Mellaril

Anonim

Mellaril® *
(thioridazine HCl) Tabletten, USP
(thioridazine HCl) orale oplossing, USP

Mellaril (thioridazine hcl) -S ®
(thioridazine) orale suspensie, USP

Voor mondelinge administratie

WAARSCHUWING

MELLARIL® (THIORIDAZINE HCl) IS GETOOND OM HET QTC-INTERVAL TE VERLENGEN OP EEN DOSISGERELATEERDE WIJZE, EN DRUGS MET DIT POTENTIEEL, INCLUSIEF MELLARIL (thioridazine hcl), ZIJN VERBONDEN AAN TORSADE DE POINTES-TYPE ARRHYTHMIAS EN SUDDEN DEATH. WEGENS ZIJN POTENTIEEL VOOR SIGNIFICANTE, MOGELIJK LEVENS-BEDREIGENDE, PROARRTHISCHE EFFECTEN, MELLARIL (thioridazine hcl) DIENT TE WORDEN AANGEHOUDEN VOOR GEBRUIK IN DE BEHANDELING VAN SCHIZOPHERISCHE PATIËNTEN DIE NIET KUNNEN AANSPRAKELIJK WORDEN GEANTWOORD AAN VOLDOENDE BEHANDELINGEN VAN BEHANDELING MET ANDERE ANTIPSYCHOTISCHE DRUGS, DUS OMDAT VAN ONVOLDOENDE DOELTREFFENDHEID OF DE ONAFHANKELIJKHEID OM EEN EFFECTIEVE DOSIS TE BEREIKEN ALS GEVOLG VAN DE ONDOELBARE NADELIGE EFFECTEN VAN DIE DRUGS. (ZIE WAARSCHUWINGEN, CONTRA-INDICATIES EN AANWIJZINGEN ).

BESCHRIJVING

Mellaril® (thioridazine HCl) is 2-methylmercapto-10- (2- (N-methyl-2-piperidyl) ethyl) fenothiazine.

10 mg, 15 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg en 200 mg tabletten

Werkzaam bestanddeel: thioridazine HCl, USP

10 mg tabletten

Inactieve Ingrediënten: acacia, calciumsulfaat dihydraat, carnaubawas, D & C geel # 10, FD & C blauw # 1, FD & C geel # 6, gelatine, lactose, methylparaben, povidon, propylparaben, natriumbenzoaat, zetmeel, stearinezuur, sucrose, synthetisch zwart ijzer oxide, talk, titaandioxide en andere ingrediënten.

15 mg tabletten

Inactieve Ingrediënten: acacia, calciumsulfaat dihydraat, carnaubawas, D & C Rood # 7, gelatine, lactose, methylparaben, povidon, propylparaben, zetmeel, stearinezuur, sucrose, synthetisch zwart ijzeroxide, talk, titaniumdioxide en andere ingrediënten.

25 mg tabletten

Inactieve Ingrediënten: acacia, calciumsulfaat dihydraat, carnaubawas, gelatine, lactose, methylparaben, povidon, propylparaben, natriumbenzoaat, zetmeel, stearinezuur, sucrose, synthetisch zwart ijzeroxide, synthetisch ijzeroxide, talk, titaniumdioxide en andere ingrediënten.

50 mg tabletten

Inactieve Ingrediënten: acacia, calciumsulfaat dihydraat, carnaubawas, gelatine, lactose, natriumbenzoaat, zetmeel, stearinezuur, sucrose, synthetisch zwart ijzeroxide, talk, titaandioxide en andere ingrediënten.

100 mg tabletten

Inactieve Ingrediënten: acacia, calciumsulfaat dihydraat, carnaubawas, D & C Geel # 10, FD & C Blauw # 1, FD & C Blauw # 2, FD & C Geel # 6, lactose, methylparaben, povidon, propylparaben, natriumbenzoaat, sorbitol, zetmeel, stearinezuur, sucrose, synthetisch zwart ijzeroxide, talk, titaniumdioxide en andere ingrediënten.

150 mg tabletten

Inactieve Ingrediënten: acacia, calciumsulfaat dihydraat, carnaubawas, D & C geel # 10, FD & C groen # 3, FD & C geel # 6, lactose, methylparaben, povidon, propylparaben, natriumbenzoaat, zetmeel, stearinezuur, sucrose, synthetisch zwart ijzeroxide, talk, titaniumdioxide en andere ingrediënten.

200 mg tabletten

Inactieve Ingrediënten: acacia, ammoniumcalciumalginaat, calciumsulfaatdihydraat, carnaubawas, colloïdaal siliciumdioxide, D & C Rood # 7, lactose, magnesiumstearaat, methylparaben, povidon, propylparaben, natriumbenzoaat, zetmeel, stearinezuur, sucrose, synthetisch zwart ijzeroxide, talk, titaandioxide en andere ingrediënten.

30 mg / ml en 100 mg / ml orale oplossing (concentraat)

Werkzaam bestanddeel: thioridazine HCl, USP

30 mg / ml orale oplossing (concentraat)

Inactieve Ingrediënten: alcohol, 3, 0%, aroma, methylparaben, propylparaben, gezuiverd water en sorbitol-oplossing. Kan natriumhydroxide of zoutzuur bevatten om de pH aan te passen.

100 mg / ml orale oplossing (concentraat)

Inactieve Ingrediënten: alcohol, 4, 2%, aroma, glycerine, methylparaben, propylparaben, gezuiverd water, sorbitol-oplossing en sucrose. Kan natriumhydroxide of zoutzuur bevatten om de pH aan te passen.

5 mg / ml en 20 mg / ml orale suspensie

$config[ads_text5] not found

Actief bestanddeel: elke ml bevat thioridazine, USP, equivalent aan respectievelijk 5 mg en 20 mg thioridazine HCl, USP.

5 mg / ml orale suspensie

Inactieve ingrediënten: carbomeer 934, aroma, polysorbaat 80, gezuiverd water, natriumhydroxide en sucrose.

20 mg / ml orale suspensie

Inactieve ingrediënten: carbomeer 934, D & C geel # 10, FD & C geel # 6, aroma, polysorbaat 80, gezuiverd water, natriumhydroxide en sucrose.

INDICATIES

Mellaril® (thioridazine HCl) is geïndiceerd voor de behandeling van schizofrene patiënten die niet adequaat reageren op de behandeling met andere antipsychotica. Vanwege het risico van significante, mogelijk levensbedreigende, pro-aritmische effecten bij behandeling met Mellaril (thioridazine hcl), dient Mellaril (thioridazine hcl) alleen te worden gebruikt bij patiënten die niet adequaat hebben gereageerd op behandeling met geschikte kuren met andere antipsychotica, ofwel vanwege onvoldoende effectiviteit of

het onvermogen om een ​​effectieve dosis te bereiken vanwege onduldbare nadelige effecten van die geneesmiddelen. Daarom wordt het sterk aanbevolen om vóór aanvang van de behandeling met Mellaril (thioridazine hcl) ten minste twee onderzoeken met elk een ander antipsychoticumproduct te geven, in een adequate dosis en gedurende een adequate tijdsduur (zie WAARSCHUWINGEN en CONTRA-INDICATIES ). .

De voorschrijver dient zich er echter van bewust te zijn dat Mellaril (thioridazine hcl) niet systematisch is geëvalueerd in gecontroleerde onderzoeken bij therapieresistente schizofrene patiënten en de werkzaamheid bij dergelijke patiënten is niet bekend.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Aangezien Mellaril (thioridazine HCl) geassocieerd is met een dosisgerelateerde verlenging van het QTc-interval, wat een mogelijk levensbedreigende gebeurtenis is, dient het gebruik te worden gereserveerd voor schizofrene patiënten die niet adequaat reageren op de behandeling met andere antipsychotica. De dosering moet individueel worden bepaald en de kleinste effectieve dosering moet voor elke patiënt worden bepaald (zie INDICATIES en WAARSCHUWINGEN ).

$config[ads_text6] not found

volwassenen

De gebruikelijke startdosis voor volwassen schizofreniepatiënten is driemaal daags 50-100 mg, met een geleidelijke verhoging tot maximaal 800 mg per dag, indien nodig. Zodra een effectieve beheersing van de symptomen is bereikt, kan de dosering geleidelijk worden verlaagd om de minimale onderhoudsdosis te bepalen. De totale dagelijkse dosering varieert van 200-800 mg, verdeeld in twee tot vier doses.

Pediatrische patiënten

Voor pediatrische patiënten met schizofrenie die niet reageren op andere middelen, is de aanbevolen startdosis 0, 5 mg / kg / dag in verdeelde doses. De dosering kan geleidelijk worden verhoogd tot een optimaal therapeutisch effect is bereikt of de maximale dosis van 3 mg / kg / dag is bereikt.

HOE GELEVERD

Mellaril® (thioridazine HCl) tabletten

10 mg

Heldere chartreuse, omhulde tabletten; "S" aan één kant bedrukt, "78-2 '' aan de andere kant bedrukt, in het zwart.

Fles van 100 .......................................... NDC 0078-0002- 05
Fles 1000 ........................................ NDC 0078-0002-09
Eenheidsdosispakket van 100 ............ NDC 0078-0002-06

15 mg

Roze, omhulde tabletten; "S" aan één kant bedrukt, "78-8" op de andere kant gedrukt, in het zwart.

Fles van 100 .......................................... NDC 0078-0008- 05

25 mg

Lichtbruine, omhulde tabletten; "S" aan één kant ingeprent, "MELLARIL (thioridazine hcl) 25" op de andere kant gedrukt, in het zwart.

Fles van 100 .......................................... NDC 0078-0003- 05
Fles 1000 ........................................ NDC 0078-0003-09
Eenheidsdosispakket van 100 ............ NDC 0078-0003-06

50 mg

Witte, omhulde tabletten; "S" aan één zijde ingeprent, "MELLARIL (thioridazine hcl) 50" op de andere kant gedrukt, in het zwart.

Fles van 100 .......................................... NDC 0078-0004- 05
Fles van 1000 ........................................ NDC 0078-0004-09
Eenheidsdosispakket van 100 ............ NDC 0078-0004-06

100 mg

Lichtgroene, omhulde tabletten; "^ 4 &" ingeprint aan één kant, "MELLARIL (thioridazine hcl) 100" bedrukt aan de andere kant, in het zwart.

Fles van 100 .......................................... NDC 0078-0005- 05
Fles 1000 ........................................ NDC 0078-0005-09
Eenheidsdosispakket van 100 ............ NDC 0078-0005-06

150 mg

Gele, omhulde tabletten; "S" aan één kant ingeprent, "MELLARIL (thioridazine hcl) 150" gedrukt aan de andere kant, in het zwart.

Fles van 100 .......................................... NDC 0078-0006- 05

200 mg

Roze, omhulde tabletten, "^ 4 &" ingeprint aan één zijde, "MELLARIL (thioridazine hcl) 200" bedrukt aan de andere kant, in het zwart.

Fles van 100 .......................................... NDC 0078-0007- 05
Eenheidsdosispakket van 100 ............ NDC 0078-0007-06

Opslaan en uitgeven

Onder 86 ° F (30 ° C); strakke container.

Mellaril® (thioridazine HCl) orale oplossing (concentraat)

30 mg / ml

Een heldere, strogele vloeistof met een kersachtige geur. Elke ml bevat 30 mg thioridazine-hydrochloride, USP, alcohol, 3, 0 vol%. Onmiddellijke container: amberkleurige glazen flessen van 4 fl. oz. (118 ml) als volgt: 4 fl. oz. flessen, in dozen van 12 flessen, met een bijbehorende druppelaar met maatverdeling om 10 mg, 25 mg en 50 mg thioridazine-hydrochloride, USP ( NDC 0078-0001-31) af te leveren.

100 mg / ml

Een heldere, lichtgele vloeistof met een aardbeineachtige geur. Elke ml bevat 100 mg thioridazine-hydrochloride, USP, alcohol, 4, 2% per volume. Onmiddellijke container: amberkleurige glazen flessen van 4 fl. oz. (118 ml), in dozen van 12 flessen, met een begeleidende druppelaar met maatverdeling om 100 mg, 150 mg en 200 mg thioridazine-hydrochloride, USP ( NDC 0078-0009-31) af te leveren.

Opslaan en uitgeven

Onder 86 ° F (30 ° C); strakke, oranje glazen fles.

De drank (concentraat) kan worden verdund met gedestilleerd water, aangezuurd leidingwater of geschikte sappen. Elke dosis moet zo vlak voor toediening worden verdund; bereiding en opslag van bulkverdunningen worden niet aanbevolen.

Mellaril (thioridazine hcl) -S® (thioridazine) orale suspensie

5 mg / ml

Een gebroken witte suspensie met een botermuntsmaak en een pepermuntgeur. Elke ml bevat thioridazine, USP, equivalent aan 5 mg thioridazine-hydrochloride, USP. Met boter gearomatiseerd in pint-flesjes (NDC 0078-0068-33).

20 mg / ml

Een gele suspensie met een botermuntsmaak en een pepermuntgeur. Elke ml bevat thioridazine, USP, equivalent aan 20 mg thioridazine-hydrochloride, USP. Met boter gearomatiseerd in pint-flesjes (NDC 0078-0069-33).

Opslaan en uitgeven

Onder 77 ° F (25 ° C); strakke, oranje glazen fles.

Aanvullende informatie beschikbaar voor artsen. Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey 07936. Herzien: juni 2000.

BIJWERKINGEN

In de aanbevolen doseringsgebieden met Mellaril® (thioridazine HCl) zijn de meeste bijwerkingen mild en van voorbijgaande aard.

Centraal zenuwstelsel: Soms kan slaperigheid optreden, vooral wanneer grote doses vroeg in de behandeling worden gegeven. Over het algemeen neemt dit effect af met voortgezette therapie of een verlaging van de dosering. Pseudoparkinsonisme en andere extrapiramidale symptomen kunnen optreden, maar komen niet vaak voor. Nachtelijke verwarring, hyperactiviteit, lethargie, psychotische reacties, rusteloosheid en hoofdpijn zijn gemeld maar zijn uiterst zeldzaam.

Autonome zenuwstelsel: droogheid van de mond, wazig zicht, constipatie, misselijkheid, braken, diarree, neerslappe toestand en bleekheid zijn gezien.

Endocriene systeem: Galactorroe, borstopstapeling, amenorroe, remming van ejaculatie en perifeer oedeem zijn beschreven.

Huid: Dermatitis en huiduitbarstingen van het urticariële type zijn niet vaak waargenomen. Lichtgevoeligheid is uiterst zeldzaam.

Cardiovasculair systeem: Mellaril (thioridazine hcl) produceert een dosisgerelateerde verlenging van het QTc-interval, wat geassocieerd is met het vermogen om torsade de pointes-type aritmieën te veroorzaken, een potentieel fatale polymorfe ventriculaire tachycardie en een plotselinge dood (zie WAARSCHUWINGEN ). Zowel torsade de pointes-type aritmieën als plotse dood zijn gemeld in associatie met Mellaril (thioridazine hcl). Een causaal verband tussen deze gebeurtenissen en de behandeling met Mellaril (thioridazine hcl) is niet vastgesteld, maar gezien het vermogen van Mellaril (thioridazine hcl) om het QTc-interval te verlengen, is een dergelijke relatie mogelijk. Andere ECG-veranderingen zijn gemeld (zie Phenothiazine-derivaten: cardiovasculaire effecten ).

Overig: Zeldzame gevallen beschreven als zwelling van de parotis zijn gemeld na toediening van Mellaril (thioridazine hcl).

Post-introductierapporten

Dit zijn vrijwillige meldingen van bijwerkingen die tijdelijk geassocieerd zijn met Mellaril (thioridazine hcl) die werden ontvangen sinds het in de handel zijn, en er kan geen causaal verband zijn tussen het gebruik van Mellaril (thioridazine hcl) en deze gebeurtenissen: priapisme.

Fenothiazine derivaten

Opgemerkt moet worden dat werkzaamheid, indicaties en ongewenste effecten zijn gevarieerd met de verschillende fenothiazinen. Er is gemeld dat ouderdom de tolerantie voor fenothiazinen verlaagt. De meest voorkomende neurologische bijwerkingen bij deze patiënten zijn parkinsonisme en akathisie. Er lijkt een verhoogd risico te zijn op agranulocytose en leukopenie bij de geriatrische populatie. De arts moet zich ervan bewust zijn dat het volgende heeft plaatsgevonden met een of meer fenothiazinen en moet worden overwogen wanneer een van deze geneesmiddelen wordt gebruikt:

Autonome reacties: Miosis, obstipatie, anorexia, paralytische ileus.

Huidreacties: erytheem, exfoliatieve dermatitis, contactdermatitis.

Blood Dyscrasias: Agranulocytose, leukopenie, eosinofilie, trombocytopenie, anemie, aplastische anemie, pancytopenie.

Allergische reacties: koorts, larynxoedeem, angioneurotisch oedeem, astma.

Hepatotoxiciteit: geelzucht, galstasis.

Cardiovasculaire effecten: veranderingen in het terminale gedeelte van het elektrocardiogram met verlenging van het QT-interval, depressie en inversie van de T-golf en het verschijnen van een golf die voorlopig is geïdentificeerd als een gespleten T-golf of een U-golf is waargenomen bij patiënten die fenothiazinen, waaronder Mellaril (thioridazine hcl). Tot op heden lijken deze te wijten te zijn aan gewijzigde repolarisatie, niet gerelateerd aan hartschade en omkeerbaar. Niettemin is een significante verlenging van het QT-interval in verband gebracht met ernstige ventriculaire aritmieën en een plotselinge dood (zie WAARSCHUWINGEN ). Hypotensie, die zelden resulteerde in een hartstilstand, is gemeld.

Extrapiramidale symptomen: acathisie, opwinding, motorische rusteloosheid, dystonische reacties, trismus, torticollis, opisthotonus, oculogische crises, tremor, spierrigiditeit, akinesie.

Tardieve dyskinesie: chronisch gebruik van neuroleptica kan gepaard gaan met de ontwikkeling van tardieve dyskinesie. De opvallende kenmerken van dit syndroom worden beschreven in de sectie WAARSCHUWINGEN en vervolgens.

Het syndroom wordt gekenmerkt door onvrijwillige choreoathetoïde bewegingen die op verschillende manieren de tong, het gezicht, de mond, de lippen of de kaak omvatten (bijv. Uitsteeksel van de tong, wuiven van de wangen, rimpelen van de mond, kauwbewegingen), romp en ledematen. De ernst van het syndroom en de mate van verslechtering die wordt geproduceerd, lopen sterk uiteen.

Het syndroom kan klinisch herkenbaar worden tijdens de behandeling, na dosisverlaging of na staken van de behandeling. Bewegingen kunnen in intensiteit afnemen en kunnen helemaal verdwijnen als verdere behandeling met neuroleptica wordt achtergehouden. In het algemeen wordt aangenomen dat reversibiliteit waarschijnlijker is na een kortstondige dan langdurige blootstelling aan neuroleptica. Dientengevolge is vroege detectie van tardieve dyskinesie belangrijk. Om de kans op detectie van het syndroom op het vroegst mogelijke tijdstip te vergroten, moet de dosering van het neuroleptica-medicijn periodiek worden verlaagd (indien klinisch mogelijk) en de patiënt wordt geobserveerd op tekenen van de stoornis. Deze manoeuvre is van cruciaal belang, want neuroleptica kunnen de symptomen van het syndroom maskeren.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS): Chronisch gebruik van neuroleptica kan geassocieerd zijn met de ontwikkeling van Maligne Neurolepticasyndroom. De opvallende kenmerken van dit syndroom worden beschreven in de sectie WAARSCHUWINGEN en vervolgens. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).

Endocriene stoornissen: menstruele onregelmatigheden, veranderde libido, gynaecomastie, borstvoeding, gewichtstoename, oedeem. Er zijn valse positieve zwangerschapstests gemeld.

Urinaire stoornissen: retentie, incontinentie.

Anderen: Hyperpyrexia. Gedragseffecten die wijzen op een paradoxale reactie zijn gemeld. Deze omvatten opwinding, bizarre dromen, verergering van psychoses en giftige verwarrende toestanden. Meer recentelijk werd een bijzonder huid-oog syndroom herkend als een neveneffect na langdurige behandeling met fenothiazinen. Deze reactie wordt gekenmerkt door progressieve pigmentatie van delen van de huid of conjunctiva en / of vergezeld van verkleuring van de blootgestelde sclera en het hoornvlies. Opaciteiten van de voorste lens en het hoornvlies beschreven als onregelmatig of stellair in vorm zijn ook gemeld. Systemisch lupus erythematosusachtig syndroom.

DRUGS INTERACTIES

Gereduceerde cytochroom P450 2D6 isozymactiviteit, geneesmiddelen die dit isozym remmen (bijv. Fluoxetine en paroxetine) en bepaalde andere geneesmiddelen (bijv. Fluvoxamine, propranolol en pindolol) lijken het metabolisme van thioridazine merkbaar te remmen. Verwacht wordt dat de resulterende verhoogde thioridazine-waarden de verlenging van het QTc-interval geassocieerd met Mellaril (thioridazine hcl) zullen vergroten en het risico op ernstige, potentieel fatale hartritmestoornissen, zoals torsade de pointes-type aritmieën, kunnen verhogen. Een dergelijk verhoogd risico kan ook het gevolg zijn van het additieve effect van gelijktijdige toediening van Mellaril (thioridazine hcl) en andere middelen die het QTc-interval verlengen. Daarom is Mellaril (thioridazine hcl) gecontraïndiceerd bij deze geneesmiddelen en bij patiënten, die ongeveer 7% van de normale populatie omvatten, waarvan bekend is dat ze een genetisch defect hebben dat leidt tot verminderde niveaus van activiteit van P450 2D6 (zie WAARSCHUWINGEN en CONTRA-INDICATIES ) .

Geneesmiddelen die Cytochrome P450 2D6 remmen

In een onderzoek met 19 gezonde mannelijke proefpersonen, waaronder 6 langzame en 13 snelle hydroxylators van debrisoquin, produceerde een enkele orale dosis van 25 mg thioridazine een 2, 4-voudig hogere Cmax en een 4, 5-voudig hogere AUC voor thioridazine in de langzame hydroxylators vergeleken met snelle hydroxylators. De snelheid van debrisoquin hydroxylatie wordt gevoeld afhankelijk te zijn van het niveau van cytochroom P450 2D6 isozym activiteit. Aldus suggereert deze studie dat geneesmiddelen die P450 2D6 remmen of de aanwezigheid van verminderde activiteitsniveaus van dit isozym, verhoogde plasmaspiegels van thioridazine zullen produceren. Daarom is de gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die P450 2D6 remmen met Mellaril (thioridazine hcl) en het gebruik van Mellaril (thioridazine hcl) bij patiënten waarvan bekend is dat ze een verminderde activiteit van P450 2D6 hebben, gecontraïndiceerd.

Geneesmiddelen die de klaring van Mellaril® (thioridazine hcl) door andere mechanismen verminderen

Fluvoxamine: het effect van fluvoxamine (25 mg tweemaal daags gedurende één week) op de steady-state-concentratie thioridazine werd beoordeeld bij 10 mannelijke in-patiënten met schizofrenie. De concentraties van thioridazine en zijn twee actieve metabolieten, mesoridazine en sulforidazine, namen drievoudig toe na gelijktijdige toediening van fluvoxamine. Fluvoxamine en Mellaril (thioridazine hcl) mogen niet tegelijkertijd worden toegediend.

Propranolol: Van gelijktijdige toediening van propranolol (100-800 mg per dag) is gemeld dat het de plasmaspiegels van thioridazine (ongeveer 50% - 400%) en zijn metabolieten (ongeveer 80% - 300%) verhoogt. Propranolol en Mellaril (thioridazine hcl) mogen niet tegelijkertijd worden toegediend.

Pindolol: Gelijktijdige toediening van pindolol en thioridazine heeft geresulteerd in een matige, dosisgerelateerde stijging van de serumspiegels van thioridazine en twee van zijn metabolieten, evenals hogere serumspindololspiegels dan verwacht. Pindolol en Mellaril (thioridazine hcl) mogen niet tegelijkertijd worden toegediend.

Geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen

Er zijn geen studies uitgevoerd naar de gelijktijdige toediening van Mellaril (thioridazine hcl) en andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen. Het is echter te verwachten dat een dergelijke gelijktijdige toediening een additieve verlenging van het QTc-interval produceert en derhalve is een dergelijk gebruik gecontra-indiceerd.

WAARSCHUWINGEN

Potentieel voor pro-aritmische effecten

WEGENS HET POTENTIEEL VOOR SIGNIFICANTE, MOGELIJK LEVENS-BEDREIGENDE, PROARRTHISCHE EFFECTEN MET MELLARIL® (THIORIDAZINE HCl) BEHANDELING, MELLARIL (thioridazine hcl) DIENEN TE WORDEN VOORBEHOUDEN VOOR GEBRUIK BIJ SCHIZOPHRENISCHE PATIËNTEN DIE NIET KUNNEN AANSPRAKELIJK WORDEN GEANTWOORD AAN VOLDOENDE CURSUSSEN BEHANDELING MET ANDERE ANTIPSYCHOTISCHE DRUGS, OFWAT WEGENS ONVOLDOENDE DOELTREFFENDHEID OF DE ONMISBAARHEID OM EEN EFFECTIEVE DOSIS TE BEREIKEN ALS GEVOLG VAN DE ONDOELBARE NADELIGE EFFECTEN VAN DIE DRUGS. DUS VOOR HET INWERKEN VAN BEHANDELING MET MELLARIL (thioridazine hcl) WORDT HET TENMINSTE AANBEVOLEN DAT EEN PATIËNT TEN MINSTE TWEE POGINGEN WORDT GEGEVEN, ELK MET EEN ANDER ANTIPSYCHOTISCH DRUGPRODUCT, BIJ EEN VOLDOENDE DOSIS EN VOOR EEN PASSENDE DUUR. MELLARIL (thioridazine hcl) IS NIET SYSTEMATISCH GEevALULEERD IN GECONTROLEERDE PROCESSEN IN DE BEHANDELING VAN REFRACTAIRE SCHIZOFERISCHE PATIËNTEN EN DE EFFICIËNTIE BIJ DIE PATIËNTEN IS ONBEKEND.

Een cross-over studie bij negen gezonde mannen die enkelvoudige doses thioridazine 10 mg en 50 mg met placebo vergeleken, liet een dosisgerelateerde verlenging van het QTc-interval zien. De gemiddelde maximale toename in QTc-interval na de dosis van 50 mg was ongeveer 23 msec; een grotere verlenging kan worden waargenomen bij de klinische behandeling van niet-gescreende patiënten.

Verlenging van het QTc-interval is geassocieerd met het vermogen om torsade de pointes-type aritmieën te veroorzaken, een potentieel fatale polymorfe ventriculaire tachycardie en plotselinge dood. Er zijn verschillende gepubliceerde case reports van torsade de pointes en sudden death geassocieerd met behandeling met thioridazine. Een causaal verband tussen deze gebeurtenissen en de behandeling met Mellaril (thioridazine hcl) is niet vastgesteld, maar gezien het vermogen van Mellaril (thioridazine hcl) om het QTc-interval te verlengen, is een dergelijke relatie mogelijk.

Bepaalde omstandigheden kunnen het risico op torsade de pointes en / of plotse dood verhogen in samenhang met het gebruik van geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, waaronder 1) bradycardie, 2) hypokaliëmie, 3) gelijktijdig gebruik van andere geneesmiddelen die het QTc-interval verlengen, 4) aanwezigheid van congenitale verlenging van het QT-interval en 5) met name voor thioridazine, het gebruik ervan bij patiënten met verminderde activiteit van P450 2D6 of de gelijktijdige toediening ervan met geneesmiddelen die P450 2D6 kunnen remmen of door een ander mechanisme interfereren met de klaring van thioridazine (zie CONTRA-INDICATIES en VOORZORGSMAATREGELEN ).

Het wordt aanbevolen dat patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met Mellaril (thioridazine hcl) een baseline-ECG hebben uitgevoerd en de serumkaliumspiegels hebben gemeten. Serumkalium moet worden genormaliseerd voordat de behandeling wordt gestart en patiënten met een QTc-interval van meer dan 450 msec mogen geen behandeling met Mellaril (thioridazine hcl) krijgen. Het kan ook nuttig zijn om ECG's en serumkalium periodiek te controleren tijdens de behandeling met Mellaril (thioridazine hcl), vooral gedurende een periode van dosisaanpassing. Mellaril (thioridazine hcl) moet worden stopgezet bij patiënten bij wie het QTc-interval langer dan 500 msec is.

Patiënten die Mellaril (thioridazine hcl) gebruiken en die symptomen ervaren die geassocieerd kunnen worden met het optreden van torsade de pointes (bijv. Duizeligheid, palpitaties of syncope) kunnen verdere cardiale evaluatie rechtvaardigen; in het bijzonder moet Holter-monitoring worden overwogen.

Tardive Dyskinesia

Tardieve dyskinesie, een syndroom bestaande uit mogelijk onomkeerbare, onvrijwillige, dyskinetische bewegingen kan zich ontwikkelen bij patiënten die worden behandeld met neuroleptica (antipsychotica). Hoewel de prevalentie van het syndroom het hoogst lijkt te zijn bij ouderen, met name oudere vrouwen, is het onmogelijk om te vertrouwen op prevalentieschattingen om te voorspellen, bij het begin van de neuroleptische behandeling, welke patiënten waarschijnlijk het syndroom zullen ontwikkelen. Of neuroleptische geneesmiddelen verschillen in hun vermogen om tardieve dyskinesie te veroorzaken, is onbekend.

Zowel het risico op het ontwikkelen van het syndroom als de waarschijnlijkheid dat het onomkeerbaar zal worden, wordt verondersteld toe te nemen naarmate de duur van de behandeling en de totale cumulatieve dosis neuroleptica die aan de patiënt wordt toegediend toeneemt. Het syndroom kan zich echter, hoewel veel minder vaak, na relatief korte behandelingsperioden in lage doses ontwikkelen.

Er is geen bekende behandeling voor vastgestelde gevallen van tardieve dyskinesie, hoewel het syndroom gedeeltelijk of volledig kan worden verleend als de behandeling van neuroleptica wordt stopgezet. Neuroleptische behandeling zelf kan echter de tekenen en symptomen van het syndroom onderdrukken (of gedeeltelijk onderdrukken) en daardoor mogelijk het onderliggende ziekteproces maskeren. Het effect dat symptomatische suppressie heeft op het lange-termijnsverloop van het syndroom is onbekend.

Gezien deze overwegingen moeten neuroleptica worden voorgeschreven op een manier die het waarschijnlijkst is dat het optreden van tardieve dyskinesie wordt geminimaliseerd. Chronische neuroleptica moeten in het algemeen worden gereserveerd voor patiënten met een chronische ziekte die, 1) waarvan bekend is dat ze reageren op neuroleptica, en 2) voor wie alternatieve, even effectieve, maar potentieel minder schadelijke behandelingen niet beschikbaar of geschikt zijn. Bij patiënten die een chronische behandeling nodig hebben, dient de kleinste dosis en de kortste behandelingsduur te worden gekozen die een bevredigende klinische respons produceren. De noodzaak van voortgezette behandeling moet periodiek opnieuw worden beoordeeld.

Als bij een patiënt neuroleptica tekenen en symptomen van tardieve dyskinesie vertonen, moet het staken van de behandeling worden overwogen. Sommige patiënten kunnen echter een behandeling nodig hebben, ondanks de aanwezigheid van het syndroom.

(Voor meer informatie over de beschrijving van tardieve dyskinesie en de klinische detectie, raadpleeg de rubrieken Informatie voor patiënten en BIJWERKINGEN. )

Met betrekking tot fenothiazines in het algemeen is gesuggereerd dat mensen die een overgevoeligheidsreactie (bijv. Bloeddyscrasie, geelzucht) hebben laten zien, meer geneigd zijn om een ​​reactie op anderen te vertonen. Er moet aandacht worden besteed aan het feit dat fenothiazinen in staat zijn om depressiva van het centrale zenuwstelsel te versterken (bijv. Anesthetica, opiaten, alcohol, enz.) Evenals atropine- en fosforinsecticiden. Artsen moeten het voordeel versus risico zorgvuldig overwegen bij de behandeling van minder ernstige aandoeningen.

Reproductiestudies bij dieren en klinische ervaring tot nu toe hebben geen teratogeen effect met Mellaril (thioridazine hcl) aangetoond. Gezien de wenselijkheid om de toediening van alle geneesmiddelen tot een minimum te beperken tijdens de zwangerschap, mag Mellaril (thioridazine hcl) alleen worden gegeven als de voordelen van de behandeling groter zijn dan de mogelijke risico's voor moeder en foetus.

Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS)

Een potentieel fataal symptoomcomplex dat soms wordt aangeduid als Maligne Neurolepticasyndroom (MNS) is gemeld in verband met antipsychotica. Klinische manifestaties van MNS zijn hyperpyrexie, spierrigiditeit, veranderde mentale status en aanwijzingen voor autonome instabiliteit (onregelmatige pols of bloeddruk, tachycardie, diaforese en hartritmestoornissen).

De diagnostische evaluatie van patiënten met dit syndroom is gecompliceerd. Om tot een diagnose te komen, is het belangrijk om gevallen te identificeren waarin de klinische presentatie zowel ernstige medische aandoeningen (bijv. Longontsteking, systemische infectie, enz.) Als onbehandelde of onvoldoende behandelde extrapiramidale tekenen en symptomen (EPS) omvat. Andere belangrijke overwegingen bij de differentiële diagnose zijn centrale anticholinergische toxiciteit, hitteberoerte, medicamenteuze koorts en primaire CZS-pathologie.

Het beheer van de NMS moet het volgende omvatten: 1) onmiddellijke stopzetting van antipsychotica en andere geneesmiddelen die niet essentieel zijn voor gelijktijdige therapie, 2) intensieve symptomatische behandeling en medische monitoring, en 3) behandeling van eventuele gelijktijdige ernstige medische problemen waarvoor specifieke behandelingen beschikbaar zijn. Er bestaat geen algemene overeenstemming over specifieke farmacologische behandelingsregimes voor ongecompliceerde NMS.

Als een patiënt na behandeling met NMS een behandeling met antipsychotica nodig heeft, moet de mogelijke herintroductie van medicamenteuze behandeling zorgvuldig worden overwogen. De patiënt moet zorgvuldig worden gecontroleerd, aangezien recidieven van MNS zijn gemeld.

Depressiva van het centrale zenuwstelsel

Zoals in het geval van andere fenothiazinen, is Mellaril (thioridazine hcl) in staat tot het versterken van depressiva van het centrale zenuwstelsel (bijv. Alcohol, anesthetica, barbituraten, verdovende middelen, opiaten, andere psychoactieve drugs, enz.) Evenals atropine- en fosforinsecticiden. Ernstige ademhalingsdepressie en ademhalingsstilstand zijn gemeld wanneer een patiënt een fenothiazine en een gelijktijdige hoge dosis barbituraat kreeg.

VOORZORGSMAATREGELEN

Leukopenie en / of agranulocytose en convulsieve aanvallen zijn gemeld maar komen niet vaak voor. Van Mellaril® (thioridazine HCl) is aangetoond dat het nuttig is bij de behandeling van gedragsstoornissen bij epilepsiepatiënten, maar anticonvulsieve medicatie moet ook worden gehandhaafd. Pigmentaire retinopathie, die voornamelijk is waargenomen bij patiënten die groter zijn dan de aanbevolen doses, wordt gekenmerkt door vermindering van de gezichtsscherpte, bruinachtige kleur van het gezichtsvermogen en verminderde zichtbaarheid van de nacht; onderzoek van de fundus onthult afzettingen van pigment. De mogelijkheid van deze complicatie kan worden verminderd door binnen de aanbevolen doseringslimieten te blijven.

Wanneer patiënten deelnemen aan activiteiten die volledige mentale alertheid vereisen (bijvoorbeeld autorijden), is het raadzaam om de fenothiazinen voorzichtig toe te dienen en de dosering geleidelijk te verhogen. Vrouwelijke patiënten lijken een grotere neiging te hebben tot orthostatische hypotensie dan mannelijke patiënten. De toediening van epinefrine moet worden vermeden bij de behandeling van geneesmiddelgeïnduceerde hypotensie, met het oog op het feit dat fenothiazines bij gelegenheid een omgekeerd adrenaline-effect kunnen veroorzaken. Indien een vasoconstrictor vereist is, zijn levarterenol en fenylefrine het meest geschikt.

Neuroleptica verhogen de prolactinespiegels; de elevatie blijft bestaan ​​tijdens chronische toediening. Weefselkweek experimenten duiden erop dat ongeveer een derde van de menselijke borstkankers prolactine-afhankelijk zijn in vitro, een factor van potentieel belang als het voorschrijven van deze geneesmiddelen wordt overwogen bij een patiënt met een eerder gedetecteerde borstkanker. Hoewel stoornissen zoals galactorrhea, amenorroe, gynecomastie en impotentie zijn gemeld, is de klinische betekenis van verhoogde serum prolactinespiegels bij de meeste patiënten onbekend. Een toename in borstneoplasma is gevonden bij knaagdieren na chronische toediening van neuroleptische geneesmiddelen. Noch klinische studies, noch epidemiologische studies die tot op heden zijn uitgevoerd, hebben echter een verband aangetoond tussen chronische toediening van deze geneesmiddelen en borsttumorigenese; het beschikbare bewijsmateriaal wordt op dit moment als te beperkt beschouwd om doorslaggevend te zijn.

Gebruik bij kinderen

Zie de sectie DOSERING Pediatrische patiënten .

OVERDOSERING

Veel van de waargenomen symptomen zijn uitbreidingen van de bijwerkingen die zijn beschreven onder ONGEWENSTE REACTIES. Mellaril® (thioridazine hcl) (thioridazine HCl) kan toxisch zijn bij overdosering, waarbij cardiale toxiciteit een bijzondere zorg is. Frequente ECG en monitoring van vitale functies van overdosispatiënten wordt aanbevolen. Observatie voor meerdere dagen kan nodig zijn vanwege het risico van vertraagde effecten.

Tekenen en symptomen

Effecten en klinische complicaties van acute overdosering met fenothiazines kunnen zijn:

Cardiovasculair: Hartritmestoornissen, hypotensie, shock, ECG-veranderingen, verhoogde QT- en PR-intervallen, niet-specifieke ST- en T-golfveranderingen, bradycardie, sinustachycardie, atrioventriculair blok, ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, Torsade de pointes, myocard-depressie.

Centraal zenuwstelsel: Sedatie, extrapyramidale effecten, verwardheid, opwinding, hypothermie, hyperthermie, rusteloosheid, toevallen, areflexie, coma.

Autonoom zenuwstelsel: myriasis, miosis, droge huid, droge mond, verstopte neus, urineretentie, wazig zicht.

Ademhaling: Ademhalingsdepressie, apneu, longoedeem.

Gastro-intestinaal: hypomotiliteit, obstipatie, ileus.

Nier: Oligurie, uremie.

Toxische doses en bloedconcentratiebereiken voor de fenothiazines zijn niet goed vastgesteld. Er is gesuggereerd dat het toxische bloedconcentratiebereik voor thioridazine begint bij 1, 0 mg / dL en 2-8 mg / dL is het dodelijke concentratietraject.

Behandeling

Er moet een luchtweg worden vastgesteld en onderhouden. Adequate oxygenatie en ventilatie moeten worden gewaarborgd.

Cardiovasculaire monitoring zou onmiddellijk moeten beginnen en zou continue elektrocardiografische monitoring moeten omvatten om mogelijke aritmieën te detecteren. De behandeling kan een of meer van de volgende therapeutische interventies omvatten: correctie van elektrolytafwijkingen en zuur-base-balans, lidocaïne, fenytoïne, isoproterenol, ventriculaire stimulatie en defibrillatie. Disopyramide, procaïnamide en kinidine kunnen additieve QT-verlengingseffecten veroorzaken bij toediening aan patiënten met acute overdosering van Mellaril en moeten worden vermeden (zie WAARSCHUWINGEN en CONTRA-INDICATIES ). Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van lidocaïne, omdat dit het risico op het ontwikkelen van aanvallen kan verhogen.

Behandeling van hypotensie kan intraveneuze vloeistoffen en vasopressoren vereisen. Fenylefrine, levarterenol of metaraminol zijn de geschikte pressor-middelen voor gebruik bij de behandeling van refractaire hypotensie. De krachtige α-adrenerge blokkerende eigenschappen van de fenothiazines maken het gebruik van vasopressoren met gemengde α- en β-adrenerge agonist-eigenschappen ongepast, waaronder epinefrine en dopamine. Paradoxale vasodilatatie kan het gevolg zijn. Bovendien is het redelijk om te verwachten dat de α-adrenerge-blokkerende eigenschappen van bretylium additief kunnen zijn aan die van Mellaril (thioridazine hcl), wat resulteert in problematische hypotensie.

Bij het beheer van overdosering moet de arts altijd rekening houden met de mogelijkheid dat meerdere geneesmiddelen betrokken zijn. Maagspoeling en herhaalde doses actieve kool moeten worden overwogen. Inductie van braken heeft minder de voorkeur boven maagspoeling vanwege het risico op dystonie en het vermogen tot aspiratie van vomitus. Emesis mag niet worden veroorzaakt door patiënten die naar verwachting snel zullen verslechteren, of patiënten met een verminderd bewustzijn.

Acute extrapiramidale symptomen kunnen worden behandeld met difenhydraminehydrochloride of benztropinemesylaat.

Vermijd het gebruik van barbituraten bij de behandeling van aanvallen, omdat deze door fenothiazine geïnduceerde ademdepressie kunnen versterken.

Geforceerde diurese, hemoperfusie, hemodialyse en manipulatie van de pH van urine zijn van onwaarschijnlijk voordeel bij de behandeling van een overdosis fenothiazine vanwege hun grote distributievolume en uitgebreide plasma-eiwitbinding.

Up-to-date informatie over de behandeling van een overdosis kan vaak worden verkregen bij een gecertificeerd Regionaal Antigifcentrum. Telefoonnummers van gecertificeerde regionale vergiftigingscontrolecentra staan ​​vermeld in de Physicians 'Desk Reference® **.

CONTRA

Mellaril® (thioridazine HCl) moet worden vermeden in combinatie met andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en bij patiënten met een congenitaal lang QT-syndroom of een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen.

Gereduceerde cytochroom P450 2D6 isozymactiviteitsgeneesmiddelen die dit isozym remmen (bijv. Fluoxetine en paroxetine) en bepaalde andere geneesmiddelen (bijv. Fluvoxamine, propranolol en pindolol) lijken het metabolisme van thioridazine merkbaar te remmen. Verwacht wordt dat de resulterende verhoogde thioridazine-waarden de verlenging van het QTc-interval geassocieerd met Mellaril (thioridazine hcl) zullen vergroten en het risico op ernstige, potentieel fatale hartritmestoornissen, zoals torsade de pointes-type aritmieën, kunnen verhogen. Een dergelijk verhoogd risico kan ook het gevolg zijn van het additieve effect van gelijktijdige toediening van Mellaril (thioridazine hcl) en andere middelen die het QTc-interval verlengen. Daarom is Mellaril (thioridazine hcl) gecontra-indiceerd bij deze geneesmiddelen en bij patiënten, die ongeveer 7% van de normale populatie omvatten, waarvan bekend is dat ze een genetisch defect hebben dat leidt tot verminderde niveaus van activiteit van P450 2D6 (zie WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN ) .

Net als andere fenothiazines is Mellaril (thioridazine hcl) gecontraïndiceerd bij ernstige depressies of comateuze toestanden van het centrale zenuwstelsel, ongeacht de oorzaak, inclusief door drugs geïnduceerde depressie van het centrale zenuwstelsel (zie WAARSCHUWINGEN ). Er moet ook worden opgemerkt dat hypertensieve of hypotensieve hartziekte in extreme mate een contra-indicatie is voor de toediening van fenothiazine.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

De basale farmacologische activiteit van Mellaril® (thioridazine HCl) is vergelijkbaar met die van andere fenothiazinen, maar is geassocieerd met minimale extrapiramidale stimulatie.

Het is echter aangetoond dat thioridazine het QTc-interval verlengt op een dosisafhankelijke manier. Dit effect kan het risico op ernstige, mogelijk fatale ventriculaire aritmieën, zoals torsade de pointes-type aritmieën, verhogen. Vanwege dit risico is Mellaril (thioridazine hcl) alleen geïndiceerd voor schizofrene patiënten die niet reageerden op andere antipsychotica of deze niet verdroegen (zie WAARSCHUWINGEN en CONTRA-INDICATIES ). De voorschrijver dient zich er echter van bewust te zijn dat Mellaril (thioridazine hcl) niet systematisch is geëvalueerd in gecontroleerde onderzoeken bij therapieresistente schizofrene patiënten en de werkzaamheid bij dergelijke patiënten is niet bekend.

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten moeten worden geïnformeerd dat Mellaril (thioridazine hcl) is geassocieerd met mogelijk fatale hartritmestoornissen. Het risico op dergelijke voorvallen kan toenemen wanneer bepaalde geneesmiddelen samen met Mellaril (thioridazine hcl) worden gegeven. Daarom dienen patiënten de voorschrijver ervan op de hoogte te stellen dat zij de behandeling met Mellaril (thioridazine hcl) ondergaan voordat zij nieuwe geneesmiddelen gebruiken.

Gezien de waarschijnlijkheid dat sommige patiënten die chronisch aan neuroleptica worden blootgesteld, tardieve dyskinesie zullen ontwikkelen, wordt geadviseerd om alle patiënten bij wie chronisch gebruik wordt overwogen, indien mogelijk volledige informatie over dit risico te geven. De beslissing om patiënten en / of hun voogden te informeren, moet uiteraard rekening houden met de klinische omstandigheden en de competentie van de patiënt om de verstrekte informatie te begrijpen.

Populaire Categorieën