Luxturna

Anonim

LUXTURNA
(voretigene neparvovec-rzyl) Intraoculaire suspensie voor subretinale injectie

BESCHRIJVING

LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) is een suspensie van een op adeno-geassocieerde op virusvector gebaseerde gentherapie voor subretinale injectie. LUXTURNA is een levend, niet-replicerend adeno-geassocieerd virus serotype 2 dat genetisch is gemodificeerd om het menselijke RPE65-gen tot expressie te brengen. LUXTURNA is afgeleid van natuurlijk voorkomend adeno-geassocieerd virus met behulp van recombinant-DNA-technieken.

Elke flacon met een enkelvoudige dosis LUXTURNA bevat 5 x 1012 vectorgenomen (vg) per ml en de hulpstoffen 180 mM natriumchloride, 10 mM natriumfosfaat en 0, 001% Poloxamer 188 (pH 7, 3) in een extraheerbaar volume van 0, 5 ml . LUXTURNA vereist een 1:10 verdunning voorafgaand aan toediening. Na verdunning bestaat elke dosis LUXTURNA uit 1, 5 x 1011 vg in een afleverbaar volume van 0, 3 ml.

Het verdunningsmiddel, geleverd in 1, 7 mL extraheerbaar volume per injectieflacon in twee 2-mL-injectieflacons, is samengesteld uit steriel water dat 180 mM natriumchloride, 10 mM natriumfosfaat en 0, 001% Poloxamer 188 (pH 7, 3) bevat.

LUXTURNA kan ook resterende componenten van HEK293-cellen bevatten, waaronder DNA en eiwit en sporenhoeveelheden van foetaal runderserum.

Het product bevat geen conserveermiddel.

INDICATIES

LUXTURNA (voretigene neparvovec-rzyl) is een op adeno-geassocieerde op virusvector gebaseerde gentherapie geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met bevestigde biallelische RPE65-mutatie-geassocieerde retinale dystrofie.

Patiënten moeten levensvatbare netvliescellen hebben zoals bepaald door de behandelende arts (en).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Alleen voor subretinale injectie.

Dosis

  • De aanbevolen dosis LUXTURNA voor elk oog is 1, 5 x 1011 vectorgenomen (vg), toegediend door subretinale injectie in een totaal volume van 0, 3 ml.
  • Voer subretinale toediening van LUXTURNA uit aan elk oog op afzonderlijke dagen binnen een kort interval, maar niet later dan 6 dagen na elkaar.
  • Adviseer systemische orale corticosteroïden gelijkwaardig aan prednison aan 1 mg / kg / dag (maximaal 40 mg / dag) gedurende een totaal van 7 dagen (beginnend 3 dagen vóór toediening van LUXTURNA aan het eerste oog), en gevolgd door de dosering tijdens de volgende 10 dagen. Hetzelfde doseringsregime voor corticosteroïden is van toepassing op de toediening van LUXTURNA aan het tweede oog. Als de corticosteroïdenconcentratie na toediening van LUXTURNA aan het eerste oog niet volledig is drie dagen voorafgaand aan de geplande LUXTURNA-toediening aan het tweede oog, vervangt het corticosteroïdenregime voor het tweede oog de tapsheid voor het eerste oog.

Voorbereiding

Bereid LUXTURNA binnen 4 uur na toediening met behulp van een steriele techniek onder aseptische omstandigheden in een Klasse II verticale laminaire flow biologische veiligheidskast (BSC). Hieronder vindt u de lijst met items die nodig zijn voor de bereiding van verdunnings- en toedieningsspuiten:

  • Eén injectieflacon met één dosis Luxturna
  • Twee flacons met Diluent
  • Eén 3 ml steriele spuit
  • Eén 20 G 1-inch steriele naald
  • Drie steriele spuiten van 1 ml
  • Drie 27G ½-inch steriele naalden
  • Twee steriele spuitdoppen
  • Eén 10 ml steriel glazen injectieflacon
  • Eén steriel gebruiksgoederenlaken
  • Eén steriele plastic zak
  • Twee steriele etiketten voor toedieningsspuiten
  • Eén steriel gewoon label
  • Eén steriele huidmarker

Verdunning van LUXTURNA

1. Ontdooi een eenmalige dosis flacon LUXTURNA en twee flacons Diluent bij kamertemperatuur.

2. Meng de inhoud van de ontdooide Diluent-injectieflacons door ze voorzichtig ongeveer 5 keer om te keren.

3. Inspecteer de Diluent-injectieflacons. Als deeltjes, troebelheid of verkleuring zichtbaar zijn, gebruik dan de injectieflacon (s) niet; nieuwe flacon (s) verdunningsmiddel moet worden gebruikt.

4. Zorg voor een 3 ml steriele spuit, een 20 G 1-inch steriele naald en een 10 ml steriel, leeg glazen flesje.

5. Gebruik een injectiespuit van 3 ml met een naald van 20 G 1 inch en breng 2, 7 ml Diluent over in het glazen flesje van 10 ml. Gooi de naald en de spuit weg in een geschikte container.

6. Meng de inhoud van de ontdooide LUXTURNA-injectieflacon met één dosis door deze voorzichtig ongeveer 5 keer te inverteren.

$config[ads_text5] not found

7. Inspecteer de LUXTURNA-injectieflacon met één dosis. Als deeltjes, troebelheid of verkleuring zichtbaar zijn, gebruik de injectieflacon dan niet; er moet een nieuwe flacon met een enkelvoudige dosis LUXTURNA worden gebruikt.

8. Trek 0, 3 ml LUXTURNA in een steriele spuit van 1 ml met een 27 G ½-inch steriele naald. (Figuur 1)

Afbeelding 1: spuit met 0, 3 ml LUXTURNA

9. Breng 0, 3 ml LUXTURNA over naar de glazen injectieflacon met 2, 7 ml verdunningsmiddel vanaf stap 5. Draai de 10 ml glazen injectieflacon voorzichtig ongeveer 5 keer om de inhoud te mengen.

10. Gebruik het steriele etiket en de steriele huidmarker om het 10 ml glazen flesje met het verdunde LUXTURNA als volgt te labelen: 'Verdunde LUXTURNA'.

11. Verwijder alle items van de BSC behalve de glazen injectieflacon met het label 'Diluted LUXTURNA' en de steriele huidmarker.

12. Reinig de BSC opnieuw voorafgaand aan de volgende stappen en plaats de glazen injectieflacon en de steriele marker aan de linkerkant in de BSC.

Bereiding van LUXTURNA voor injectie

Om de spuiten steriel te houden, zijn twee operatoren nodig voor de overdracht van de inhoud van de 10 ml glazen injectieflacon met het label 'Verdunde LUXTURNA' in elk van de twee steriele injectiespuiten van 1 ml.

13. Plaats een steriel gebruikslaken, een steriele plastic zak en twee steriele etiketten in de BSC.

14. Plaats het steriele laken nabij de primaire operator aan de rechterkant van het gereinigde BSC-oppervlak, weg van de verdunde LUXTURNA.

15. De secundaire operator wikkelt twee 1-ml-spuiten, twee 27G½-inch naalden en twee spuitdoppen in de BSC af, waarbij ervoor wordt gezorgd dat de primaire operator alleen steriele oppervlakken aanraakt tijdens het overbrengen van de items op het steriele laken.

$config[ads_text6] not found

16. De secundaire operator schakelt over op een nieuw paar steriele handschoenen en standaards of zit links naast de primaire operator. De secundaire operator houdt de 10-mL glazen injectieflacon met de verdunde LUXTURNA vast (afbeelding 2a).

Figuur 2a: Eerste positie van de operators tijdens de bereiding van LUXTURNA-spuiten

17. De hoofdgebruiker trekt 0, 8 ml van het verdunde LUXTURNA terug in een steriele spuit van 1 ml met behulp van een 27 G ½-inch steriele naald terwijl de secundaire operator de glazen flesje van 10 ml bewaart. Na het inbrengen van de naald, keert de secundaire operator de 10-mL glazen injectieflacon om zodat de primaire operator 0, 8 ml kan onttrekken zonder het glazen flesje van 10 ml aan te raken (Figuur 2b).

Figuur 2b: Tweede positie van de operators tijdens de bereiding van LUXTURNA-spuiten

18. De primaire gebruiker verwijdert de naald en brengt een steriele dop op de steriele spuit aan, gooit de naald weg in een geschikte container en bevestigt een steriel etiket aan de toedieningsspuit.

19. De hoofdoperator herhaalt stap 17 en 18 om een ​​totaal van twee toedieningspuiten te bereiden. Label de eerste spuit "Verdunde LUXTURNA" en label de tweede spuit "Back-up Diluted LUXTURNA" met behulp van de steriele huidmarker. De tweede spuit zal dienen als een back-up voor de chirurg die de subretinale toedieningsprocedure uitvoert. Gooi de reservespuit na de operatie weg als deze niet wordt gebruikt.

20. Inspecteer beide spuiten. Als deeltjes, troebelheid of verkleuring zichtbaar zijn, gebruik de spuit dan niet.

21. Plaats de spuiten na visuele inspectie in de steriele plastic zak en sluit de zak af.

22. Plaats de steriele plastic zak met spuiten met verdund LUXTURNA in een geschikte secundaire container (bijv. Harde plastic koeler) voor toediening aan de chirurgische suite bij kamertemperatuur.

Administratie

LUXTURNA moet worden toegediend in de chirurgische suite onder gecontroleerde aseptische omstandigheden door een chirurg die ervaring heeft met het uitvoeren van intra-oculaire chirurgie. Naast de spuit die de verdunde LUXTURNA bevat, zijn de volgende items nodig voor toediening:

  • Subretinale injectiecanule met een polyamide microtip met een binnendiameter van 41 gauge.
  • Verlengbuis gemaakt van polyvinylchloride met een lengte van niet meer dan 15, 2 cm en een binnendiameter van niet meer dan 1, 4 mm.

Figuur 3: Assemblage van injectieapparaten

Volg de onderstaande stappen voor subretinale injectie:

1. Nadat u de beschikbaarheid van LUXTURNA heeft bevestigd, verwijdt u het oog en geeft u voldoende narcose aan de patiënt.

2. Dien een actuele breedspectrummicrobiocide toe aan de conjunctiva, het hoornvlies en de oogleden voorafgaand aan de operatie.

3. Inspecteer LUXTURNA voorafgaand aan toediening. Als deeltjes, troebelheid of verkleuring zichtbaar zijn, gebruik het product dan niet.

4. Sluit de spuit met het verdunde LUXTURNA aan op de verlengbuis en subretinale injectiecanule. Om overmatig primingvolume te voorkomen, mag de verlengbuis de lengte van 15, 2 cm en de binnendiameter van 1, 4 mm niet overschrijden. Injecteer het product langzaam door de verlengbuis en de subretinale injectiecanule om eventuele luchtbellen te verwijderen.

5. Bevestig het volume van het product dat beschikbaar is in de spuit voor injectie, door de plunjertip uit te lijnen met de lijn die 0, 3 ml markeert. (Figuur 4)

Figuur 4: Volume van LUXTURNA voor injectie

6. Identificeer na het voltooien van een vitrectomie de beoogde toedieningsplaats. De subretinale injectiecanule kan worden geïntroduceerd via pars plana. (Figuur 5a)

7. Plaats onder directe visualisatie de punt van de subretinale injectiecanule in contact met het oppervlak van het netvlies. De aanbevolen injectieplaats bevindt zich langs de superieure vasculaire arcade, ten minste 2 mm distaal van het midden van de fovea (figuur 5b), waardoor direct contact met de retinale vasculatuur of met gebieden met pathologische kenmerken, zoals dichte atrofie of intraretinaal pigment, wordt vermeden migratie. Injecteer een kleine hoeveelheid van het product langzaam totdat een eerste subretinaal bleb wordt waargenomen. Injecteer vervolgens het resterende volume langzaam totdat de totale 0, 3 ml is afgeleverd.

Figuur 5a: Subretinale injectiecanule geïntroduceerd via pars plana

Figuur 5b: Tip van de subretinale injectiecanule geplaatst binnen de aanbevolen injectieplaats (oogpunt van de chirurg)

8. Verwijder na het voltooien van de injectie de subretinale injectiecanule uit het oog.

9. Gooi na de injectie alle ongebruikte producten weg. Voer de reservespuit af volgens de plaatselijke bioveiligheidsrichtlijnen die van toepassing zijn op het omgaan met en verwijderen van het product.

10. Voer een uitwisseling van vloeistof-lucht uit, waarbij zorgvuldig wordt vermeden dat de vloeistof wordt afgetapt in de buurt van de retinotomie die is gecreëerd voor de subretinale injectie.

11. Start rugligging positioneren onmiddellijk in de post-operatieve periode.

12. Laat patiënten bij ontslag 24 uur lang zo lang mogelijk in liggende positie rusten.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

LUXTURNA is een suspensie voor subretinale injectie, geleverd in een extraheerbaar volume van 0, 5 ml in een 2-Ml injectieflacon met een enkele dosis; de geleverde concentratie (5 x 1012 vg / ml) vereist een 1:10 verdunning voorafgaand aan toediening. Het verdunningsmiddel wordt geleverd in twee eenmalige flacons van 2 ml.

Opslag en handling

Elke doos LUXTURNA ( NDC 71394 - 415-01) bevat één injectieflacon met één dosis van de LUXTURNA ( NDC 71394 - 065-01, extraheerbaar volume van 0, 5 ml) en twee injectieflacons verdunningsmiddel ( NDC 71394 - 716-01, 1, 7 ml extraheerbaar volume in elke injectieflacon). LUXTURNA bevat 5 x 1012 vectorgenomen (vg) per ml, vereist een 1:10 verdunning voorafgaand aan toediening.

Bewaar LUXTURNA en verdunningsmiddel bevroren bij ≤ -65 ° C.

Na ontdooien van de injectieflacons bewaren op kamertemperatuur. Bewaar verdund LUXTURNA bij kamertemperatuur (Zie Dosering en wijze van toediening ).

LUXTURNA is een adeno-geassocieerde op virus vector gebaseerde gentherapie. Volg de algemene voorzorgsmaatregelen voor biohazard voor gebruik.

BIJWERKINGEN

De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥ 5%) waren conjunctivale hyperemie, cataract, verhoogde intraoculaire druk, retinascheur, dellen (dunner worden van het stroma van het hoornvlies), maculair gaatje, subretinale afzettingen, oogontsteking, oogirritatie, oogpijn en maculopathie. (rimpelvorming op het oppervlak van de macula).

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van andere producten en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages weergeven.

De veiligheidsgegevens die in deze rubriek worden beschreven weerspiegelen de blootstelling aan LUXTURNA in twee klinische onderzoeken bestaande uit 41 proefpersonen (81 ogen) met bevestigde biallelische RPE65-mutatie-geassocieerde retinale dystrofie. Veertig van de 41 proefpersonen ontvingen sequentiële subretinale injecties van LUXTURNA aan elk oog. Eén proefpersoon ontving LUXTURNA in slechts één oog. Tweeënzeventig van de 81 ogen werden blootgesteld aan de aanbevolen dosis LUXTURNA met 1, 5 x 1011 vg; 9 ogen werden blootgesteld aan lagere doses LUXTURNA. Onderzoek 1 (n = 12) was een open-label, dosis-exploratie veiligheidsonderzoek. Onderzoek 2 (n = 29) was een open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie voor zowel werkzaamheid als veiligheid (zie Klinische onderzoeken ). De gemiddelde leeftijd van de 41 proefpersonen was 17 jaar, variërend van 4 tot 44 jaar. Van de 41 proefpersonen waren 25 (61%) pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar en 23 (56%) vrouw.

Zevenentwintig (27/41, 66%) proefpersonen hadden oculaire bijwerkingen die betrekking hadden op 46 geïnjecteerde ogen (46/81, 57%). De bijwerkingen bij alle proefpersonen in onderzoeken 1 en 2 worden in tabel 1 beschreven. Bijwerkingen kunnen verband houden met voretigene neparvovec-rzyl, de subretinale injectieprocedure, het gelijktijdig gebruik van corticosteroïden of een combinatie van deze procedures en producten.

Tabel 1: Oogafwijkingen na behandeling met LUXTURNA (N = 41)

Bijwerkingenvakken
n = 41
Behandelde ogen
n = 81
Elke oogafwijkende reactie27 (66%)46 (57%)
Conjunctivale hyperemie9 (22%)9 (11%)
staar8 (20%)15 (19%)
Verhoogde intraoculaire druk6 (15%)8 (10%)
Retinale scheur4 (10%)4 (5%)
Dellen (verdunning van het stroma van de cornea)3 (7%)3 (4%)
Maculair gat3 (7%)3 (4%)
Subretinale deposito's *3 (7%)3 (4%)
Oogontsteking2 (5%)4 (5%)
Oog irritatie2 (5%)2 (2%)
Oogpijn2 (5%)2 (2%)
Maculopathie (rimpeling op het oppervlak van de macula)2 (5%)3 (4%)
Foveal dunner en verlies van foveale functie1 (2%)2 (2%)
endophthalmitis1 (2%)1 (1%)
Foveal dehiscentie (scheiding van de netvlieslagen in het midden van de macula)1 (2%)1 (1%)
Retinale bloeding1 (2%)1 (1%)
* Voorbijgaande verschijning van asymptomatische subretinale precipitaten inferieur aan de retinale injectieplaats 1-6 dagen na injectie

immunogeniciteit

Bij alle doses van LUXTURNA die in onderzoeken 1 en 2 waren geëvalueerd, waren de immuunreacties en extra-oculaire blootstelling mild. In onderzoek 1 (n = 12) varieerde het interval tussen de subretinale injecties in de twee ogen van 1, 7 tot 4, 6 jaar. In onderzoek 2 varieerde het interval tussen de subretinale injecties in de twee ogen van 7 tot 14 dagen. Geen enkele patiënt had een klinisch significante cytotoxische T-celrespons op AAV2 of RPE65.

Personen ontvingen systemische corticosteroïden voor en na subretinale injectie van LUXTURNA in elk oog. De corticosteroïden kunnen de potentiële immuunreactie op vector capside (adeno-geassocieerd virus serotype 2 (AAV2) vector) of transgenproduct (retinepigment epitheliaal 65 kDa-eiwit (RPE65)) verminderd hebben.

DRUGS INTERACTIES

Geen informatie verstrekt

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

endophthalmitis

Endoftalmitis kan optreden na elke intraoculaire chirurgische ingreep of injectie. Gebruik de juiste aseptische injectietechniek bij het toedienen van LUXTURNA. Volg na de injectie de patiënten om een ​​vroege behandeling van een infectie mogelijk te maken. Adviseer patiënten om onverwijld tekenen of symptomen van infectie of ontsteking te melden.

Permanente achteruitgang in gezichtsscherpte

Permanente achteruitgang van de gezichtsscherpte kan optreden na subretinale injectie van LUXTURNA. Patiënten controleren op visuele stoornissen.

Netvliesafwijkingen

Retinale afwijkingen kunnen optreden tijdens of na de subretinale injectie van LUXTURNA, waaronder maculaire gaatjes, foveal dunner worden, verlies van foveale functie, foveale dehiscentie en retinale bloeding. Controleer en beheers deze retinale abnormaliteiten op de juiste manier. Dien LUXTURNA niet toe in de onmiddellijke nabijheid van de fovea. (zie DOSERING EN ADMINISTRATIE )

Retinale afwijkingen kunnen optreden tijdens of na een vitrectomie, waaronder retinale tranen, epiretinale membranen of netvliesloslating. Monitor patiënten tijdens en na de injectie om een ​​vroege behandeling van deze retinale afwijkingen mogelijk te maken. Adviseer patiënten om eventuele tekenen of symptomen van retinale tranen en / of loslaten onmiddellijk te melden.

Verhoogde intraoculaire druk

Verhoogde intraoculaire druk kan optreden na subretinale injectie van LUXTURNA. Bewaak en beheer intraoculaire druk adequaat.

Uitbreiding van intra-oculaire luchtbellen

Instrueer patiënten om reizen door de lucht, reizen naar grote hoogten of duiken te vermijden totdat de luchtbel gevormd na toediening van LUXTURNA volledig is verdwenen uit het oog. Het kan een week of langer duren na injectie om de luchtbel te laten verdampen. Een verandering in hoogte terwijl de luchtbel nog aanwezig is, kan resulteren in onomkeerbaar verlies van het gezichtsvermogen. Controleer de dissipatie van de luchtbel door oogheelkundig onderzoek.

staar

Subretinale injectie van LUXTURNA, vooral vitrectomie, gaat gepaard met een verhoogde incidentie van cataractontwikkeling en / of progressie.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Er zijn geen dierstudies uitgevoerd om de effecten van LUXTURNA op carcinogenese, mutagenese en verminderde vruchtbaarheid te evalueren.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met LUXTURNA zijn niet uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Er zijn geen reproductieve onderzoeken bij dieren uitgevoerd met LUXTURNA. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

het zogen

Risicovermissie

Er is geen informatie over de aanwezigheid van LUXTURNA in moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. De ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding moeten in overweging worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan LUXTURNA en mogelijke negatieve effecten op het borstgevoede kind van LUXTURNA.

Vrouwtjes en mannen van reproductief potentieel

Er zijn geen niet-klinische of klinische onderzoeken uitgevoerd om het effect van LUXTURNA op de vruchtbaarheid te evalueren.

Gebruik bij kinderen

Behandeling met LUXTURNA wordt niet aanbevolen voor patiënten jonger dan 12 maanden, omdat de cellen van het netvlies nog steeds celproliferatie ondergaan en LUXTURNA potentieel zou worden verdund of verloren tijdens celproliferatie.

De veiligheid en werkzaamheid van LUXTURNA zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten. Het gebruik van LUXTURNA wordt ondersteund door onderzoek 1 en onderzoek 2 (zie klinische onderzoeken ) met 25 pediatrische patiënten met biallelische RPE65-mutatie-geassocieerde retinale dystrofie in de volgende leeftijdsgroepen: 21 kinderen (leeftijd 4 jaar tot minder dan 12 jaar) en 4 adolescenten (leeftijd 12 jaar tot jonger dan 17 jaar). Er waren geen significante verschillen in veiligheid tussen de verschillende leeftijds subgroepen.

Geriatrisch gebruik

De veiligheid en werkzaamheid van LUXTURNA zijn niet vastgesteld bij geriatrische patiënten. Klinische onderzoeken met LUXTURNA voor deze indicatie omvatten geen patiënten van 65 jaar en ouder.

OVERDOSERING

Geen informatie verstrekt

CONTRA

Geen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

LUXTURNA is ontworpen om een ​​normale kopie van het gen dat codeert voor het menselijke retinale pigmentepitheel 65 kDa-eiwit (RPE65) aan cellen van het netvlies af te geven bij personen met verminderde of afwezige niveaus van biologisch actief RPE65. De RPE65 wordt geproduceerd in de retinale pigment epitheliale (RPE) cellen en converteert all-trans-retinol naar 11-cis-retinol, die vervolgens de chomofoor, 11-cis-retina, vormt tijdens de visuele (retinoïde) cyclus. De visuele cyclus is van cruciaal belang bij fototransductie, die verwijst naar de biologische omzetting van een foton van licht in een elektrisch signaal in de retina. Mutaties in het RPE65-gen leiden tot verminderde of afwezige niveaus van RPE65-isomerohydrolase-activiteit, waardoor de visuele cyclus wordt geblokkeerd en het zicht verslechtert.

farmacodynamiek

De injectie van LUXTURNA in de subretinale ruimte resulteert in de transductie van sommige retinale pigmentepitheelcellen met een cDNA dat codeert voor normaal menselijk RPE65-eiwit, waardoor het potentieel wordt geboden om de visuele cyclus te herstellen.

farmacokinetiek

Biodistributie (in het lichaam) en Vector Shedding (uitscheiding / secretie)

LUXTURNA-vector DNA-niveaus in verschillende weefsels en uitscheidingen werden bepaald met behulp van een kwantitatieve polymerasekettingreactie (qPCR) -bepaling.

Niet-klinische gegevens

De biodistributie van LUXTURNA werd geëvalueerd op drie maanden na subretinale toediening in niet-humane primaten. De hoogste niveaus van vector-DNA-sequenties werden gedetecteerd in intraoculaire vloeistoffen (vloeistof uit de voorkamer en glasvocht) van vector-geïnjecteerde ogen. Lage niveaus van vector-DNA-sequenties werden gedetecteerd in de optische zenuw van het vector-geïnjecteerde oog, optisch chiasma, milt en lever, en sporadisch in de lymfeknopen. Vector DNA-sequenties werden niet gedetecteerd in de gonaden.

Klinische gegevens

LUXTURNA vectorafscheiding en biodistributie werden onderzocht in een studie die LUXTURNA-DNA in tranen uit beide ogen en uit serum en volbloed van subjecten in onderzoek 2 meet. Kort samengevat werd de LUXTURNA-vector tijdelijk en op lage niveaus in tranen geschoten van het geïnjecteerde oog bij 45% van de proefpersonen in Studie 2 en af ​​en toe (7%) van het niet-geïnjecteerde oog tot Dag 3 na de injectie.

Bij 29 proefpersonen die bilaterale toedieningen kregen, was LUXTURNA vector-DNA aanwezig in traanmonsters van 13 proefpersonen (45%). Piekniveaus van vector-DNA werden gedetecteerd in de traanmonsters op dag 1 na de injectie, waarna bij een meerderheid van de proefpersonen geen vector-DNA werd gedetecteerd (8 van 13). Drie proefpersonen (10%) hadden vector-DNA in traanstalen tot dag 3 na de injectie en twee proefpersonen (7%) hadden vector-DNA in traanmonsters gedurende ongeveer twee weken na injectie. Bij nog twee proefpersonen (7%) werd vector-DNA gedetecteerd in traanmonsters van het niet-geïnjecteerde (of eerder geïnjecteerde) oog tot dag 3 na de injectie. Vector DNA werd gedetecteerd in serum bij 3/29 (10%) patiënten, waaronder twee met vector-DNA in traanvoorbeelden tot dag 3 na elke injectie.

Specifieke populaties

Er zijn geen farmacokinetische onderzoeken met LUXTURNA uitgevoerd.

Geneesmiddelinteractiestudies

Er zijn geen interactiestudies met LUXTURNA uitgevoerd.

Diertoxicologie en / of farmacologie

Bilaterale, gelijktijdige subretinale toediening van LUXTURNA werd goed verdragen bij dosisniveaus tot 8, 25 x 1010 vg per oog bij honden met een van nature voorkomende RPE-65-mutatie en 7, 5 x 1011 vg (5 keer hoger dan het aanbevolen humane dosisniveau) per oog in niet-menselijke primaten (NHP's) met normaalziende ogen. In beide diermodellen werden bilaterale, sequentiële subretinale toedieningen, waarbij het contralaterale oog werd geïnjecteerd na het eerste oog, goed verdragen bij het aanbevolen humane dosisniveau van 1, 5 x 1011 vg per oog. Bovendien vertoonden honden met met de RPE-65-mutatie verbeterd visueel gedrag en pupilreacties. Oculaire histopathologie vertoonde slechts milde veranderingen, die vooral gerelateerd waren aan genezing van de chirurgische toedieningsprocedure. Andere bevindingen die werden waargenomen na subretinale injectie van LUXTURNA bij honden en NHP's omvatten incidentele en geïsoleerde ontstekingscellen in het netvlies, zonder duidelijke degeneratie van het netvlies. Honden die niet eerder waren blootgesteld aan AAV2-vectoren ontwikkelden antilichamen tegen het AAV2-capside na een enkele toediening van LUXTURNA, terwijl NHP's dat niet deden.

Klinische studies

De werkzaamheid van LUXTURNA bij pediatrische en volwassen patiënten met biallelische RPE65-mutatie-geassocieerde retinale dystrofie werd beoordeeld in een open-label, twee-center gerandomiseerde studie (onderzoek 2). Van de 31 ingeschreven proefpersonen werden 21 proefpersonen gerandomiseerd om subretinale injectie van LUXTURNA te krijgen. Eén patiënt stopte met de studie voorafgaand aan de behandeling. Tien proefpersonen werden gerandomiseerd naar de controle (niet-interventie) groep. Eén proefpersoon in de controlegroep trok de toestemming in en werd stopgezet in het onderzoek. De negen proefpersonen die waren gerandomiseerd naar de controlegroep werden overgestoken om subretinale injectie van LUXTURNA te ontvangen na een observatiejaar. De gemiddelde leeftijd van de 31 gerandomiseerde personen was 15 jaar (bereik 4 tot 44 jaar), inclusief 64% pediatrische patiënten (n = 20, leeftijd van 4 tot 17 jaar) en 36% volwassenen (n = 11). De 31 gerandomiseerde personen omvatten 13 mannen en 18 vrouwen. Achtenzestig procent (68%) van de proefpersonen was White, 16% was Aziatisch, 10% was American Indian of Alaska Native en 6% was Black of African-American. Bilaterale subretinale injecties met LUXTURNA werden achtereenvolgens toegediend in twee afzonderlijke chirurgische procedures met een interval van 6 tot 18 dagen.

De werkzaamheid van LUXTURNA werd vastgesteld op basis van multiple-luminance mobility testing (MLMT) -scorewijziging van baseline tot jaar 1. De MLMT werd ontworpen om veranderingen in functionele visie te meten, zoals beoordeeld aan de hand van het vermogen van een persoon om nauwkeurig een koers te volgen en in een redelijk tempo op verschillende niveaus van omgevingsbelichting. De MLMT werd beoordeeld met behulp van beide ogen en elk oog afzonderlijk op een of meer van zeven niveaus van verlichting, variërend van 400 lux (overeenkomend met een helder verlicht kantoor) tot 1 lux (overeenkomend met een maanloze zomernacht). Aan elk lichtniveau werd een scorecode toegekend variërend van 0 tot 6. Een hogere score gaf aan dat een proefpersoon in staat was om de MLMT op een lager lichtniveau te passeren. Een score van -1 werd toegekend aan proefpersonen die MLMT niet konden doorstaan ​​op een lichtniveau van 400 lux. De MLMT van elk onderwerp werd op video opgenomen en beoordeeld door onafhankelijke beoordelaars. De MLMT-score werd bepaald door het laagste lichtniveau waarop het subject in staat was om de MLMT te passeren. De MLMT-scorewijziging werd gedefinieerd als het verschil tussen de score op baseline en de score op jaar 1. Een positieve MLMT-score van baseline naar jaar 1-bezoek gaf aan dat het subject in staat was om de MLMT op een lager lichtniveau te voltooien.

Aanvullende klinische uitkomsten werden ook geëvalueerd, waaronder full-field lichtgevoeligheidsdrempel (FST) testen, gezichtsscherpte en visuele velden.

Tabel 2 geeft een samenvatting van de mediane MLMT-score van Baseline tot Year 1 in de LUXTURNA-behandelingsgroep in vergelijking met de controlegroep. Een mediane MLMT-score van 2 of hoger werd waargenomen in de LUXTURNA-behandelingsgroep, terwijl een mediane MLMT-score van 0 werd waargenomen in de controlegroep, bij gebruik van beide ogen of het eerste behandelde oog. Een MLMT-score van twee of meer wordt beschouwd als een klinisch zinvol voordeel in functionele visie.

Tabel 2: Effectiviteitsresultaten van onderzoek 2 op jaar 1, vergeleken met de uitgangswaarde

EffectiviteitsresultatenLUXTURNA
n = 21
Controle
n = 10
Verschil (LUXTURNA minus besturing)p-waarde
MLMT scorewijziging voor bilaterale ogen, mediaan (min, max)2 (0, 4)0 (-1, 2)20.001
MLMT-score verandering voor het eerste behandelde oog, mediaan (min, max)2 (0, 4)0 (-1, 1)20, 003

Tabel 3 toont het aantal en percentage proefpersonen met verschillende magnituden van MLMT-score verandering met beide ogen op jaar 1. Elf van de 21 (52%) proefpersonen in de LUXTURNA-behandelingsgroep hadden een MLMT-score van twee of meer, terwijl een van de 21 de tien (10%) proefpersonen in de controlegroep hadden een MLMT-score van twee.

Tabel 3: Magnitude van MLMT-score verandering met beide ogen op jaar 1 (onderzoek 2)

Score veranderenLUXTURNA
n = 21
Controle
n = 10
-103 (30%)
02 (10%)3 (30%)
18 (38%)3 (30%)
25 (24%)1 (10%)
35 (24%)0
41 (4%)0

Figuur 6 toont de MLMT-prestaties van individuele proefpersonen met beide ogen op basislijn en op jaar 1.

Afbeelding 6: MLMT-score met beide ogen bij baseline en één jaar voor individuele onderwerpen

Opmerking voor figuur 6: * proefpersonen die zijn teruggetrokken of stopgezet. De open cirkels zijn de basislijnscores. De gesloten cirkels zijn de jaar 1-scores. De cijfers naast de dichte cirkel geven de score aan bij Year 1. De horizontale lijnen met pijlen geven de grootte van de scorewijziging en de richting aan. Pijlen die naar rechts wijzen, betekenen verbetering. Het bovenste gedeelte toont de resultaten van de 21 proefpersonen in de behandelingsgroep. Het onderste gedeelte toont de resultaten van de 10 onderwerpen in de controlegroep. Onderwerpen in elke groep zijn chronologisch ingedeeld naar leeftijd, met het jongste onderwerp bovenaan en het oudste onderwerp onderaan.

Analyse van FST-testen met wit licht vertoonde een statistisch significante verbetering van baseline tot jaar 1 in de LUXTURNA-behandelingsgroep in vergelijking met de controlegroep. De verandering in gezichtsscherpte van baseline tot jaar 1 was niet significant verschillend tussen de LUXTURNA- en controlegroepen.

Figuur 7 toont het effect van LUXTURNA over de periode van twee jaar in de LUXTURNA-behandelingsgroep, evenals het effect in de controlegroep na oversteken om subretinale injectie van LUXTURNA te ontvangen. Een mediane MLMT-score van twee werd waargenomen voor de LUXTURNA-behandelingsgroep op dag 30 en dit effect bleef gehandhaafd gedurende de resterende follow-upbezoeken gedurende de periode van twee jaar. Voor de controlegroep werd tijdens alle vier follow-upbezoeken gedurende het eerste jaar een mediane verandering van de MLMT-score van 0 waargenomen. Na oversturing om subretinale injectie van LUXTURNA te ontvangen, vertoonden de proefpersonen in de controlegroep echter een vergelijkbare respons op LUXTURNA in vergelijking met de personen in de LUXTURNA-behandelingsgroep.

Figuur 7: MLMT-tijdcursus meer dan twee jaar: beide ogen gebruiken

Opmerking voor figuur 7: Elk vak vertegenwoordigt de middelste 50% verdeling van de MLMT-score. Verticale stippellijnen vertegenwoordigen nog eens 25% boven en onder de doos. De horizontale balk in elk vak vertegenwoordigt de mediaan. De punt binnen elk vak vertegenwoordigt het gemiddelde. De ononderbroken lijn verbindt de gemiddelde MLMT-score-veranderingen ten opzichte van bezoeken voor de behandelingsgroep, waaronder vijf bezoeken tijdens het eerste jaar en één bezoek aan jaar 2 (gemarkeerd als x365). De stippellijn koppelt de gemiddelde MLMT-score voor bezoeken aan de controlegroep, inclusief vijf bezoeken tijdens het eerste jaar zonder dat LUXTURNA wordt ontvangen, en vier bezoeken binnen het tweede jaar (gemarkeerd als x30, x90, x180 en x365) na cross-over op jaar 1 om LUXTURNA te ontvangen.

PATIËNT INFORMATIE

Adviseer patiënten en / of hun zorgverleners over de volgende risico's.

  • Endophthalmitis en andere ooginfecties
    Ernstige infecties kunnen in het oog optreden en kunnen tot blindheid leiden. In dergelijke gevallen is er dringend behoefte aan beheer zonder vertraging. Adviseer patiënten om hun zorgaanbieder te bellen als zij nieuwe floaters, oogpijn of een verandering van gezichtsvermogen hebben.
  • Permanente achteruitgang van de gezichtsscherpte
    Permanente achteruitgang van de gezichtsscherpte kan optreden na subretinale injectie van LUXTURNA. Adviseer patiënten contact op te nemen met hun zorgverlener als zij een verandering in het gezichtsvermogen nastreven.
  • Netvliesafwijkingen
    Behandeling met LUXTURNA kan enkele defecten in het netvlies veroorzaken, zoals een kleine scheur of een gat in het gebied of in de buurt van de injectie. De behandeling kan het centrale netvlies dunner maken of een bloeding in het netvlies. Adviseer patiënten om regelmatig een follow-up te geven aan hun zorgverlener en meld symptomen zoals verminderd zicht, wazig zien, lichtflitsen of zweefvliegtuigen onmiddellijk in hun zicht.
  • Verhoogde intraoculaire druk
    Behandeling met LUXTURNA kan een voorbijgaande of aanhoudende toename van de intraoculaire druk veroorzaken. Indien onbehandeld, kan een dergelijke toename van de intraoculaire druk blindheid veroorzaken. Adviseer patiënten om samen met hun zorgverlener een toename in de intraoculaire druk op te sporen en te behandelen.
  • Uitbreiding van intraoculaire luchtbellen
    Adviseer patiënten om reizen op de lucht, reizen naar grote hoogtes of duiken te vermijden totdat de luchtbel gevormd na toediening van LUXTURNA volledig is verdwenen uit het oog. Een verandering in hoogte terwijl de luchtbel nog aanwezig is, kan onherstelbare schade veroorzaken.
  • staar
    Adviseer patiënten dat ze na behandeling met LUXTURNA een nieuwe cataract kunnen ontwikkelen, of dat bestaande cataract kan verergeren.
  • Verlies van LUXTURNA
    Langdurige en lage afschudding van LUXTURNA kan optreden in de tranen van de patiënt. Adviseer patiënten en / of hun zorgverleners over de juiste omgang met afvalmateriaal dat is gevormd door verband, tranen en neusafscheiding, waaronder mogelijk de opslag van afvalmateriaal in gesloten zakken vóór verwijdering. Deze voorzorgsmaatregelen bij het hanteren moeten gedurende maximaal 7 dagen na de toediening van LUXTURNA worden gevolgd.

Populaire Categorieën