende absolute risico's, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een meer agressieve behandeling voor een lager bloeddrukdoel.

Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. Op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen de selectie van de therapie bepalen.

NORVASC kan alleen of in combinatie met andere antihypertensiva worden gebruikt.

Coronaire hartziekte (CAD)

Chronische stabiele angina

NORVASC is geïndiceerd voor de symptomatische behandeling van chronische stabiele angina. NORVASC kan alleen of in combinatie met andere anti-angineuze middelen worden gebruikt.

Vasospastische Angina (Prinzmetal of Variant Angina)

NORVASC is geïndiceerd voor de behandeling van bevestigde of vermoede vasospastische angina. NORVASC kan als monotherapie of in combinatie met andere anti-angineuze middelen worden gebruikt.

Angiografisch gedocumenteerde CAD

Bij patiënten met onlangs gedocumenteerde CAD door angiografie en zonder hartfalen of een ejectiefractie <40%, is NORVASC geïndiceerd om het risico van hospitalisatie voor angina te verminderen en om het risico op een coronaire revascularisatieprocedure te verkleinen.

$config[ads_text5] not found

DOSERING EN ADMINISTRATIE

volwassenen

De gebruikelijke initiële antihypertensieve orale dosis NORVASC is 5 mg eenmaal daags en de maximale dosis is 10 mg eenmaal daags.

Kleine, fragiele of oudere patiënten of patiënten met leverinsufficiëntie kunnen worden gestart met 2, 5 mg eenmaal daags en deze dosis kan worden gebruikt bij toevoeging van NORVASC aan andere antihypertensieve therapie.

Pas de dosering aan volgens de bloeddrukdoelen. Wacht in het algemeen 7 tot 14 dagen tussen de titratiestappen. Sneller titreren indien klinisch gerechtvaardigd, op voorwaarde dat de patiënt frequent wordt beoordeeld.

Angina

De aanbevolen dosis voor chronische stabiele of vasospastische angina is 5-10 mg, waarbij de lagere dosis wordt gesuggereerd bij ouderen en bij patiënten met leverinsufficiëntie. De meeste patiënten hebben 10 mg nodig voor een adequaat effect.

Coronaire hartziekte

Het aanbevolen doseringsbereik voor patiënten met coronaire hartziekte is 5-10 mg eenmaal daags. In klinische studies vereiste de meerderheid van de patiënten 10 mg (zie Klinische onderzoeken ).

Kinderen

De effectieve antihypertensieve orale dosis bij pediatrische patiënten van 6-17 jaar is 2, 5 mg tot 5 mg eenmaal daags. Doseringen van meer dan 5 mg per dag zijn niet onderzocht bij pediatrische patiënten (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE, Klinische studies ).

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Tabletten: 2, 5 mg wit, ruitvormig, vlak, afgeschuind, met "NORVASC" aan de ene kant en "2, 5" aan de andere tabletten: 5 mg wit, langwerpig achthoekig, vlak, afgeschuind, met "NORVASC" op één kant en "5" op de andere tabletten: 10 mg witte, ronde, platte, afgeschuinde rand, met "NORVASC" aan de ene kant en "10" aan de andere kant

$config[ads_text6] not found

Opslag en handling

2, 5 mg tabletten

NORVASC - 2, 5 mg tabletten (amlodipine besylate equivalent aan 2, 5 mg amlodipine per tablet) worden geleverd als witte, ruitvormige, platte, afgeschuinde randen gegraveerd met "NORVASC" aan de ene kant en "2, 5" aan de andere kant en als volgt geleverd: :

NDC 0069-1520-68 Fles van 90

5 mg tabletten

NORVASC - 5 mg tabletten (amlodipine besylate gelijk aan 5 mg amlodipine per tablet) zijn witte, langwerpige achthoekige, platte, schuine randen gegraveerd met zowel "NORVASC" en "5" aan de ene kant en vlak aan de andere kant en geleverd als volgt:

NDC 0069-1530-68 Fles van 90
NDC 0069-1530-41 Eenheidsdosispakket van 100
NDC 0069-1530-72 Fles van 300

10 mg tabletten

NORVASC - 10 mg tabletten (amlodipine besylate gelijk aan 10 mg amlodipine per tablet) zijn witte, ronde, platte gezichten, afgeschuinde randen gegraveerd met zowel "NORVASC" en "10" aan de ene kant en vlak aan de andere kant en geleverd als volgt:

NDC 0069-1540-68 Fles van 90
NDC 0069-1540-41 Eenheidsdosispakket van 100

opslagruimte

Bewaar flessen op gecontroleerde kamertemperatuur, 59 ° tot 86 ° F (15 ° tot 30 ° C) en doseer in strakke, lichtbestendige containers (USP).

BIJWERKINGEN

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

NORVASC is beoordeeld op veiligheid bij meer dan 11.000 patiënten in Amerikaanse en buitenlandse klinische onderzoeken. Over het algemeen werd de behandeling met NORVASC goed verdragen met doses tot 10 mg per dag. De meeste bijwerkingen die gemeld werden tijdens de behandeling met NORVASC waren mild tot matig ernstig. Bij gecontroleerde reacties die tijdens de behandeling met NORVASC werden gemeld, waren deze licht tot matig ernstig. In gecontroleerde klinische onderzoeken waarbij NORVASC (N = 1730) rechtstreeks werd vergeleken met doses tot 10 mg tot placebo (N = 1250), was stopzetting van NORVASC vanwege bijwerkingen slechts vereist bij 1, 5% van de patiënten en was niet significant verschillend van placebo ( ongeveer 1%). De meest gemelde bijwerkingen die frequenter voorkomen dan placebo zijn weergegeven in de onderstaande tabel. De incidentie (%) van bijwerkingen die op een dosisgerelateerde manier optraden, is als volgt:

amlodipine Placebo
N = 520
2, 5 mg
N = 275
5 mg
N = 296
10 mg
N = 268
zwelling1.83.010.80.6
Duizeligheid1.13.43.41.5
Flushing0.71.42.60.0
hartklopping0.71.44.50.6

Andere bijwerkingen die niet duidelijk gerelateerd waren aan de dosis, maar werden gemeld met een incidentie van meer dan 1, 0% in placebogecontroleerde klinische onderzoeken, zijn de volgende:

NORVASC (%)
(N = 1.730)
Placebo (%)
(N = 1.250)
Vermoeidheid4.52.8
Misselijkheid2.91.9
Buikpijn1.60.3
Slaperigheid1.40.6

Voor verschillende bijwerkingen die drugs- en dosisgerelateerd lijken te zijn, was er een grotere incidentie bij vrouwen dan bij mannen die werden geassocieerd met de behandeling met amlodipine, zoals weergegeven in de volgende tabel:

NORVASC Placebo
Man =%
(N = 1.218)
Vrouw =%
(N = 512)
Man =%
(N = 914)
Vrouw =%
(N = 336)
zwelling5.614.61.45.1
Flushing1.54.50.30.9
hartkloppingen1.43.30.90.9
Slaperigheid1.31.60.80.3

De volgende gebeurtenissen traden op bij 0, 1% van de patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken of onder omstandigheden van open trials of marketingervaring waarbij een causaal verband onzeker is; ze worden vermeld om de arts te waarschuwen voor een mogelijke relatie:

Cardiovasculair: aritmie (inclusief ventriculaire tachycardie en atriale fibrillatie), bradycardie, pijn op de borst, perifere ischemie, syncope, tachycardie, vasculitis.

Centraal en perifeer zenuwstelsel: hypesthesie, perifere neuropathie, paresthesie, tremor, duizeligheid.

Gastro-intestinaal: anorexie, constipatie, dysfagie, diarree, flatulentie, pancreatitis, braken, gingivalhyperplasie.

Algemeen: allergische reactie, asthenie, 1 rugpijn, opvliegers, malaise, pijn, ontberingen, gewichtstoename, gewichtsdaling.

Musculoskeletal System: artralgie, artrose, spierkrampen, 1 myalgie.

Psychiatrisch: seksuele disfunctie (man 1 en vrouw), slapeloosheid, nervositeit, depressie, abnormale dromen, angstgevoelens, depersonalisatie.

Ademhalingssysteem: dyspnoe, 1 epistaxis.

Huid en aanhangsels: angio-oedeem, erythema multiforme, pruritus, 1 uitslag, 1 uitslag erythemateuze, onbehaaglijke maculopapularis.

Special Senses: abnormaal zicht, conjunctivitis, diplopie, oogpijn, oorsuizen.

Urinewegen: mictiefrequentie, mictie-aandoening, nocturie.

Autonomic Nervous System: droge mond, zweten verhoogd.

Metabole en voedingswaarde: hyperglycemie, dorst.

Hemopoietic: leukopenie, purpura, trombocytopenie.

NORVASC-therapie is niet in verband gebracht met klinisch significante veranderingen in routinetest in het laboratorium. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in serumkalium, serumglucose, totale triglyceriden, totaal cholesterol, HDL-cholesterol, urinezuur, bloedureumstikstof of creatinine.

In de CAMELOT- en PREVENT-onderzoeken (zie Klinische onderzoeken ) was het profiel van de ongewenste gebeurtenis vergelijkbaar met het eerdere bijwerkingenprofiel (zie hierboven), met als meest voorkomende bijwerking perifeer oedeem.

Postmarketingervaring

Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

De volgende postmarketinggebeurtenis is niet vaak gemeld wanneer een oorzakelijk verband onzeker is: gynaecomastie. Bij postmarketingervaring zijn geelzucht en leverenzymstijgingen (meestal consistent met cholestase of hepatitis), in sommige gevallen ernstig genoeg om ziekenhuisopname te vereisen, gemeld in verband met het gebruik van amlodipine.

Postmarketing rapportage heeft ook een mogelijk verband aangetoond tussen extrapiramidale stoornis en amlodipine.

NORVASC is veilig gebruikt bij patiënten met chronische obstructieve longziekte, goed gecompenseerd congestief hartfalen, coronaire hartziekte, perifere vasculaire ziekte, diabetes mellitus en abnormale lipidenprofielen.

DRUGS INTERACTIES

Gevolgen van andere geneesmiddelen voor Amlodipine

CYP3A-remmers

Gelijktijdige toediening met CYP3A-remmers (matig en sterk) resulteert in verhoogde systemische blootstelling aan amlodipine en kan dosisverlaging vereisen. Controleer op symptomen van hypotensie en oedeem wanneer amlodipine gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A-remmers om de noodzaak van dosisaanpassing te bepalen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

CYP3A-inductoren

Er is geen informatie beschikbaar over de kwantitatieve effecten van CYP3A-inductoren op amlodipine. De bloeddruk moet nauwlettend worden gecontroleerd als amlodipine gelijktijdig wordt toegediend met CYP3A-inductoren.

sildenafil

Controleer op hypotensie wanneer sildenafil gelijktijdig met amlodipine wordt toegediend (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Invloed van Amlodipine op andere geneesmiddelen

simvastatine

Gelijktijdige toediening van simvastatine met amlodipine verhoogt de systemische blootstelling van simvastatine. Beperk de dosis simvastatine bij patiënten die amlodipine gebruiken tot 20 mg per dag (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

immunosuppressiva

Amlodipine kan de systemische blootstelling van cyclosporine of tacrolimus verhogen bij gelijktijdige toediening. Frequente controle van de doorbloedspiegels van cyclosporine en tacrolimus wordt aanbevolen en pas de dosis indien nodig aan (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

hypotensie

Symptomatische hypotensie is mogelijk, vooral bij patiënten met ernstige aortastenose. Vanwege het geleidelijk begin van de actie is acute hypotensie onwaarschijnlijk.

Verhoogde angina of myocardinfarct

Verslechterende angina en een acuut myocardiaal infarct kunnen zich ontwikkelen na het starten of verhogen van de dosis NORVASC, in het bijzonder bij patiënten met ernstige obstructieve coronaire hartziekte.

Patiënten met leverfalen

Omdat NORVASC uitgebreid gemetaboliseerd wordt door de lever en de plasma-eliminatiehalfwaardetijd (t½) 56 uur is bij patiënten met een gestoorde leverfunctie, titreer langzaam bij toediening van NORVASC aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Ratten en muizen behandeld met amlodipinemaleaat in het dieet gedurende maximaal twee jaar, bij concentraties berekend om dagelijkse doseringsniveaus van 0, 5, 1, 25 en 2, 5 amlodipine mg / kg / dag te verschaffen, vertoonden geen bewijs van een carcinogeen effect van het geneesmiddel. Voor de muis was de hoogste dosis, op een mg / m²-basis, vergelijkbaar met de maximale aanbevolen dosis voor de mens van 10 mg amlodipine per dag. 2 Voor de rat was de hoogste dosis, op basis van mg / m², ongeveer tweemaal de maximale aanbevolen dosis voor de mens. 2

Mutageniciteitsstudies uitgevoerd met amlodipine-maleaat toonden geen geneesmiddel-gerelateerde effecten aan op het gen- of chromosoomniveau.

Er was geen effect op de vruchtbaarheid van ratten die 14 dagen vóór het paren oraal met amlodipinemaleaat (mannetjes gedurende 64 dagen en vrouwtjes) werden behandeld in doses tot 10 mg amlodipine / kg / dag (8 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens 2 van 10 mg / dag op basis van mg / m²).

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

De beperkte beschikbare gegevens op basis van post-marketingrapporten met NORVASC-gebruik bij zwangere vrouwen zijn niet voldoende om een ​​met het geneesmiddel geassocieerd risico op ernstige geboorteafwijkingen en miskraam te melden. Er zijn risico's voor de moeder en de foetus geassocieerd met slecht gecontroleerde hypertensie tijdens de zwangerschap (zie Klinische overwegingen ). In reproductiestudies bij dieren waren er geen aanwijzingen voor nadelige effecten op de ontwikkeling bij drachtige ratten en konijnen tijdens de organogenese, oraal met amlodipinemaleaat behandeld met doseringen van respectievelijk ongeveer 10 en 20 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD). Echter, voor ratten was de grootte van het nest significant verlaagd (met ongeveer 50%) en het aantal intra-uteriene sterfgevallen was significant verhoogd (ongeveer 5-voudig). Van amlodipine is aangetoond dat het zowel de draagtijd als de duur van de bevalling bij ratten verlengt met deze dosis (zie Gegevens ).

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam voor de aangegeven populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op aangeboren afwijkingen, verlies of andere nadelige gevolgen. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen in klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% -4% en 15% -20%.

Klinische overwegingen

Ziektegebonden moeder- en / of embryo / foetaal risico

Hypertensie tijdens de zwangerschap verhoogt het moederrisico voor pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes, vroegtijdige bevalling en leveringscomplicaties (bijv. Noodzaak voor keizersnede en postpartum bloeding). Hypertensie verhoogt het foetale risico voor intra-uteriene groeirestrictie en intra-uteriene sterfte. Zwangere vrouwen met hypertensie moeten zorgvuldig worden gemonitord en opgevolgd.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Er werden geen aanwijzingen gevonden voor teratogeniteit of andere embryonale / foetale toxiciteit wanneer zwangere ratten en konijnen oraal werden behandeld met amlodipine-maleaat in doses tot 10 mg amlodipine / kg / dag (respectievelijk ongeveer 10 en 20 keer de MRHD op basis van het lichaamsoppervlak) tijdens hun respectievelijke periodes van belangrijke organogenese. Voor ratten was de worpgrootte echter significant verminderd (met ongeveer 50%) en het aantal intra-uteriene sterfgevallen was significant verhoogd (ongeveer 5-voudig) bij ratten die amlodipinemaleaat kregen in een dosis die overeenkomt met 10 mg amlodipine / kg / dag gedurende 14 dagen. voor het paren en tijdens het paren en de dracht. Van amlodipine-maleaat is aangetoond dat het zowel de draagtijd als de duur van de bevalling bij ratten verlengt met deze dosis.

het zogen

Risicovermissie

Beperkte beschikbare gegevens van een gepubliceerde klinische lactatiestudie melden dat amlodipine aanwezig is in moedermelk bij een geschatte mediane relatieve baby dosis van 4, 2%. Er zijn geen nadelige effecten van amlodipine op het kind dat borstvoeding heeft gekregen waargenomen. Er is geen informatie beschikbaar over de effecten van amlodipine op de melkproductie.

Gebruik bij kinderen

NORVASC (2, 5 tot 5 mg per dag) is effectief bij het verlagen van de bloeddruk bij patiënten van 6 tot 17 jaar (zie Klinische onderzoeken ).

Het effect van NORVASC op de bloeddruk bij patiënten jonger dan 6 jaar is niet bekend.

Geriatrisch gebruik

Klinische onderzoeken met NORVASC omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond. Over het algemeen dient dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, meestal beginnend aan het lage uiteinde van het doseringsbereik, als gevolg van de hogere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling. Oudere patiënten hebben een verminderde klaring van amlodipine met een resulterende toename van de AUC van ongeveer 40-60% en een lagere aanvangsdosis kan nodig zijn (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

OVERDOSERING

Overdosering kan naar verwachting leiden tot overmatige perifere vaatverwijding met duidelijke hypotensie en mogelijk een reflextachycardie. Bij mensen is de ervaring met opzettelijke overdosering met NORVASC beperkt.

Enkelvoudige orale doses van amlodipinemaleaat overeenkomend met 40 mg amlodipine / kg en 100 mg amlodipine / kg in respectievelijk muizen en ratten veroorzaakten sterfgevallen. Enkelvoudige doses orale amlodipine-maleaat gelijk aan 4 of meer mg amlodipine / kg of hoger bij honden (11 of meer maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens op basis van mg / m²) veroorzaakte een duidelijke perifere vasodilatatie en hypotensie.

Als er een massale overdosis zou optreden, start dan actieve hart- en ademhalingsbewaking. Frequente bloeddrukmetingen zijn essentieel. Mocht hypotensie optreden, zorg dan voor cardiovasculaire ondersteuning waaronder verhoging van de ledematen en de verstandige toediening van vloeistoffen. Als de hypotensie niet reageert op deze conservatieve maatregelen, overweeg dan de toediening van vasopressoren (zoals fenylefrine) met aandacht voor het circulerend volume en de urineproductie. Omdat NORVASC sterk aan eiwitten is gebonden, zal hemodialyse waarschijnlijk niet van nut zijn.

CONTRA

NORVASC is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende gevoeligheid voor amlodipine.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Amlodipine is een dihydropyridine-calciumantagonist (calciumion-antagonist of langzame-kanaalblokker) die de transmembrane influx van calciumionen in vasculaire gladde spier en hartspier remt. Experimentele gegevens suggereren dat amlodipine zich bindt aan zowel dihydropyridine- als nondihydropyridine-bindingsplaatsen. De contractiele processen van hartspier en vasculaire gladde spieren zijn afhankelijk van de beweging van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionkanalen. Amlodipine remt selectief de calciumionenstroom over celmembranen, met een groter effect op vasculaire gladde spiercellen dan op hartspiercellen. Negatieve inotrope effecten kunnen in vitro worden gedetecteerd , maar dergelijke effecten zijn niet waargenomen bij intacte dieren bij therapeutische doses. Serumcalciumconcentratie wordt niet beïnvloed door amlodipine. Binnen het fysiologische pH-bereik is amlodipine een geïoniseerde verbinding (pKa = 8, 6) en zijn kinetische interactie met de calciumkanaalreceptor wordt gekenmerkt door een geleidelijke snelheid van associatie en dissociatie met de receptor-bindingsplaats, wat resulteert in een geleidelijk begin van effect.

Amlodipine is een perifere arteriële vasodilatator die direct op de vasculaire gladde spier inwerkt om een ​​vermindering in perifere vaatweerstand en verlaging van de bloeddruk te veroorzaken.

De precieze mechanismen waardoor amlodipine de angina pectoris verlicht, zijn nog niet volledig afgebakend, maar er wordt gedacht aan het volgende:

Exertionele angina

Bij patiënten met inspannende angina vermindert NORVASC de totale perifere weerstand (nabelasting) waartegen het hart werkt en verlaagt het snelheidsdrukproduct, en dus de zuurstofbehoefte van de hartspier, op elk gegeven trainingsniveau.

Vasospastische angina

Van NORVASC is aangetoond dat het de vernauwing blokkeert en de bloedstroom in kransslagaders en arteriolen herstelt als reactie op calcium, kalium-epinefrine, serotonine en tromboxaan-A2-analoog in experimentele diermodellen en in menselijke coronaire bloedvaten in vitro . Deze remming van coronaire spasmen is verantwoordelijk voor de effectiviteit van NORVASC in vasospastische (Prinzmetal's of variant) angina.

farmacodynamiek

Haemodynamica

Na toediening van therapeutische doses aan patiënten met hypertensie, produceert NORVASC vaatverwijding, resulterend in een vermindering van liggende en staande bloeddruk. Deze verlagingen van de bloeddruk gaan niet vergezeld van een significante verandering in de hartslag of plasma catecholamine niveaus bij chronische dosering. Hoewel de acute intraveneuze toediening van amlodipine de arteriële bloeddruk verlaagt en de hartslag verhoogt in hemodynamische onderzoeken van patiënten met chronische stabiele angina, leidde chronische orale toediening van amlodipine in klinische onderzoeken niet tot klinisch significante veranderingen in de hartslag of bloeddruk bij normotensieve patiënten met angina.

Bij chronische eenmaal daagse orale toediening wordt de antihypertensieve werking gedurende minstens 24 uur gehandhaafd. Plasmaconcentraties correleren met het effect bij zowel jonge als oudere patiënten. De grootte van de verlaging van de bloeddruk met NORVASC is ook gecorreleerd met de hoogte van de hoogte van de voorbehandeling; dus hadden personen met matige hypertensie (diastolische druk 105-114 mmHg) een ongeveer 50% hogere respons dan patiënten met milde hypertensie (diastolische druk 90-104 mmHg). Normotensieve patiënten ondervonden geen klinisch significante verandering in bloeddruk (+ 1 / -2 mmHg).

Bij hypertensieve patiënten met een normale nierfunctie resulteerden therapeutische doses NORVASC in een afname van de renale vasculaire weerstand en een toename van de glomerulaire filtratiesnelheid en een effectieve renale plasmastroom zonder verandering in de filtratiefractie of proteïnurie.

Zoals met andere calciumkanaalblokkers, hebben hemodynamische metingen van de hartfunctie in rust en tijdens inspanning (of pacing) bij patiënten met normale ventriculaire functie die zijn behandeld met NORVASC over het algemeen een kleine toename van de hartindex aangetoond zonder significante invloed op dP / dt of op het linker ventrikel eind diastolische druk of volume. In hemodynamische onderzoeken is NORVASC niet in verband gebracht met een negatief inotroop effect bij toediening in het therapeutische dosisbereik aan intacte dieren en de mens, zelfs als het gelijktijdig met bètablokkers aan de mens wordt toegediend. Vergelijkbare bevindingen zijn echter waargenomen bij normale of goedgecompenseerde patiënten met hartfalen met middelen die significante negatieve inotrope effecten hebben.

Elektrofysiologische effecten

NORVASC verandert de sinoatriale nodale functie of atrioventriculaire geleiding niet bij intacte dieren of bij de mens. Bij patiënten met chronische stabiele angina veranderde de intraveneuze toediening van 10 mg de AH- en HV-geleiding en de sinusknoop hersteltijd na stimulatie niet significant. Vergelijkbare resultaten werden verkregen bij patiënten die NORVASC en gelijktijdige bètablokkers kregen. In klinische onderzoeken waarin NORVASC in combinatie met bètablokkers werd toegediend aan patiënten met ofwel hypertensie of angina, werden geen nadelige effecten op elektrocardiografische parameters waargenomen. In klinische onderzoeken met alleen angina-patiënten veranderde de NORVASC-therapie de elektrocardiografische intervallen niet of produceerde hogere niveaus van AV-blokken.

Geneesmiddelinteracties

sildenafil

Wanneer amlodipine en sildenafil in combinatie werden gebruikt, oefende elke stof onafhankelijk van elkaar zijn eigen bloeddrukverlagende effect uit (zie DRUG-INTERACTIES ).

farmacokinetiek

Na orale toediening van therapeutische doses NORVASC produceert de absorptie piekplasmaconcentraties tussen 6 en 12 uur. De absolute biologische beschikbaarheid wordt geschat tussen 64 en 90%. De biologische beschikbaarheid van NORVASC wordt niet beïnvloed door de aanwezigheid van voedsel.

Amlodipine wordt uitgebreid (ongeveer 90%) omgezet in inactieve metabolieten via levermetabolisme met 10% van de moederverbinding en 60% van de metabolieten uitgescheiden in de urine. Ex vivo studies hebben aangetoond dat ongeveer 93% van het circulerende medicijn wordt gebonden aan plasmaproteïnen bij hypertensieve patiënten. Eliminatie uit het plasma is bifasisch met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 30-50 uur. Steady-state plasmaspiegels van amlodipine worden bereikt na 7 tot 8 dagen achtereenvolgende dagelijkse dosering.

De farmacokinetiek van amlodipine wordt niet significant beïnvloed door nierinsufficiëntie. Patiënten met nierfalen kunnen daarom de gebruikelijke startdosis krijgen.

Oudere patiënten en patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verminderde klaring van amlodipine met een resulterende toename van de AUC van ongeveer 40-60%, en een lagere aanvangsdosis kan nodig zijn. Een vergelijkbare toename van de AUC werd waargenomen bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen.

Geneesmiddelinteracties

In-vitro- gegevens wijzen erop dat amlodipine geen effect heeft op de humane plasma-eiwitbinding van digoxine, fenytoïne, warfarine en indomethacine.

Gevolgen van andere geneesmiddelen voor Amlodipine

Gelijktijdige toediening van cimetidine, magnesium- en aluminiumhydroxide antacida, sildenafil en grapefruitsap hebben geen invloed op de blootstelling aan amlodipine.

CYP3A-remmers

Gelijktijdige toediening van een 180 mg dagelijkse dosis diltiazem met 5 mg amlodipine bij oudere hypertensiepatiënten resulteerde in een 60% toename van de systemische blootstelling aan amlodipine. Gelijktijdige toediening van erytromycine bij gezonde vrijwilligers veranderde de systemische blootstelling aan amlodipine niet significant. Sterke remmers van CYP3A (bijv. Itraconazol, claritromycine) kunnen de plasmaconcentraties van amlodipine echter in grotere mate verhogen (zie DRUG-INTERACTIES ).

Invloed van Amlodipine op andere geneesmiddelen

Amlodipine is een zwakke remmer van CYP3A en kan de blootstelling aan CYP3A-substraten verhogen. Gelijktijdige toediening van amlodipine heeft geen invloed op de blootstelling aan atorvastatine, digoxine, ethanol en de warfarine-protrombinetijd.

simvastatine

Gelijktijdige toediening van meerdere doses van 10 mg amlodipine met 80 mg simvastatine resulteerde in een toename van 77% van de blootstelling aan simvastatine in vergelijking met simvastatine alleen (zie DRUG-INTERACTIES ).

cyclosporine

Een prospectieve studie bij niertransplantatiepatiënten (N = 11) toonde een gemiddelde toename van 40% van de trog-ciclosporinespiegels wanneer ze gelijktijdig met amlodipine werden behandeld (zie DRUG-INTERACTIES ).

tacrolimus

Een prospectief onderzoek bij gezonde Chinese vrijwilligers (N = 9) met CYP3A5-expressers toonde een 2, 5- tot 4-voudige toename van de blootstelling aan tacrolimus wanneer ze gelijktijdig met amlodipine werden toegediend in vergelijking met tacrolimus alleen. Deze bevinding werd niet waargenomen in CYP3A5 niet-expressoren (N = 6). Een drievoudige toename van de plasmablootstelling aan tacrolimus bij een niertransplantatiepatiënt (CYP3A5 nonexpresser) na de start van amlodipine voor de behandeling van hypertensie na transplantatie, resulterend in een verlaging van de dosis tacrolimus, is gemeld. Ongeacht de CYP3A5-status van het genotype, kan de mogelijkheid van een interactie niet worden uitgesloten met deze geneesmiddelen (zie DRUG-INTERACTIES ).

Pediatrische patiënten

Tweeënzestig hypertensieve patiënten in de leeftijd van 6 tot 17 jaar kregen doses van NORVASC tussen 1, 25 mg en 20 mg. Voor het gewicht aangepaste klaring en distributievolume waren vergelijkbaar met waarden bij volwassenen.

Klinische studies

Effecten bij hypertensie

Volwassen patiënten

De antihypertensieve werkzaamheid van NORVASC is aangetoond in een totaal van 15 dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, gerandomiseerde onderzoeken met 800 patiënten op NORVASC en 538 met placebo. Eenmaal daagse toediening produceerde statistisch significante placebo-gecorrigeerde reducties in liggende en staande bloeddruk op 24 uur na de dosis, gemiddeld ongeveer 12/6 mmHg in de staande positie en 13/7 mmHg in liggende positie bij patiënten met lichte tot matige hypertensie. Behoud van het bloeddrukeffect gedurende het doseringsinterval van 24 uur werd waargenomen, met weinig verschil in piek- en daleffect. Tolerantie werd niet aangetoond bij patiënten die gedurende maximaal 1 jaar werden bestudeerd. De 3 parallelle, vaste dosis, dosis-responsstudies toonden aan dat de afname van liggende en staande bloeddruk was dosisafhankelijk binnen het aanbevolen doseringsbereik. Effecten op de diastolische druk waren vergelijkbaar bij jonge en oudere patiënten. Het effect op de systolische druk was groter bij oudere patiënten, misschien vanwege een grotere basislijn systolische druk. Effecten waren vergelijkbaar bij negroïde patiënten en bij blanke patiënten.

Pediatrische patiënten

Tweehonderd achtenzestig hypertensieve patiënten van 6 tot 17 jaar oud werden eerst gerandomiseerd naar NORVASC 2, 5 of 5 mg eenmaal daags gedurende 4 weken en dan opnieuw gerandomiseerd naar dezelfde dosis of naar placebo gedurende nog eens 4 weken. Patiënten die aan het einde van 8 weken 2, 5 mg of 5 mg kregen, hadden een significant lagere systolische bloeddruk dan die secundair naar placebo gerangschikt. De grootte van het behandelingseffect is moeilijk te interpreteren, maar het is waarschijnlijk minder dan 5 mmHg systolisch bij de 5 mg dosis en 3, 3 mmHg systolisch bij de dosis van 2, 5 mg. Bijwerkingen waren vergelijkbaar met die bij volwassenen.

Effecten bij chronische stabiele angina

De werkzaamheid van 5-10 mg / dag NORVASC bij inspanningsgebonden angina werd beoordeeld in 8 placebogecontroleerde, dubbelblinde klinische onderzoeken met een duur van maximaal 6 weken bij 1038 patiënten (684 NORVASC, 354 placebo) met chronische stabiele angina . In 5 van de 8 onderzoeken werd een significante toename in trainingstijd (fiets of loopband) waargenomen met de dosis van 10 mg. Verhogingen van de symptoom-beperkte oefentijd waren gemiddeld 12, 8% (63 seconden) voor NORVASC 10 mg en gemiddeld 7, 9% (38 seconden) voor NORVASC 5 mg. NORVASC 10 mg verhoogde ook de tijd tot 1 mm ST-segmentafwijking in verschillende onderzoeken en verminderde angina-aanvalssnelheid. De langdurige werkzaamheid van NORVASC bij angina-patiënten is aangetoond bij langdurig gebruik. Bij patiënten met angina waren er geen klinisch significante verlagingen van de bloeddruk (4/1 mmHg) of veranderingen in de hartslag (+0, 3 bpm).

Effecten bij Vasospastische angina

In een dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek met een duur van 4 weken bij 50 patiënten, verminderde de behandeling met NORVASC de aanvallen met ongeveer 4 / week vergeleken met een placebo-afname van ongeveer 1 week (p <0, 01). Twee van de 23 NORVASC en 7 van de 27 placebo-patiënten stopten met het onderzoek vanwege een gebrek aan klinische verbetering.

Effecten bij gedocumenteerde coronaire hartziekte

In PREVENT werden 825 patiënten met angiografisch gedocumenteerde coronaire hartziekte gerandomiseerd naar NORVASC (5-10 mg eenmaal daags) of placebo en gedurende 3 jaar gevolgd. Hoewel de studie geen significantie vertoonde met betrekking tot het primaire doel van verandering van coronaire luminale diameter zoals beoordeeld door kwantitatieve coronaire angiografie, suggereerden de gegevens een gunstig resultaat met betrekking tot minder ziekenhuisopnames voor angina en revascularisatieprocedures bij patiënten met CAD.

CAMELOT heeft 1318 patiënten geïncludeerd met CAD die recentelijk zijn gedocumenteerd door angiografie, zonder linker coronaire hartziekte en zonder hartfalen of een ejectiefractie <40%. Patiënten (76% mannen, 89% blank, 93% ingeschreven op Amerikaanse locaties, 89% met een voorgeschiedenis van angina, 52% zonder PCI, 4% met PCI en zonder stent en 44% met een stent) werden gerandomiseerd om te verdubbelen. blinde behandeling met NORVASC (5-10 mg eenmaal daags) of placebo naast standaardzorg met aspirine (89%), statines (83%), bètablokkers (74%), nitroglycerine (50%), antistollingsmiddelen ( 40%) en diuretica (32%), maar andere calciumantagonisten uitgesloten. De gemiddelde duur van de follow-up was 19 maanden. Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste optreden van een van de volgende gebeurtenissen: ziekenhuisopname voor angina pectoris, coronaire revascularisatie, myocardinfarct, cardiovasculaire dood, gereanimeerde hartstilstand, ziekenhuisopname voor hartfalen, beroerte / TIA of perifere vasculaire ziekte. Een totaal van 110 (16, 6%) en 151 (23, 1%) eerste gebeurtenissen traden op in respectievelijk de NORVASC- en de placebogroep voor een hazard ratio van 0, 691 (95% CI: 0, 540-0, 8884, p = 0, 003). Het primaire eindpunt is samengevat in figuur 1 hieronder. De resultaten van deze studie waren grotendeels afgeleid van de preventie van hospitalisaties voor angina en de preventie van revascularisatieprocedures (zie tabel 1). Effecten in verschillende subgroepen worden getoond in figuur 2.

In een angiografisch deelonderzoek (n = 274) dat werd uitgevoerd met CAMELOT, was er geen significant verschil tussen amlodipine en placebo wat betreft de verandering van het atheroma-volume in de kransslagader, zoals vastgesteld door intravasculair ultrageluid.

Figuur 1: Kaplan-Meier-analyse van samengestelde klinische resultaten voor NORVASC versus Placebo

Figuur 2: Effecten op het primaire eindpunt van NORVASC versus placebo over subgroepen

Tabel 1 hieronder vat het significante samengestelde eindpunt en de klinische uitkomsten van de composieten van het primaire eindpunt samen. De andere componenten van het primaire eindpunt, waaronder cardiovasculaire sterfte, gereanimeerde hartstilstand, hartinfarct, hospitalisatie voor hartfalen, beroerte / TIA of perifere vasculaire aandoening vertoonden geen significant verschil tussen NORVASC en placebo.

Tabel 1: Incidentie van significante klinische resultaten voor CAMELOT

Klinische uitkomsten N (%)NORVASC
(N = 663)
Placebo
(N = 655)
Risicovermindering (p-waarde)
Samengesteld CV11015131%
Endpoint(16, 6)(23.1)(0, 003)
Ziekenhuisopname voor518442%
Angina*(7, 7)(12, 8)(0, 002)
coronaire7810327%
revascularisatie *(11, 8)(15, 7)(0, 033)
* Totaal aantal patiënten met deze gebeurtenissen

Studies bij patiënten met hartfalen

NORVASC is vergeleken met placebo in vier 8-12 weken durende studies met patiënten met NYHA Klasse II / III-hartfalen, waarbij in totaal 697 patiënten waren betrokken. In deze studies was er geen bewijs van verslechterde hartinsufficiëntie op basis van metingen van inspanningstolerantie, NYHA-classificatie, symptomen of linkerventrikelejectiefractie. Op lange termijn (follow-up ten minste 6 maanden, gemiddelde 13, 8 maanden) placebogecontroleerde mortaliteit / morbiditeitsstudie van NORVASC 5-10 mg bij 1153 patiënten met NYHA-klassen III (n = 931) of IV (n = 222) hartfalen bij stabiele doses diuretica, digoxine en ACE-remmers, NORVASC had geen effect op het primaire eindpunt van de studie, wat het gecombineerde eindpunt was van mortaliteit door alle oorzaken en cardiale morbiditeit (zoals gedefinieerd door levensbedreigende aritmie, acuut myocardinfarct of hospitalisatie wegens verslechtering van hartfalen), of op NYHA-classificatie, of symptomen van hartfalen. Totale gecombineerde sterfte door alle oorzaken en cardiale morbiditeit waren 222/571 (39%) voor patiënten op NORVASC en 246/583 (42%) voor patiënten met placebo; de cardiale morbide gebeurtenissen vertegenwoordigden ongeveer 25% van de eindpunten in de studie.

Een andere studie (PRAISE-2) verdeelde patiënten met NYHA Klasse III (80%) of IV (20%) hartfalen zonder klinische symptomen of objectief bewijs van onderliggende ischemische ziekte, op stabiele doses ACE-remmers (99%), digitalis (99 %), en diuretica (99%), placebo (n = 827) of NORVASC (n = 827) en volgden ze gedurende gemiddeld 33 maanden. Er was geen statistisch significant verschil tussen NORVASC en placebo in het primaire eindpunt van mortaliteit door alle oorzaken (95% betrouwbaarheidsgrenzen van 8% reductie tot 29% toename op NORVASC). Bij NORVASC waren er meer meldingen van longoedeem.

PATIËNT INFORMATIE

NORVASC® (amlodipine besylaat) 2, 5 mg, 5 mg en 10 mg tabletten

Lees deze informatie aandachtig door voordat u NORVASC (NORE-vask) begint in te nemen en telkens wanneer u uw recept opnieuw aanbrengt . Er kan nieuwe informatie zijn. Deze informatie is geen vervanging voor het praten met uw arts. Als u vragen heeft over NORVASC, vraag dan uw arts. Your doctor will know if NORVASC is right for you.

What is NORVASC?

NORVASC is a type of medicine known as a calcium channel blocker (CCB). It is used to treat high blood pressure (hypertension) and a type of chest pain called angina. It can be used by itself or with other medicines to treat these conditions.

High Blood Pressure (hypertension)

High blood pressure comes from blood pushing too hard against your blood vessels. NORVASC relaxes your blood vessels, which lets your blood flow more easily and helps lower your blood pressure. Drugs that lower blood pressure lower your risk of having a stroke or heart attack.

Angina

Angina is a pain or discomfort that keeps coming back when part of your heart does not get enough blood. Angina feels like a pressing or squeezing pain, usually in your chest under the breastbone. Sometimes you can feel it in your shoulders, arms, neck, jaws, or back. NORVASC can relieve this pain.

Who should not use NORVASC?

Do not use NORVASC if you are allergic to amlodipine (the active ingredient in NORVASC ), or to the inactive ingredients. Your doctor or pharmacist can give you a list of these ingredients.

What should I tell my doctor before taking NORVASC?

Tell your doctor about any prescription and non-prescription medicines you are taking, including natural or herbal remedies.

Tell your doctor if you:

  • ever had heart disease
  • ever had liver problems
  • are pregnant, or plan to become pregnant. Your doctor will decide if NORVASC is the best treatment for you.
  • are breast-feeding. NORVASC passes into your milk.

How should I take NORVASC?

  • Take NORVASC once a day, with or without food.
  • It may be easier to take your dose if you do it at the same time every day, such as with breakfast or dinner, or at bedtime. Do not take more than one dose of NORVASC at a time.
  • If you miss a dose, take it as soon as you remember. Do not take NORVASC if it has been more than 12 hours since you missed your last dose. Wait and take the next dose at your regular time.
  • Other medicines : You can use nitroglycerin and NORVASC together. If you take nitroglycerin for angina, don't stop taking it while you are taking NORVASC .
  • While you are taking NORVASC, do not stop taking your other prescription medicines, including any other blood pressure medicines, without talking to your doctor.
  • If you took too much NORVASC, call your doctor or Poison Control Center, or go to the nearest hospital emergency room right away.

What should I avoid while taking NORVASC?

  • Do not start any new prescription or non-prescription medicines or supplements, unless you check with your doctor first.

What are the possible side effects of NORVASC?

NORVASC may cause the following side effects. Most side effects are mild or moderate:

  • swelling of your legs or ankles
  • tiredness, extreme sleepiness
  • stomach pain, nausea
  • duizeligheid
  • flushing (hot or warm feeling in your face)
  • arrhythmia (irregular heartbeat)
  • heart palpitations (very fast heartbeat)
  • muscle rigidity, tremor and/or abnormal muscle movement

It is rare, but when you first start taking NORVASC or increase your dose, you may have a heart attack or your angina may get worse. If that happens, call your doctor right away or go directly to a hospital emergency room.

Tell your doctor if you are concerned about any side effects you experience. These are not all the possible side effects of NORVASC . For a complete list, ask your doctor or pharmacist.

How do I store NORVASC?

Keep NORVASC away from children. Store NORVASC Tablets at room temperature (between 59° and 86°F). Keep NORVASC out of the light. Bewaar niet in de badkamer. Keep NORVASC in a dry place.

General advice about NORVASC

Sometimes, doctors will prescribe a medicine for a condition that is not written in the patient information leaflets. Only use NORVASC the way your doctor told you to. Do not give NORVASC to other people, even if they have the same symptoms you have. Het kan schadelijk voor hen zijn.

You can ask your pharmacist or doctor for information about NORVASC, or you can visit the Pfizer website at www.pfizer.com or call 1-800-438-1985.

Populaire Categorieën