Namenda XR

Anonim

NAMENDA XR
(memantine hydrochloride) Capsules met verlengde afgifte

BESCHRIJVING

NAMENDA XR is een oraal actieve NMDA-receptorantagonist. De chemische naam voor memantinehydrochloride is 1-amino-3, 5-dimethyladamantaanhydrochloride met de volgende structuurformule:

De molecuulformule is C12H21N • HC1 en het molecuulgewicht is 215, 76. Memantine HCl komt voor als een fijn wit tot gebroken wit poeder en is oplosbaar in water.

NAMENDA XR-capsules worden geleverd voor orale toediening als 7, 14, 21 en 28 mg capsules. Elke capsule bevat kralen met verlengde afgifte met de gelabelde hoeveelheid memantine HCl en de volgende inactieve ingrediënten: suikersferen, polyvinylpyrrolidon, hypromellose, talk, polyethyleenglycol, ethylcellulose, ammoniumhydroxide, oliezuur en triglyceriden met gemiddelde keten in harde gelatinecapsules.

INDICATIES

NAMENDA XR (memantine hydrochloride) capsules met verlengde afgifte zijn geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige dementie van het type Alzheimer.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Aanbevolen dosering

De dosering van NAMENDA XR waarvan is aangetoond dat deze effectief is in een gecontroleerde klinische studie is 28 mg eenmaal daags.

De aanbevolen startdosis NAMENDA XR is 7 mg eenmaal daags. De dosis moet worden verhoogd in stappen van 7 mg tot de aanbevolen onderhoudsdosis van 28 mg eenmaal daags. Het minimaal aanbevolen interval tussen dosisverhogingen is één week. De dosis dient alleen te worden verhoogd als de vorige dosis goed is verdragen. De maximale aanbevolen dosis is eenmaal daags 28 mg.

NAMENDA XR kan met of zonder voedsel worden ingenomen. NAMENDA XR-capsules kunnen intact worden ingenomen of worden geopend, besprenkeld met appelmoes en daardoor worden ingeslikt. De volledige inhoud van elke NAMENDA XR-capsule moet worden geconsumeerd; de dosis mag niet worden verdeeld.

Behalve wanneer geopend en besprenkeld op appelmoes, zoals hierboven beschreven, moet NAMENDA XR in hun geheel worden doorgeslikt. NAMENDA XR-capsules mogen niet worden verdeeld, gekauwd of geplet.

Als een patiënt een enkele dosis NAMENDA XR mist, mag die patiënt de volgende dosis niet verdubbelen. De volgende dosis moet volgens schema worden ingenomen. Als een patiënt meerdere dagen NAMENDA XR niet inneemt, moet de dosering mogelijk worden hervat bij lagere doses en opnieuw worden aangepast zoals hierboven beschreven.

Overschakelen van NAMENDA naar NAMENDA XR-capsules

Patiënten die met NAMENDA worden behandeld, kunnen als volgt worden overgezet op NAMENDA XR-capsules:

Het wordt aanbevolen dat een patiënt met een regime van 10 mg tweemaal daags NAMENDA overgaat op NAMENDA XR 28 mg eenmaal daags de dag na de laatste dosis van 10 mg NAMENDA. Er is geen onderzoek naar de relatieve werkzaamheid van deze twee regimes.

Bij een patiënt met ernstige nierinsufficiëntie wordt aanbevolen dat een patiënt met een regime van 5 mg tweemaal daags NAMENDA wordt overgezet naar NAMENDA XR 14 mg eenmaal daags de dag na de laatste dosis van 5 mg NAMENDA.

Dosering bij patiënten met nierinsufficiëntie

Bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring van 5 - 29 ml / min, gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking), is de aanbevolen onderhoudsdosis (en maximale aanbevolen dosis) 14 mg / dag (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Elke capsule bevat 7 mg, 14 mg, 21 mg of 28 mg memantine HCl.

  • De 7 mg-capsules zijn een gele, ondoorzichtige capsule met een zwarte afdruk "FLI 7 mg".
  • De 14 mg capsules zijn een gele dop en een donkergroene ondoorzichtige lichaamscapsule met een "FLI 14 mg" zwarte opdruk op de gele dop.
  • De 21 mg capsules zijn een witte tot gebroken witte dop en een donkergroene ondoorzichtige lichaamscapsule, met "FLI 21 mg" zwarte opdruk op de witte tot gebroken witte dop.
  • De capsules van 28 mg zijn een donkergroene ondoorzichtige capsule, met witte afdruk "FLI 28 mg".

Opslag en handling

7 mg capsule

Gele ondoorzichtige capsule, met "FLI 7 mg" zwarte opdruk.

Fles van 30: NDC # 0456-3407-33

14 mg capsule

Gele dop en donkergroene ondoorzichtige capsule met "FLI 14 mg" zwarte opdruk op de gele dop.

$config[ads_text5] not found

Fles van 30: NDC # 0456-3414-33
Fles 90: NDC # 0456-3414-90
10 x 10 Eenheidsdosis: NDC # 0456-3414-63

21 mg capsule

Witte tot gebroken witte dop en donkergroene ondoorzichtige capsule, met "FLI 21 mg" zwarte opdruk op de witte tot gebroken witte dop.

Fles van 30: NDC # 0456-3421-33

28 mg capsule

Donkergroene ondoorzichtige capsule, met "FLI 28 mg" witte opdruk.

Fles van 30: NDC # 0456-3428-33
Fles 90: NDC # 0456-3428-90
10 x 10 Eenheidsdosis: NDC # 0456-3428-63

Titratiepakket

NDC # 0456-3400-29 Bevat 28 capsules (7 x 7 mg, 7 x 14 mg, 7 x 21 mg, 7 x 28 mg)

Bewaar bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​tot 15-30 ° C (59-86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ).

Gefabriceerd door: Forest Pharmaceuticals, Inc. Dochteronderneming van Forest Laboratories LLC St. Louis, MO 63045. Gefabriceerd door: Forest Laboratories Ireland Ltd. Herzien: 9/2014

BIJWERKINGEN

Clinical Trials Experience

NAMENDA XR werd geëvalueerd in een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, waarbij in totaal 676 patiënten met matige tot ernstige dementie van het Alzheimertype (341 patiënten op NAMENDA XR 28 mg / dag en 335 patiënten met placebo) werden behandeld voor 24 weken.

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

Bijwerkingen die tot stopzetting leiden

$config[ads_text6] not found

In de placebogecontroleerde klinische studie met NAMENDA XR was het percentage patiënten in de NAMENDA XR-groep en de placebogroep die de behandeling stopzetten vanwege bijwerkingen respectievelijk 10% en 6%. De meest voorkomende bijwerking die leidde tot stopzetting van de behandeling in de NAMENDA XR-groep was duizeligheid, met een snelheid van 1, 5%.

Meest voorkomende bijwerkingen

De vaakst waargenomen bijwerkingen waargenomen bij patiënten die NAMENDA XR toegediend kregen in het gecontroleerde klinische onderzoek, gedefinieerd als die zich hadden voorgedaan met een frequentie van minstens 5% in de NAMENDA XR-groep en met een frequentie die hoger was dan de placebo, waren hoofdpijn, diarree en duizeligheid.

Tabel 1 geeft een overzicht van de bijwerkingen die werden waargenomen bij een incidentie van ≥ 2% in de NAMENDA XR-groep en kwamen voor met een frequentie die groter was dan de placebo.

Tabel 1: Bijwerkingen waargenomen met een frequentie van ≥ 2% in de NAMENDA XR-groep en met een hogere snelheid dan met placebo

Tegengestelde reactiePlacebo
(n = 335)%
NAMENDA XR 28mg
(n = 341)%
Maag-darmstoornissen
Diarree45
Constipatie13
Buikpijn12
braken12
Infecties en parasitaire aandoeningen
Influenza34
onderzoeken
Gewicht, toegenomen13
Musculoskeletale en bindweefselaandoeningen
Rugpijn13
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn56
Duizeligheid15
Slaperigheid13
Psychische stoornissen
Angst34
Depressie13
Agressie12
Nier- en urinewegaandoeningen
Urine-incontinentie12
Bloedvataandoeningen
hypertensie24
hypotensie12

beslaglegging

Memantine is niet systematisch beoordeeld bij patiënten met een epileptische aandoening. In klinische studies met memantine traden epileptische aanvallen op bij 0, 3% van de patiënten die met memantine werden behandeld en bij 0, 6% van de patiënten die met placebo werden behandeld.

Postmarketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van memantine na goedkeuring.

Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen. Deze reacties omvatten:

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: agranulocytose, leukopenie (waaronder neutropenie), pancytopenie, trombocytopenie, trombotische trombocytopenische purpura.

Hartaandoeningen: congestief hartfalen.

Maagdarmstelselaandoeningen: pancreatitis.

Lever- en galaandoeningen: hepatitis.

Psychiatrische stoornissen: suïcidale gedachten.

Nier- en urinewegaandoeningen: acuut nierfalen (inclusief verhoogde creatinine en nierinsufficiëntie).

Huidaandoeningen: syndroom van Stevens Johnson.

DRUGS INTERACTIES

Geneesmiddelen die de urine alkalisch maken

De klaring van memantine was met ongeveer 80% onder alkalische urine-omstandigheden bij pH 8 verminderd. Daarom kunnen veranderingen van de pH van de urine in de richting van de basische toestand leiden tot een accumulatie van het geneesmiddel met een mogelijke toename van de bijwerkingen. De pH van de urine wordt veranderd door een dieet, geneesmiddelen (zoals koolzuuranhydraseremmers, natriumbicarbonaat) en de klinische toestand van de patiënt (bijv. Niertubulaire acidose of ernstige urineweginfecties). Daarom moet memantine onder deze omstandigheden met de nodige voorzichtigheid worden gebruikt.

Gebruik met andere N-methyl-D-aspartaat (NMDA) -antagonisten

Het gecombineerde gebruik van NAMENDA XR met andere NMDA-antagonisten (amantadine, ketamine en dextromethorfan) is niet systematisch geëvalueerd en een dergelijk gebruik moet met de nodige voorzichtigheid worden benaderd.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

Genitaal-urinaire omstandigheden

Aandoeningen waarbij de pH van de urine wordt verhoogd, kunnen de urine-uitscheiding van memantine verminderen, wat leidt tot verhoogde plasmaspiegels van memantine (zie DRUG-INTERACTIES ).

Informatie voor patiëntenbegeleiding

Adviseer de patiënt om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (patiëntinformatie) te lezen.

  • Om een ​​veilig en effectief gebruik van NAMENDA XR te waarborgen, moeten de informatie en instructies in het gedeelte over patiëntinformatie worden besproken met patiënten en zorgverleners.
  • Instrueer patiënten en zorgverleners om NAMENDA XR slechts eenmaal per dag in te nemen, zoals voorgeschreven.
  • Vertel patiënten en zorgverleners dat de NAMENDA XR-capsules heel ingenomen zijn. Als alternatief kunnen de NAMENDA XR-capsules worden geopend en besprenkeld met appelmoes en moet de volledige inhoud worden geconsumeerd. De capsules mogen niet worden verdeeld, gekauwd of geplet.
  • Waarschuw patiënten om geen capsules NAMENDA XR te gebruiken die beschadigd zijn of tekenen van knoeien vertonen.
  • Als een patiënt een enkele dosis NAMENDA XR mist, mag die patiënt de volgende dosis niet verdubbelen. De volgende dosis moet volgens schema worden ingenomen. Als een patiënt meerdere dagen NAMENDA XR niet inneemt, mag de dosering niet worden hervat zonder de professionele zorgverlener van de patiënt te raadplegen.
  • Adviseer patiënten en zorgverleners dat NAMENDA XR hoofdpijn, diarree en duizeligheid kan veroorzaken.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Er was geen bewijs voor carcinogeniteit in een orale studie van 113 weken bij muizen met doses tot 40 mg / kg / dag (7 maal de maximaal aanbevolen humane dosis (MRHD) op basis van mg / m²). Er was ook geen bewijs van carcinogeniciteit bij ratten die oraal gedoseerd werden tot maximaal 40 mg / kg / dag gedurende 71 weken gevolgd door 20 mg / kg / dag (respectievelijk 14 en 7 maal de MRHD op een mg / m² basis) tot 128 weken .

Memantine produceerde geen bewijs van genotoxisch potentieel wanneer geëvalueerd in de in vitro S. typhimurium of E. coli reverse-mutatie-assay, een in vitro chromosomale aberratie-test in menselijke lymfocyten, een in vivo cytogenetische test voor chromosoombeschadiging bij ratten en de in vivo muis. micronucleus-test. De resultaten waren twijfelachtig in een in vitro genmutatietest met Chinese hamster V79-cellen.

Bij ratten die tot 18 mg / kg / dag (6 maal de MRHD op een mg / m²-basis toegediend) kregen, werd oraal vanaf 14 dagen voorafgaand aan de paring door middel van dracht en lactatie bij vrouwen of gedurende 60 dagen geen verminderde vruchtbaarheid of voortplantingsvermogen waargenomen. voorafgaand aan paring bij mannen.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie B

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar memantine bij zwangere vrouwen. NAMENDA XR dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Memantine oraal toegediend aan zwangere ratten en zwangere konijnen tijdens de periode van organogenese was niet teratogeen tot de hoogste geteste doses (18 mg / kg / dag bij ratten en 30 mg / kg / dag bij konijnen, die respectievelijk 6 en 21 maal waren,, de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) op basis van mg / m²).

Lichte maternale toxiciteit, afgenomen pupgewichten en een verhoogde incidentie van niet-gecalseerde cervicale wervels werden waargenomen bij een orale dosis van 18 mg / kg / dag in een onderzoek waarbij ratten mondelinge memantine kregen toegediend voor de paring en voortgezet gedurende de postpartumperiode . Lichte maternale toxiciteit en afgenomen pupgewichten werden ook gezien bij deze dosis in een onderzoek waarbij ratten werden behandeld vanaf dag 15 van de zwangerschap tot de postpartumperiode. De dosis zonder effect voor deze effecten was 6 mg / kg, ofwel 2 maal de MRHD op basis van mg / m².

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of memantine wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, is voorzichtigheid geboden wanneer Namenda XR wordt toegediend aan een zogende moeder.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Memantine kon de werkzaamheid niet aantonen in twee 12 weken durende gecontroleerde klinische studies van 578 pediatrische patiënten van 6-12 jaar met autisme spectrumstoornissen (ASS), waaronder de stoornis van autisme Asperger en Pervasive Development Disorder -Not Otherwise Specified (PDD-NOS). Memantine is niet onderzocht bij pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar of ouder dan 12 jaar. De behandeling met Memantine werd gestart met 3 mg / dag en de dosis werd geëscaleerd naar de beoogde dosis (op basis van het lichaamsgewicht) tegen week 6. Orale doses van memantine 3, 6, 9 of 15 mg capsules met verlengde afgifte werden eenmaal daags toegediend aan patiënten met gewichten <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg en ≥ 60 kg, respectievelijk.

In een gerandomiseerde, 12 weken durende dubbelblinde, placebo-gecontroleerde parallelle studie (onderzoek A) bij patiënten met autisme was er geen statistisch significant verschil in de totale ruwe score van de Social Responsiveness Scale (SRS) tussen patiënten gerandomiseerd naar memantine (n = 54) en die gerandomiseerd naar placebo (n = 53). In een 12 weken durende responder-verrijkte gerandomiseerde terugtrekkingsstudie (onderzoek B) bij 471 patiënten met ASS, was er geen statistisch significant verschil in het verlies van therapeutische responspercentages tussen patiënten die gerandomiseerd waren om op volledige dosis memantine te blijven (n = 153) en die gerandomiseerd om over te schakelen naar placebo (n = 158).

Het algehele veiligheidsprofiel van memantine bij pediatrische patiënten was over het algemeen consistent met het bekende veiligheidsprofiel bij volwassenen (zie BIJWERKINGEN ).

In onderzoek A zijn de bijwerkingen in de memantine-groep (n = 56) die werden gemeld bij ten minste 5% van de patiënten en tweemaal die bij de placebogroep (N = 58) vermeld in tabel 2:

Tabel 2: Bestudeer een vaak gemelde bijwerkingen met een frequentie ≥ 5% en tweemaal dat in Placebo

Tegengestelde reactiememantine
N = 56
Placebo
N = 58
Hoesten8, 9%3, 4%
Influenza7, 1%3, 4%
rinorroe5, 4%0%
Agitatie5, 4%1, 7%
Beëindiging door bijwerkingen a
Agressie3, 6%1, 7%
Prikkelbaarheid1, 8%3, 4%
a Gemelde bijwerkingen die leiden tot staken van de behandeling bij meer dan één patiënt in beide behandelingsgroepen.

De bijwerkingen die werden gemeld bij ten minste 5% van de patiënten in het open-labelonderzoek van 12-48 weken om responders te identificeren die zich inschrijven voor onderzoek B zijn vermeld in tabel 3:

Tabel 3: 12-48 week open label Lead-In onderzoek naar studie B Veel gemelde bijwerkingen met een frequentie ≥ 5%

Tegengestelde reactieMemantine N = 903
Hoofdpijn8, 0%
nasofaryngitis6, 3%
pyrexia5, 8%
Prikkelbaarheid5, 4%
Beëindiging door bijwerkingen a
Prikkelbaarheid1, 2%
Agressie1, 0%
a Ten minste 1% incidentie van bijwerkingen die kunnen leiden tot voortijdig stoppen.

In de gerandomiseerde terugtrekkingsstudie (onderzoek B) was de bijwerking bij patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo (n = 160) en gerapporteerd bij ten minste 5% van de patiënten en tweemaal die van de volledige dosis memantine behandelingsgroep (n = 157) prikkelbaarheid. (5, 0% versus 2, 5%).

In een onderzoek met juveniele dieren werd aan mannelijke en vrouwelijke juveniele ratten memantine (15, 30 en 45 mg / kg / dag) toegediend, beginnend op de postnatale dag (PND) 14 tot en met PND 70. Lichaamsgewichten waren verminderd met 45 mg / kg / dag . Vertragingen in seksuele rijping werden waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij doses ≥ 30 mg / kg / dag. Memantine induceerde neuronale laesies in verschillende delen van de hersenen op PND 15 en 17 bij doseringen ≥ 30 mg / kg / dag. Gedragstoxiciteit (afname percentage van auditieve schrik opwinding) werd opgemerkt voor dieren in de dosisgroep van 45 mg / kg / dag. De dosis van 15 mg / kg / dag werd voor deze studie beschouwd als het niet-geobserveerde bijwerkingen-niveau (NOAEL).

In een tweede juveniele ratten-toxiciteitsstudie kregen mannelijke en vrouwelijke juveniele ratten memantine toegediend (1, 3, 8, 15, 30 en 45 mg / kg / dag) beginnend op dag na de geboorte (PND) 7 tot en met PND 70. Vanwege vroege memantine-gerelateerde mortaliteit, de 30 en 45 mg / kg / dag dosisgroepen werden beëindigd zonder verdere evaluatie. Memantine induceerde apoptose of neuronale degeneratie in verschillende delen van de hersenen op PND 8, 10 en 17 bij een dosis van 15 mg / kg / dag. De NOAEL voor apoptose en neuronale degeneratie was 8 mg / kg / dag. Gedragstoxiciteit (effecten op motorische activiteit, auditieve gewrichtspewikking, en leren en geheugen) werd opgemerkt bij doses ≥ 3 mg / kg / dag tijdens de behandeling, maar werd niet gezien na stopzetting van het gebruik van de geneesmiddelen. Daarom werd de dosis van 1 mg / kg / dag beschouwd als de NOAEL voor het neuro-gedrag in deze studie.

Geriatrisch gebruik

De meerderheid van de mensen met de ziekte van Alzheimer is 65 jaar en ouder. In de klinische studie met verlengde afgifte van memantine-HCl was de gemiddelde leeftijd van de patiënten ongeveer 77; meer dan 91% van de patiënten was 65 jaar en ouder, 67% was 75 jaar en ouder en 14% was op of boven de 85 jaar. De werkzaamheids- en veiligheidsgegevens die in de sectie klinische studies werden gepresenteerd, werden bij deze patiënten verkregen. Er waren geen klinisch relevante verschillen in de meeste bijwerkingen gemeld door patiëntengroepen ≥ 65 jaar en <65 jaar oud.

Nierstoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie. Een dosisverlaging wordt aanbevolen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (zie DOSERING EN TOEDIENING en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Leverstoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of matige leverinsufficiëntie. Namenda XR werd niet bestudeerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

OVERDOSERING

Tekenen en symptomen die het vaakst gepaard gaan met overdosering met andere formuleringen van memantine in klinische onderzoeken en van wereldwijde marketingervaring, alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen en / of alcohol, omvatten agitatie, asthenie, bradycardie, verwardheid, coma, duizeligheid, ECGchanges, verhoogd bloedbeeld druk, lethargie, bewustzijnsverlies, psychose, rusteloosheid, vertraagde beweging, slaperigheid, verdoving, onvaste gang, visuele hallucinaties, duizeligheid, braken en zwakte. De grootste bekende opname van memantine wereldwijd was 2 gram bij een persoon die memantine nam in combinatie met niet-gespecificeerde antidiabetica. Deze persoon ervoer coma, diplopie en agitatie, maar herstelde vervolgens.

Eén patiënt die aan een NAMENDA XR klinische studie deelnam, slikte ongewild 112 mg NAMENDA XR gedurende 31 dagen en ondervond een verhoogd serumurinezuur, verhoogd serumalkalinefosfatase en een laag aantal bloedplaatjes. Fatale afloop is zeer zelden gemeld met memantine en de relatie met memantine was onduidelijk.

Omdat de strategieën voor het beheer van een overdosis voortdurend evolueren, is het raadzaam om contact op te nemen met een antigifcentrum om de nieuwste aanbevelingen voor het beheer van een overdosis van een medicijn te bepalen. Zoals in gevallen van overdosering, moeten algemene ondersteunende maatregelen worden toegepast en moet de behandeling symptomatisch zijn.

De eliminatie van memantine kan worden versterkt door verzuring van de urine.

CONTRA

NAMENDA XR is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor memantinehydrochloride of voor één van de in de formulering gebruikte hulpstoffen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Persisterende activering van het centrale zenuwstelsel Er is verondersteld dat de aanmaak van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) -receptoren door het exciterende aminozuur glutamaat bijdraagt ​​tot de symptomatologie van de ziekte van Alzheimer. Memantine wordt gepostuleerd om zijn therapeutisch effect uit te oefenen door zijn werking als een niet-competitieve (open kanaal) NMDA-receptorantagonist met lage tot gemiddelde affiniteit die bij voorkeur aan de door NMDA-receptor werkende kationkanalen bindt. Er is geen bewijs dat memantine neurodegeneratie voorkomt of vertraagt ​​bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

farmacodynamiek

Memantine vertoonde een lage tot verwaarloosbare affiniteit voor GABA-, benzodiazepine-, dopamine-, adrenerge, histamine- en glycine-receptoren en voor spanningsafhankelijke Ca 2 + -, Na + - of K + -kanalen. Memantine vertoonde ook antagonistische effecten op de 5HT3-receptor met een potentie die vergelijkbaar was met die voor de NMDA-receptor en blokkeerde nicotinische acetylcholinereceptoren met een zesde tot een tiende van de potentie.

In-vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat memantine de omkeerbare remming van acetylcholinesterase door donepezil, galantamine of tacrine niet beïnvloedt.

farmacokinetiek

Memantine wordt goed geabsorbeerd na orale toediening en heeft lineaire farmacokinetiek over het therapeutische dosisbereik. Het wordt voornamelijk onveranderd in de urine uitgescheiden en heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 60-80 uur. In een onderzoek waarin 28 mg eenmaal daags NAMENDA XR werd vergeleken met 10 mg tweemaal daags NAMENDA, waren de Cmax- en AUC0-24-waarden respectievelijk 48% en 33% hoger voor het XR-doseringsschema.

Absorptie

Na toediening van meerdere doses NAMENDA XR treden de memantine-piekconcentraties ongeveer 9-12 uur na de dosis op. Er is geen verschil in de absorptie van NAMENDA XR wanneer de capsule intact wordt genomen of wanneer de inhoud wordt besprenkeld met appelmoes.

Er is geen verschil in blootstelling aan memantine, gebaseerd op Cmax of AUC, voor NAMENDA XR, ongeacht of dat geneesmiddel met voedsel of op een lege maag wordt toegediend. De piekplasmaconcentraties worden echter ongeveer 18 uur na toediening met voedsel bereikt tegen ongeveer 25 uur na toediening op een lege maag.

Distributie

Het gemiddelde verdelingsvolume van memantine is 9-11 L / kg en de plasma-eiwitbinding is laag (45%).

Metabolisme

Memantine ondergaat gedeeltelijk levermetabolisme. Het hepatische microsomale CYP450-enzymsysteem speelt geen significante rol in het metabolisme van memantine.

Eliminatie

Memantine wordt voornamelijk in de urine uitgescheiden, onveranderd en heeft een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 60-80 uur. Ongeveer 48% van het toegediende geneesmiddel wordt onveranderd in de urine uitgescheiden; de rest wordt primair omgezet in drie polaire metabolieten die minimale NMDA-receptorantagonistische activiteit bezitten: het N-glucuronideconjugaat, 6hydroxy-memantine en 1-nitroso-gedeamineerde memantine. Een totaal van 74% van de toegediende dosis wordt uitgescheiden als de som van het oorspronkelijke geneesmiddel en het N-glucuronideconjugaat. Nierklaring omvat actieve tubulaire secretie gemodereerd door pH-afhankelijke tubulaire reabsorptie.

Specifieke populaties

ouderen

De farmacokinetiek van memantine bij jonge en oudere patiënten is vergelijkbaar.

Geslacht

Na toediening van meerdere doses memantine HCl 20 mg per dag hadden vrouwen een 45% hogere blootstelling dan mannen, maar er was geen verschil in blootstelling bij het in rekening brengen van het lichaamsgewicht.

Nierstoornis

De farmacokinetiek van Memantine werd geëvalueerd na een enkele orale toediening van 20 mg memantine HCl bij 8 personen met milde nierinsufficiëntie (creatinineklaring, CLcr, > 50 - 80 ml / min), 8 proefpersonen met matige nierinsufficiëntie (CLcr 30 - 49 ml / min), 7 personen met ernstige nierinsufficiëntie (CLcr 5 - 29 ml / min) en 8 gezonde proefpersonen (CLcr> 80 ml / min) zo dicht mogelijk op leeftijd, gewicht en geslacht afgestemd op de proefpersonen met nierinsufficiëntie. De gemiddelde AUC0-∞ steeg met 4%, 60% en 115% bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie respectievelijk in vergelijking met gezonde proefpersonen. De terminale eliminatiehalfwaardetijd steeg met 18%, 41% en 95% bij personen met milde, matige en ernstige nierinsufficiëntie, in vergelijking met gezonde personen.

Leverstoornis

De farmacokinetiek van Memantine werd beoordeeld na toediening van enkelvoudige orale doses van 20 mg bij 8 personen met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B, score 7-9) en 8 proefpersonen die qua leeftijd, geslacht en gewicht overeenkwamen met de hepatisch aangedane onderwerpen. Er was geen verandering in de blootstelling aan memantine (op basis van Cmax en AUC) bij personen met matige leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde personen. De terminale eliminatiehalfwaardetijd steeg echter met ongeveer 16% bij personen met matige leverinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen.

Geneesmiddel-geneesmiddel interacties

Gebruik met cholinesterase-remmers

Gelijktijdige toediening van memantine met de AChE-remmer donepezil HCl had geen effect op de farmacokinetiek van beide verbindingen. Bovendien had memantine geen effect op de remming van AChE door donepezil. In een 24 weken durende gecontroleerde klinische studie bij patiënten met matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer was het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen met een combinatie van memantine directe afgifte en donepezil vergelijkbaar met dat van donepezil alleen.

Effect van Memantine op het metabolisme van andere geneesmiddelen

In vitro studies uitgevoerd met markersubstraten van CYP450-enzymen (CYP1A2, -2A6, 2C9, -2D6, -2E1, -3A4) vertoonden minimale remming van deze enzymen door memantine. Bovendien geven in-vitro- onderzoeken aan dat memantine bij concentraties die de werkzaamheid overschrijden, de cytochroom P450-isozymen CYP1A2, -2C9, 2E1 en -3A4 / 5 niet induceert. Er worden geen farmacokinetische interacties verwacht met geneesmiddelen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd.

Farmacokinetische studies evalueerden het potentieel van memantine voor interactie met warfarine en bupropion. Memantine had geen invloed op de farmacokinetiek van de CYP2B6-substraatbupropion of de metaboliet hydroxybupropion. Bovendien had memantine geen invloed op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van warfarine zoals beoordeeld met protrombine INR.

Effect van andere geneesmiddelen op Memantine

Memantine wordt voornamelijk via de nieren geëlimineerd en geneesmiddelen die substraten en / of remmers van het CYP450-systeem zijn, zullen naar verwachting niet het metabolisme van memantine veranderen.

Geneesmiddelen geëlimineerd via renale mechanismen

Omdat memantine gedeeltelijk wordt geëlimineerd door tubulaire secretie, kan gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die hetzelfde renale kationische systeem gebruiken, inclusief hydrochloorthiazide (HCTZ), triamterene (TA), metformine, cimetidine, ranitidine, kinidine en nicotine, mogelijk leiden tot gewijzigde plasmaconcentraties. van beide agenten. Gelijktijdige toediening van memantine en HCTZ / TA had echter geen invloed op de biologische beschikbaarheid van memantine of TA en de biologische beschikbaarheid van HCTZ nam met 20% af. Bovendien had gelijktijdige toediening van memantine met het antihyperglycemische geneesmiddel Glucovance (glyburide en metformine HCl) geen invloed op de farmacokinetiek van memantine, metformine en glyburide. Bovendien heeft memantine het serumglucoseverlagende effect van Glucovance niet gewijzigd, wat wijst op de afwezigheid van een farmacodynamische interactie.

Geneesmiddelen die sterk zijn gebonden aan plasmaproteïnen

Omdat de plasma-eiwitbinding van memantine laag is (45%), is een interactie met geneesmiddelen die sterk aan plasma-eiwitten zijn gebonden, zoals warfarine en digoxine, onwaarschijnlijk.

Diertoxicologie en / of farmacologie

Memantine induceerde neuronale laesies (vacuolatie en necrose) in de multipolaire en pyramidale cellen in corticale lagen III en IV van het achterste cingulaat en retrospleniële neocortices bij ratten, vergelijkbaar met die waarvan bekend is dat ze voorkomen bij knaagdieren waaraan andere NMDA-receptorantagonisten zijn toegediend. Laesies werden gezien na een enkele dosis memantine. In een onderzoek waarin ratten gedurende 14 dagen dagelijks orale doses memantine kregen, was de dosis zonder effect voor neuronale necrose 4 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD van 28 mg / dag) op basis van mg / m².

In neurotoxiciteitsstudies met acute en herhaalde doses bij vrouwelijke ratten resulteerde orale toediening van memantine en donepezil in combinatie in verhoogde incidentie, ernst en distributie van neurodegeneratie in vergelijking met alleen memantine. De geen-effectniveaus van de combinatie waren geassocieerd met klinisch relevante plasmaconcentraties van memantine en donepezil.

De relevantie van deze bevindingen voor de mens is onbekend.

Klinische studies

De effectiviteit van NAMENDA XR als behandeling voor patiënten met matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer was gebaseerd op de resultaten van een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie.

24 weken durende studie met NAMENDA XR-capsules

Dit was een gerandomiseerd dubbelblind klinisch onderzoek bij poliklinische patiënten met matige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer (gediagnosticeerd met DSM-IV-criteria en NINCDS-ADRDA-criteria voor AD met een Mini Mental State Examination (MMSE) -score van ≥ 3 en ≤ 14 bij

Screening en basislijn) die acetylcholinesterase-remmer (AChEI) -therapie kregen toegediend in een stabiele dosis gedurende 3 maanden voorafgaand aan screening. De gemiddelde leeftijd van patiënten die deelnamen aan deze studie was 76, 5 jaar met een bereik van 49-97 jaar. Ongeveer 72% van de patiënten was vrouw en 94% was blank.

Studie uitkomstmaten

De effectiviteit van NAMENDA XR werd in deze studie geëvalueerd met behulp van de co-primaire werkzaamheidsparameters van Severe Impairment Battery (SIB) en de op een interview gebaseerde verandering van de arts (CIBIC-Plus).

Het vermogen van NAMENDA XR om cognitieve prestaties te verbeteren, werd beoordeeld met de Severe Impairment Battery (SIB), een instrument met meerdere items dat is gevalideerd voor de evaluatie van de cognitieve functie bij patiënten met matige tot ernstige dementie. De SIB onderzoekt geselecteerde aspecten van cognitieve prestaties, inclusief elementen van aandacht, oriëntatie, taal, geheugen, visuospatialiteit, constructie, praxis en sociale interactie. Het scorebereik van de SIB is van 0 tot 100, waarbij lagere scores een grotere cognitieve stoornis aangeven.

Het vermogen van NAMENDA XR om een ​​algeheel klinisch effect te produceren, werd beoordeeld aan de hand van een op een interview gebaseerde verandering van de arts die het gebruik van informatie van de zorgverlener, de CIBIC-Plus, vereiste. De CIBIC-Plus is geen enkel instrument en is geen gestandaardiseerd instrument zoals de ADCS-ADL of SIB. Klinische proeven voor geneesmiddelen voor onderzoek hebben verschillende CIBIC-formaten gebruikt, elk verschillend qua diepte en structuur. Als zodanig geven de resultaten van een CIBIC-Plus klinische ervaring weer uit de proef of onderzoeken waarin het werd gebruikt en kunnen niet direct worden vergeleken met de resultaten van CIBIC-Plus-evaluaties van andere klinische onderzoeken. De CIBIC-Plus die in deze studie werd gebruikt, was een gestructureerd instrument op basis van een uitgebreide evaluatie op baseline en daaropvolgende tijdstippen van vier domeinen: algemeen (algemene klinische status), functioneel (inclusief activiteiten van het dagelijks leven), cognitief en gedragsmatig. Het is de beoordeling van een bekwame clinicus die gevalideerde schalen gebruikt op basis van zijn / haar observatie tijdens een interview met de patiënt, in combinatie met informatie verstrekt door een verzorger die bekend is met het gedrag van de patiënt gedurende het beoordeelde interval. De CIBIC-Plus wordt gescoord als een categoriale beoordeling van zeven punten, gaande van een score van 1, die "gemarkeerde verbetering" aangeeft tot een score van 4, waarbij "geen verandering" wordt aangegeven tot een score van 7, wat "gemarkeerde verslechtering" aangeeft. -Plus is niet systematisch direct vergeleken met beoordelingen die geen gebruik maken van informatie van zorgverleners (CIBIC) of andere wereldwijde methoden.

Studieresultaten

In deze studie werden 677 patiënten gerandomiseerd naar een van de volgende 2 behandelingen: NAMENDA XR 28 mg / dag of placebo terwijl ze nog steeds een AChEI kregen (donepezil, galantamine of rivastigmine).

Effecten op ernstige stoornis Batterij (SIB)

Figuur 1 toont het tijdsverloop voor de verandering van baseline in SIB-score voor de twee behandelingsgroepen die de 24 weken van het onderzoek afronden. Na 24 weken behandeling was het gemiddelde verschil in de SIB-veranderingsscores voor de NAMENDA XR 28 mg / AChEI-behandelde (combinatietherapie) patiënten in vergelijking met de patiënten op placebo / AChEI (monotherapie) 2, 6 eenheden. Met behulp van een LOCF-analyse was behandeling met NAMENDA XR 28 mg / AChEI statistisch significant beter dan placebo / AChEI.

Figuur 1: Tijdsverloop van de verandering van baseline in SIB-score voor patiënten die 24 weken behandeling hebben voltooid.

Figuur 2 toont de cumulatieve percentages van patiënten uit elke behandelingsgroep die ten minste de mate van verbetering in de SIB-score op de X-as hadden bereikt. De curven laten zien dat beide patiënten die zijn toegewezen aan NAMENDA XR 28 mg / AChEI en placebo / AChEI een breed scala aan responsen hebben, maar dat de NAMENDA XR 28 mg / AChEI-groep eerder een verbetering of een kleinere afname vertoont.

Figuur 2: Cumulatief percentage patiënten dat 24 weken dubbelblinde behandeling voltooide met gespecificeerde veranderingen ten opzichte van baseline in SIB-scores.

Figuur 3 toont de tijdsverloop voor de CIBIC-Plus-score voor patiënten in de twee behandelingsgroepen die de 24 weken van het onderzoek afrondden. Na 24 weken behandeling was het gemiddelde verschil in de CIBIC-Plus-scores voor de met NAMENDA XR 28 mg / AChEI behandelde patiënten in vergelijking met de patiënten op placebo / AChEI 0, 3 eenheden. Met behulp van een LOCF-analyse was behandeling met NAMENDA XR 28 mg / AChEI statistisch significant beter dan placebo / AChEI.

Figuur 3: Tijdsverloop van de CIBIC-Plus-score voor patiënten die 24 weken behandeling hebben voltooid.

Figuur 4 is een histogram van de percentageverdeling van CIBIC-Plus scores verkregen door patiënten toegewezen aan elk van de behandelingsgroepen die 24 weken behandeling voltooiden.

Figuur 4: Verdeling van CIBIC-Plus-scores in week 24.

PATIËNT INFORMATIE

NAMENDA XR
(Nuh-MEN-dah Eks-Are)
(memantine hydrochloride) capsules met verlengde afgifte

Lees deze patiëntinformatie bij NAMENDA XR voordat u begint en elke keer dat u een nieuwe vulling krijgt. Er kan nieuwe informatie zijn. Deze informatie is geen vervanging voor het praten met uw arts over uw medische toestand of uw behandeling.

Wat is NAMENDA XR?

NAMENDA XR is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige dementie bij mensen met de ziekte van Alzheimer. NAMENDA XR behoort tot een klasse geneesmiddelen die NMDA (N-methyl-D-aspartaat) -remmers worden genoemd.

Het is niet bekend of NAMENDA XR veilig en effectief is bij kinderen.

Wie moet NAMENDA XR niet gebruiken?

Gebruik NAMENDA XR niet als u allergisch bent voor memantine of voor één van de andere bestanddelen van NAMENDA XR. Zie het einde van deze bijsluiter voor een complete lijst van ingrediënten in NAMENDA XR.

Wat moet ik mijn arts vertellen voordat ik NAMENDA XR inneem?

Voordat u NAMENDA XR inneemt, vertel het uw arts als u:

  • epileptische aanvallen hebben gehad of hebben gehad
  • problemen hebben gehad of hebben gehad met plassen
  • blaas- of nierproblemen hebben of gehad hebben
  • leverproblemen hebben
  • andere medische aandoeningen hebben
  • zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Het is niet bekend of NAMENDA XR uw ongeboren baby zal schaden.
  • borstvoeding geeft of van plan bent om borstvoeding te geven. Het is niet bekend of NAMENDA XR in uw moedermelk terechtkomt. U en uw arts moeten beslissen of u NAMENDA XR of borstvoeding zult krijgen.

Vertel uw arts over alle geneesmiddelen die u gebruikt, inclusief recept- en niet-receptgeneesmiddelen, vitamines en kruidensupplementen.

Inname van NAMENDA XR met bepaalde andere geneesmiddelen kan elkaar beïnvloeden. Inname van NAMENDA XR met andere geneesmiddelen kan ernstige bijwerkingen veroorzaken.

Vertel het uw arts vooral als u het volgende inneemt:

  • andere NMDA-antagonisten zoals amantadine, ketamine en dextromethorfan
  • geneesmiddelen die uw urine alkalisch maken, zoals koolzuuranhydraseremmers en natriumbicarbonaat

Vraag uw arts of apotheker om een ​​lijst van deze geneesmiddelen als u het niet zeker weet.

Ken de medicijnen die u neemt. Houd een lijst bij van hen om uw arts en apotheker te laten zien wanneer u een nieuw geneesmiddel krijgt.

Hoe moet ik NAMENDA XR nemen?

  • Uw arts zal u vertellen hoeveel NAMENDA XR u moet nemen en wanneer u het moet innemen.
  • Uw arts kan uw dosis indien nodig wijzigen.
  • NAMENDA XR kan met voedsel of zonder voedsel worden ingenomen.
  • NAMENDA XR-capsules kunnen worden geopend en op appelmoes worden gesprenkeld voordat ze worden ingeslikt, maar de inhoud van de hele capsule moet worden ingenomen en de dosis mag niet worden verdeeld. Behalve wanneer geopend en besprenkeld met appelmoes, moeten de capsules NAMENDA XR in hun geheel worden doorgeslikt en nooit worden fijngemaakt, verdeeld of gekauwd.
  • Gebruik geen capsules NAMENDA XR die beschadigd zijn of tekenen van knoeien vertonen.
  • Als u momenteel een andere formulering van memantine neemt, overleg dan met uw arts over hoe u kunt overschakelen naar NAMENDA XR.
  • Als u een dosis NAMENDA XR vergeet in te nemen, verdubbel dan niet de volgende dosis. U moet alleen de volgende dosis nemen zoals gepland.
  • Als u bent vergeten om NAMENDA XR gedurende meerdere dagen in te nemen, moet u de volgende dosis niet gebruiken totdat u met uw arts heeft gesproken.
  • Als u te veel NAMENDA XR inneemt, neem dan onmiddellijk contact op met uw arts of met het antigifcentrum op 1800-222-1222 of ga naar de dichtstbijzijnde spoedafdeling van het ziekenhuis.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van NAMENDA XR?

NAMENDA XR kan bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

De meest voorkomende bijwerkingen van NAMENDA XR zijn onder andere:

  • hoofdpijn
  • diarree
  • duizeligheid

Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van NAMENDA XR. Vraag uw arts of apotheker om meer informatie.

Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden bij de FDA op 1-800-FDA-1088.

Hoe moet ik NAMENDA XR opslaan?

  • Bewaren NAMENDA XR bij kamertemperatuur tussen 68 ° F tot 77 ° F (20 ° C tot 25 ° C).

Wat zijn de ingrediënten in NAMENDA XR?

Werkzaam bestanddeel: memantine hydrochloride Inactieve ingrediënten: suikersferen, polyvinylpyrrolidon, hypromellose, talk,

polyethyleenglycol, ethylcellulose, ammoniumhydroxide, oliezuur en triglyceriden met gemiddelde keten

Houd NAMENDA XR en alle geneesmiddelen buiten het bereik van kinderen.

Algemene informatie over het veilige en effectieve gebruik van NAMENDA XR:

Geneesmiddelen worden soms voorgeschreven voor andere doeleinden dan die vermeld staan ​​in de bijsluiter voor patiënten. Gebruik NAMENDA XR niet voor een aandoening waarvoor het niet is voorgeschreven. Geef NAMENDA XR niet aan andere mensen, ook niet als ze dezelfde aandoening hebben. Het kan schadelijk voor hen zijn.

In deze bijsluiter voor patiënten wordt de belangrijkste informatie over NAMENDA XR samengevat. Als u meer informatie wilt, neem dan contact op met uw arts. U kunt uw arts of apotheker om informatie vragen over NAMENDA XR die is geschreven voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Ga voor meer informatie over NAMENDA XR naar www.namendaxr.com of bel Forest Laboratories, Inc. op 1-800-678-1605.

Deze patiënteninformatie is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration.

Populaire Categorieën