Lexiscan

Anonim

LEXISCAN ®
(regadenoson) Injectie voor intraveneus gebruik

BESCHRIJVING

Regadenoson is een A 2A- adenosinereceptoragonist die een coronaire vasodilatator is (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Regadenoson wordt chemisch beschreven als adenosine, 2- (4- ((methylamino) carbonyl) -lH-pyrazol-1-yl) -, monohydraat. De structuurformule is:

De molecuulformule voor regadenoson is C15H18N805 • H20 en het molecuulgewicht ervan is 408, 37. LEXISCAN is een steriele, niet-pyrogene oplossing voor intraveneuze injectie. De oplossing is helder en kleurloos. Elke 1 ml in de voorgevulde spuit van 5 ml bevat 0, 084 mg regadenoson-monohydraat, overeenkomend met 0, 08 mg regadenoson op watervrije basis, 10, 9 mg dibasisch natriumfosfaat dihydraat of 8, 7 mg dibasisch watervrij natriumfosfaat, 5, 4 mg monobasisch natriumfosfaatmonohydraat, 150 mg propyleenglycol, 1 mg edetaat, dinatriumdihydraat en water voor injectie, met een pH tussen 6, 3 en 7, 7.

INDICATIES

LEXISCAN® (regadenoson) -injectie is een farmacologisch stress-agens dat is geïndiceerd voor radionuclide myocardiale perfusie beeldvorming (MPI) bij patiënten die onvoldoende inspanningsstress kunnen ondergaan.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De aanbevolen dosis LEXISCAN is 5 ml (0, 4 mg regadenoson) toegediend als een intraveneuze injectie binnen 10 seconden.

  • Patiënten moeten worden geïnstrueerd om de consumptie van producten die methylxanthines bevatten, inclusief cafeïnehoudende koffie, thee of andere cafeïnehoudende dranken, cafeïnebevattende geneesmiddelen, aminofylline en theofylline gedurende ten minste 12 uur vóór een geplande MPL-spiegel (zie MEDICIJNVERBINDINGEN en KLINISCHE FARMACOLOGIE ) te vermijden. .
  • Parenterale geneesmiddelen moeten voor toediening visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring, voor zover oplossing en verpakking dit toelaten. Dien LEXISCAN niet toe als het deeltjes bevat of als het verkleurd is.
  • Dien LEXISCAN toe als een intraveneuze injectie binnen 10 seconden in een perifere ader met behulp van een 22 gauge of grotere katheter of naald.
  • Dien onmiddellijk na de injectie met LEXISCAN een zoutoplossing van 5 ml toe.
  • Dien het beeldvormingsmiddel voor radionuclide-myocardiale perfusie 10-20 seconden na de spoeling met zoutoplossing toe. De radionuclide kan rechtstreeks in dezelfde katheter als LEXISCAN worden geïnjecteerd.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

  • Eén dosis voorgevulde spuit: heldere, kleurloze oplossing met regadenoson 0, 4 mg / 5 ml (0, 08 mg / ml).

Opslag en handling

LEXISCAN wordt geleverd als een steriele, conserveermiddelvrije oplossing met 0, 08 mg / ml regadenoson

  • Eenmalige dosis 5 ml voorgevulde plastic Ansyr ® -spuiten met luer-lock fitting
    ( NDC 0469-6501-89).

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur, 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​van 15 ° tot 30 ° C (59 ° - 86 ° F).

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen worden meer in detail besproken in andere secties van de etikettering.

  • Myocardiale ischemie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Sinoatriaal en Atrioventriculair Nodaal Blok (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Atriale fibrillatie / atriale flutter (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Overgevoeligheid, inclusief anafylaxie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Hypotensie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Hypertensie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Bronchusvernauwing (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Inbeslagname (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Cerebrovascular Accident (Stroke) (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

Tijdens de klinische ontwikkeling werden 1.651 patiënten blootgesteld aan LEXISCAN, waarbij de meesten 0, 4 mg kregen als een snelle (≤ 10 seconden) intraveneuze injectie. De meeste van deze patiënten kregen LEXISCAN in twee klinische studies waarbij patiënten werden geïncludeerd die geen voorgeschiedenis hadden van bronchospastische longziekte en geen voorgeschiedenis hadden van een hartgeleidingsblok van meer dan eerste graads AV-blok, behalve voor patiënten met functionerende kunstmatige pacemakers. In deze studies (onderzoek 1 en 2) ondergingen 2.015 patiënten myocardiale perfusie-beeldvorming na toediening van LEXISCAN (N = 1, 337) of ADENOSCAN (N = 678). De populatie was 26-93 jaar (mediaan 66 jaar), 70% mannelijk en voornamelijk blank (76% blank, 7% Afrikaans Amerikaans, 9% Latijns-Amerikaans, 5% Aziatisch). Tabel 1 toont de meest frequent gemelde bijwerkingen.

$config[ads_text5] not found

Over het algemeen trad een bijwerking op met vergelijkbare percentages tussen de onderzoeksgroepen (80% voor de LEXISCAN-groep en 83% voor de ADENOSCAN-groep). Aminofylline werd gebruikt om de reacties te behandelen bij 3% van de patiënten in de LEXISCAN-groep en bij 2% van de patiënten in de ADENOSCAN-groep. De meeste bijwerkingen begonnen kort na de toediening en verdwenen in het algemeen binnen ongeveer 15 minuten, behalve hoofdpijn die bij de meeste patiënten binnen 30 minuten verdwenen was.

Tabel 1: Bijwerkingen in studies 1 en 2 samengevoegd (frequentie ≥ 5%)

LEXISCAN
N = 1, 337
Adenoscan
N = 678
kortademigheid28%26%
Hoofdpijn26%17%
Flushing16%25%
Pijn op de borst13%18%
Angina Pectoris of ST-segmentdepressie12%18%
Duizeligheid8%7%
Pijn op de borst7%10%
Misselijkheid6%6%
Buikpijn5%2%
dysgeusie5%7%
Feeling Heet5%8%

$config[ads_text6] not found

ECG-afwijkingen

De frequentie van ritme- of geleidingafwijkingen na LEXISCAN of ADENOSCAN wordt weergegeven in Tabel 2 (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Tabel 2 - Afwijkingen van ritmen of geleiding * in onderzoeken 1 en 2

LEXISCAN
N / N evalueerbaar (%)
Adenoscan
N / N evalueerbaar (%)
Ritme- of geleidingafwijkingen 332/1275 (26%)192/645 (30%)
Ritme-afwijkingen260/1275 (20%)131/645 (20%)
PAC86/1274 (7%)57/645 (9%)
PVC's179/1274 (14%)79/645 (12%)
Eerstegraads AV-blok (PR-verlenging> 220 msec)34/1209 (3%)43/618 (7%)
Tweede-graads AV-blok1/1209 (0, 1%)9/618 (1%)
AV-geleidingsafwijkingen (andere dan AV-blokken)1/1209 (0, 1%)0/618 (0%)
Ventriculaire geleidingsafwijkingen64/1152 (6%)31/581 (5%)
* 12-leads ECG's werden vóór en tot 2 uur na toediening geregistreerd.
bevat ritmafwijkingen (PAC's, PVC's, atriale fibrillatie / flutter, zwervende atriale pacemaker, supraventriculaire of ventriculaire aritmie) of geleidingsafwijkingen, waaronder AV-blok.

Ademhalingsafwijkingen

In een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie met 999 patiënten met astma (n = 532) of stabiele chronische obstructieve longziekte (n = 467), was de algehele incidentie van vooraf gespecificeerde respiratoire bijwerkingen groter in de LEXISCAN-groep in vergelijking met de placebo groep (p 15% vanaf baseline na twee uur in FEV 1 (Tabel 3).

Tabel 3 - Ademhalingseffecten *

Astma Cohort Chronische obstructieve longziekte (COPD) Cohort
LEXISCAN
(N = 356)
Placebo
(N = 176)
LEXISCAN
(N = 316)
Placebo
(N = 151)
Algehele vooraf gespecificeerde Respiratoire Bijwerking 12, 9%2, 3%19, 0%4, 0%
kortademigheid10, 7%1, 1%18, 0%2, 6%
wheezing3, 1%1, 1%0, 9%0, 7%
FEV 1- korting> 15% 1, 1%2, 9%4, 2%5, 4%
* Alle patiënten gingen door met het gebruik van hun respiratoire medicatie zoals voorgeschreven vóór toediening van LEXISCAN.
Patiënten hebben mogelijk meer dan één type bijwerking gerapporteerd. Bijwerkingen werden verzameld tot 24 uur na toediening van het geneesmiddel. Vooraf gespecificeerde respiratoire bijwerkingen waren dyspneu, piepende ademhaling, obstructieve luchtwegaandoening, dyspneu-inspanning en tachypneu.
Verander van baseline na 2 uur.

Nierstoornis

In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 504 patiënten (LEXISCAN n = 334 en placebo n = 170) met een diagnose of risicofactoren voor coronaire hartziekte en NKFK / DOQI Stadium III of IV nierfunctiestoornis (gedefinieerd als GFR 15-59 ml) / min. /.73 m 2 ), werden er tijdens de 24-uurs follow-up periode geen ernstige bijwerkingen gemeld.

Ontoereikende inspanning Stress

In een open-label, multicenter studie met evaluatie van LEXISCAN-toediening na onvoldoende inspanningsstress werden 1.147 patiënten gerandomiseerd in een van de twee groepen. Elke groep onderging twee LEXISCAN-procedures voor myocardiale perfusiebeeldvorming (MPI). Groep 1 ontving LEXISCAN 3 minuten na onvoldoende training bij de eerste LEXISCAN-stress (MPI 1). Groep 2 rustte 1 uur na onvoldoende oefening om hemodynamica te laten terugkeren naar de basislijn voordat LEXISCAN (MPI 1) werd ontvangen. Beide groepen kwamen 1-1, 4 dagen later voor een tweede stress-MPI terug en ontvingen LEXISCAN zonder inspanning (MPI 2).

De meest voorkomende bijwerkingen zijn qua type en incidentie vergelijkbaar met die in tabel 1 hierboven voor beide groepen. De timing van de toediening van LEXISCAN na onvoldoende beweging veranderde het algemene bijwerkingenprofiel niet.

Tabel 4 toont een vergelijking van cardiale gebeurtenissen van belang voor de twee groepen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ). De cardiale gebeurtenissen waren numeriek hoger in Groep 1.

Tabel 4 - Cardiale gebeurtenissen van belang bij onvoldoende inspanningsstressonderzoek

Groep 1 / MPI 1
LEXISCAN 3 minuten na de training
(N = 575)
Groep 2 / MPI 1
LEXISCAN 1 uur na de training
(N = 567)
Cardiac Event *17 (3, 0%)3 (0, 5%)
Holter / 12-afleidingen ECG-abnormaliteit
ST-T-depressie (≥ 2 mm)13 (2, 3%)2 (0, 4%)
ST-T Elevation (≥ 1 mm)3 (0, 5%)1 (0, 2%)
Acute kransslagader syndroom1 (0, 2%)0
Myocardinfarct1 (0, 2%)0
* Een klinisch significante cardiale gebeurtenis werd gedefinieerd als een van de volgende gebeurtenissen die op het Holter ECG / 12-lead ECG gevonden werden binnen één uur na regadenosontoediening: ventriculaire aritmieën (aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, Torsade de Pointes, ventriculaire flutter); ST-T-depressie (≥ 2 mm); ST-T elevatie (≥ 1 mm); AV-blok (2: 1 AV-blok, AV Mobitz I, AV Mobitz II, volledig hartblok); sinusarrest> 3 seconden duur
Of
  • een Treatment Emergent Adverse Event (TEAE) per de MedDRA SMQ (narrow Scope) voor een hartinfarct
Of
  • een TEAE-voorkeursterm (PT) van angina instabiel binnen 24 uur na toediening van regadenoson.

Post-marketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn gemeld uit wereldwijde marketingervaring met regadenoson. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

cardiovasculaire

Myocardiaal infarct, hartstilstand, ventriculaire aritmieën, supraventriculaire tachyaritmieën inclusief atriale fibrillatie met snelle ventriculaire respons (nieuw ontstaan ​​of recidiverend), atriale flutter, hartblok (inclusief derdegraads blok), asystolie, duidelijke hypertensie, symptomatische hypotensie in verband met voorbijgaande aard ischemische aanval, acuut coronair syndroom (ACS), toevallen en syncope (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ) zijn gemeld. Sommige gebeurtenissen vereisten interventie met vloeistoffen en / of aminofylline (zie OVERDOSERING ). QTc-verlenging kort na toediening van LEXISCAN is gerapporteerd.

Centraal zenuwstelsel

Tremor, toevallen, transient ischaemic attack en cerebrovascular accident inclusief intracraniële bloeding (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Gastro-intestinale

Abdominale pijn, soms ernstig, is gemeld enkele minuten na toediening van LEXISCAN, in verband met misselijkheid, braken of spierpijn; toediening van aminofylline, een adenosine-antagonist, leek de pijn te verminderen. Diarree en fecale incontinentie zijn ook gemeld na toediening van LEXISCAN.

overgevoeligheid

Anafylaxie, angio-oedeem, hartstilstand of ademstilstand, ademhalingsstoornissen, verminderde zuurstofverzadiging, hypotensie, keelstrakheid, urticaria, huiduitslag zijn opgetreden en hebben een behandeling vereist, inclusief reanimatie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

bewegingsapparaat

Musculoskeletale pijn is opgetreden, meestal 10-20 minuten na toediening van LEXISCAN; de pijn was af en toe ernstig, gelokaliseerd in de armen en onderrug en bilateraal naar de billen en onderbenen uitgestrekt. Toediening van aminofylline bleek de pijn te verminderen.

ademhalings

Ademhalingsarrest, kortademigheid en piepende ademhaling zijn gemeld na toediening van LEXISCAN.

DRUGS INTERACTIES

Er zijn geen formele farmacokinetische geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd met LEXISCAN.

Effecten van andere geneesmiddelen op LEXISCAN

  • Methylxanthinen (bijv. Cafeïne, aminofylline en theofylline) zijn niet-specifieke adenosinereceptorantagonisten die de vasodilatatieactiviteit van LEXISCAN verstoren (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE EN PATIËNTENINFORMATIE). Patiënten dienen consumptie van producten die methylxanthinen bevatten evenals geneesmiddelen die theofylline of aminofylline bevatten, minstens 12 uur vóór toediening van LEXISCAN te vermijden. Aminofylline kan worden gebruikt om ernstige of aanhoudende bijwerkingen van LEXISCAN te verminderen (zie OVERDOSERING ).
  • In klinische studies werd LEXISCAN toegediend aan patiënten die andere cardioactieve geneesmiddelen (dwz β-blokkers, calciumantagonisten, ACE-remmers, nitraten, hartglycosiden en angiotensine-receptorblokkers) gebruikten zonder bijwerkingen of schijnbare effecten op de werkzaamheid.
  • Dipyridamol kan de effecten van LEXISCAN veranderen. Houd dipyridamol zo mogelijk minimaal twee dagen vóór de toediening van LEXISCAN tegen.

Effect van LEXISCAN op andere geneesmiddelen

Regadenoson remt het metabolisme van substraten voor CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 in humane levermicrosomen niet, wat aangeeft dat het onwaarschijnlijk is dat de farmacokinetiek van geneesmiddelen die door deze cytochroom P450-enzymen worden gemetaboliseerd, verandert.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Myocardiale ischemie

Een dodelijk en niet-fataal myocardiaal infarct (MI), ventriculaire aritmieën en hartstilstand zijn opgetreden na injectie met LEXISCAN. Vermijd het gebruik bij patiënten met symptomen of tekenen van acute myocard ischemie, bijvoorbeeld instabiele angina of cardiovasculaire instabiliteit; deze patiënten lopen mogelijk een groter risico op ernstige cardiovasculaire reacties op LEXISCAN. Cardiale reanimatieapparatuur en opgeleid personeel moeten beschikbaar zijn voordat LEXISCAN wordt toegediend. Houd u aan de aanbevolen injectieduur (zie DOSERING EN TOEDIENING ). Zoals opgemerkt in een dierstudie, kunnen langere injectietijden de duur en de omvang van de toename van de coronaire bloedstroom verhogen (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Als ernstige reacties op LEXISCAN optreden, overweeg dan het gebruik van aminophylline, een adenosine-antagonist, om de duur van de verhoogde coronaire bloedstroom geïnduceerd door LEXISCAN te verkorten (zie OVERDOSERING ).

Sinoatriaal en atrioventriculair nodaal blok

Adenosinereceptoragonisten, waaronder LEXISCAN, kunnen de SA- en AV-knooppunten onderdrukken en kunnen AV- blok- of sinusbradycardie van de eerste, tweede of derde graad veroorzaken die interventie vereisen. In klinische onderzoeken ontwikkelde zich eerste graads AV-blok (PR-verlenging> 220 msec) bij 3% van de patiënten binnen 2 uur na toediening van LEXISCAN; tijdelijk tweedegraads AV-blok met één gezakt slag werd waargenomen bij één patiënt die LEXISCAN ontving. Tijdens postmarketingervaring zijn hartblok en asystolie van de derde graad binnen enkele minuten na toediening van LEXISCAN opgetreden (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Atriale fibrillatie / atriale flutter

Er is nieuwetige of recidiverende atriale fibrillatie met snelle ventriculaire respons en atriale flutter gemeld na injectie met LEXISCAN (zie BIJWERKINGEN ).

Overgevoeligheid, inclusief anafylaxie

Anafylaxie, angio-oedeem, hartstilstand of ademhalingsstilstand, respiratoire nood, verminderde zuurstofverzadiging, hypotensie, beklemming van de keel, urticaria en uitslag zijn opgetreden. In klinische studies werden overgevoeligheidsreacties gemeld bij minder dan 1 procent van de patiënten (zie BIJWERKINGEN ). Zorg dat personeel en reanimatiemateriaal onmiddellijk beschikbaar zijn.

hypotensie

Adenosinereceptoragonisten, waaronder LEXISCAN, veroorzaken arteriële vasodilatatie en hypotensie. In klinische onderzoeken werd een verlaagde systolische bloeddruk (> 35 mm Hg) waargenomen bij 7% van de patiënten en een verlaagde diastolische bloeddruk (> 25 mm Hg) werd waargenomen bij 4% van de patiënten binnen 45 minuten na toediening van LEXISCAN. Het risico op ernstige hypotensie kan hoger zijn bij patiënten met autonome stoornissen, hypovolemie, linkerhoofdkatheterstenose, stenotische hartklepaandoening, pericarditis of pericardiale effusies, of stenotische arteria carotis met cerebrovasculaire insufficiëntie. Tijdens postmarketingervaring zijn syncope, tijdelijke ischemische aanvallen en convulsies waargenomen (zie BIJWERKINGEN ).

hypertensie

Toediening van adenosinereceptoragonisten, waaronder LEXISCAN, kan bij sommige patiënten leiden tot klinisch significante verhogingen van de bloeddruk. Bij de patiënten die in klinische onderzoeken een verhoging van de bloeddruk hadden ervaren, werd de toename waargenomen binnen enkele minuten na toediening van LEXISCAN. De meeste verhogingen verdwenen binnen 10 tot 15 minuten, maar in sommige gevallen werden toenames waargenomen 45 minuten na toediening (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Tijdens postmarketingervaring zijn gevallen van mogelijk klinisch significante hypertensie gemeld, met name met onderliggende hypertensie en wanneer low-level oefening in de MPI was opgenomen (zie BIJWERKINGEN ).

bronchoconstrictie

Adenosinereceptoragonisten, waaronder LEXISCAN, kunnen dyspnoe, bronchoconstrictie en respiratoire compromis veroorzaken. Voor en na toediening van LEXISCAN dienen geschikte bronchusverwijders en reanimatiemaatregelen beschikbaar te zijn (zie BIJZONDERE REACTIES, KLINISCHE FARMACOLOGIE, OVERDOSIS en PATIËNTENINFORMATIE).

beslaglegging

LEXISCAN kan de convulsiedrempel verlagen; een geschiedenis van epilepsie verkrijgen. Na de injectie met LEXISCAN is er een nieuw begin of een recidief van convulsieve aanvallen. Sommige aanvallen zijn langdurig en vereisen een emergent anticonvulsief beleid. Aminofylline kan het risico op convulsies geassocieerd met LEXISCAN-injectie verhogen. Het gebruik van methylxanthine wordt niet aanbevolen bij patiënten die een aanval ervaren in combinatie met toediening van LEXISCAN.

Cerebrovascular Accident (Stroke)

Hemorragische en ischemische cerebrovasculaire accidenten zijn opgetreden. Hemodynamische effecten van LEXISCAN, waaronder hypotensie of hypertensie, kunnen in verband worden gebracht met deze bijwerkingen (zie Hypotensie en hypertensie ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Regadenoson was negatief in de Ames bacteriële mutatieassay, chromosomale aberratie-assay in Chinese hamsterovarium (CHO) cellen en muis-beenmerg micronucleus assay. Er zijn geen dierstudies op lange termijn uitgevoerd om het carcinogene potentieel van LEXISCAN of potentiële effecten op de vruchtbaarheid te evalueren.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van LEXISCAN bij zwangere vrouwen om een ​​met het geneesmiddel geassocieerd risico te melden. In reproductiestudies bij dieren werden ongunstige ontwikkelingsresultaten waargenomen bij de toediening van regadenoson aan zwangere ratten en konijnen tijdens de organogenese, alleen bij doses die maternale toxiciteit produceerden (zie gegevens ).

In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Reproductiestudies bij ratten toonden aan dat regadenosondoses van 10 en 20 keer de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) op basis van het lichaamsoppervlak verminderde foetale lichaamsgewichten en significante vertragingen van ossificatie in voorpoten en metatarsalen voor de voor- en achterpoten; maternale toxiciteit kwam ook voor bij deze doses. Skeletachtige variaties waren verhoogd in alle behandelde groepen. Bij konijnen trad maternale toxiciteit op bij regadenosondoses die tijdens de organogenese werden toegediend bij 4 maal de MRHD; er waren echter geen teratogene effecten bij het nageslacht bij deze dosis. Bij hogere doses, 12 en 20 keer de MRHD, trad maternale toxiciteit op, samen met verhoogd embryo-foetaal verlies en foetale misvormingen.

het zogen

Risicovermissie

Er is geen informatie over de aanwezigheid van regadenoson in moedermelk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. Vanwege het mogelijke risico op ernstige hartreacties bij de zuigeling die borstvoeding krijgt, moet de zogende moeder 10 uur na toediening van LEXISCAN borstvoeding krijgen en weggooien.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Van de 1337 patiënten die LEXISCAN kregen in studies 1 en 2, was 56% 65 jaar en ouder en 24% was 75 jaar en ouder. Oudere patiënten (≥ 75 jaar oud) hadden een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel in vergelijking met jongere patiënten (<65 jaar), maar hadden een hogere incidentie van hypotensie (2% versus ≤ 1%).

Nierstoornis

Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie, waaronder patiënten met terminale nierziekte en / of afhankelijk van dialyse (zie Farmacokinetiek ).

OVERDOSERING

LEXISCAN-overdosering kan ernstige reacties tot gevolg hebben (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ). In een onderzoek met gezonde vrijwilligers werden de symptomen van blozen, duizeligheid en verhoogde hartslag als ondraaglijk beoordeeld bij doses LEXISCAN van meer dan 0, 02 mg / kg.

Aminofylline voor omgekeerde effecten

Methylxanthinen, zoals cafeïne, aminofylline en theofylline, zijn competitieve adenosinereceptorantagonisten en aminofylline is gebruikt om persistente farmacodynamische effecten te beëindigen. Aminofylline kan worden toegediend in doses variërend van 50 mg tot 250 mg door langzame intraveneuze injectie (50 mg tot 100 mg gedurende 30-60 seconden). Het gebruik van methylxanthine wordt niet aanbevolen bij patiënten die een aanval ervaren in combinatie met LEXISCAN-toediening (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

CONTRA

Dien LEXISCAN niet toe aan patiënten met:

  • Tweede of derde AV-blok, of
  • sinusknoopdisfunctie

tenzij deze patiënten een werkende kunstmatige pacemaker hebben (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Regadenoson is een agonist met lage affiniteit (Ki 1, 3 μM) voor de A2A- adenosinereceptor, met een minstens 10-voudig lagere affiniteit voor de Al-adenosinereceptor (Ki> 16, 5 μM) en zwakke of geen affiniteit voor de A 2B- en A 3- adenosinereceptoren. Activering van de A2A- adenosinereceptor door regadenoson produceert coronaire vaatverwijding en verhoogt de coronaire bloedstroom (CBF).

farmacodynamiek

Coronaire bloedstroom

LEXISCAN veroorzaakt een snelle toename van CBF die gedurende een korte periode aanhoudt. Bij patiënten die coronaire katheterisatie ondergingen, werd pulsed-wave Doppler-echografie gebruikt om de gemiddelde pieksnelheid (APV) van de coronaire bloedstroom te meten vóór en tot 30 minuten na toediening van regadenoson (0, 4 mg, intraveneus). Gemiddeld APV nam toe tot meer dan tweemaal de basislijn met 30 seconden en nam binnen 10 minuten af ​​tot minder dan tweemaal het basislijnniveau (zie Farmacokinetiek ).

De opname van het radiofarmacon door de myocard is evenredig met CBF. Omdat LEXISCAN de bloedtoevoer verhoogt in normale kransslagaders met weinig of geen toename van stenotische bloedvaten, veroorzaakt LEXISCAN relatief minder opname van het radiofarmacon in vasculaire gebieden die worden geleverd door stenotische bloedvaten. MPI-intensiteit na toediening van LEXISCAN is daarom groter in gebieden die door normaal zijn geperfuseerd ten opzichte van stenosed slagaders.

Effect van de duur van de injectie

Een onderzoek bij honden vergeleek de effecten van intraveneuze injectie van 2, 5 μg / kg regadenoson (in 10 ml) gedurende 10 seconden en 30 seconden op CBF. De duur van een tweevoudige toename in CBF was respectievelijk 97 ± 14 seconden (n = 6) en 221 ± 20 seconden (n = 4) voor de injecties van 10 seconden en 30 seconden. De piekeffecten (dwz maximale toename) op CBF na de 10 seconden en 30 seconden injecties waren respectievelijk 217 ± 15% en 297 ± 33% boven de basislijn. De tijden tot piekeffect op CBF waren respectievelijk 17 ± 2 seconden en 27 ± 6 seconden.

Effect van aminofylline

Aminofylline (100 mg, toegediend via langzame intraveneuze injectie gedurende 60 seconden) geïnjecteerd 1 minuut na 0, 4 mg LEXISCAN bij patiënten die hartkatheterisatie ondergingen, bleek de duur van de coronaire bloedstroomrespons op LEXISCAN te verkorten zoals gemeten met gepulseerde golf Doppler echografie (zie OVERDOSERING ).

Effect van cafeïne

Inname van cafeïne vermindert het vermogen om reversibele ischemische defecten te detecteren. In een placebocontrolled, parallelle groep klinische studie kregen patiënten met bekende of vermoedelijke myocardiale ischemie een baseline rest / stress-MPI, gevolgd door een tweede MPI voor stress. Patiënten kregen 90 minuten voor de tweede LEXISCAN-stress-MPI cafeïne of placebo toegediend. Na toediening van cafeïne (200 of 400 mg) was het gemiddelde aantal gevonden reversibele defecten met ongeveer 60% verminderd. Deze afname was statistisch significant (zie DRUG-INTERACTIES en PATIËNTENINFORMATIE ).

Hemodynamische effecten

In klinische onderzoeken had de meerderheid van de patiënten een toename van de hartslag en een verlaging van de bloeddruk binnen 45 minuten na toediening van LEXISCAN. Maximale hemodynamische veranderingen na LEXISCAN en ADENOSCAN in studies 1 en 2 zijn samengevat in tabel 5.

Tabel 5 - Hemodynamische effecten in onderzoeken 1 en 2

Vital Sign ParameterLEXISCAN
N = 1, 337
Adenoscan
N = 678
Hartslag
> 100 bpm22%13%
Verhoog> 40 bpm5%3%
Systolische bloeddruk
<90 mm Hg2%3%
Afname> 35 mm Hg7%8%
≥ 200 mm Hg1, 9%1, 9%
Verhoog ≥ 50 mm Hg0, 7%0, 8%
≥ 180 mm Hg en toename van ≥ 20 mm Hg vanaf de basislijn4, 6%3, 2%
Diastolische bloeddruk
<50 mm Hg2%4%
Afname> 25 mm Hg4%5%
≥ 115 mm Hg0, 9%0, 9%
Verhoog ≥ 30 mm Hg0, 5%1, 1%

Hemodynamische effecten na onvoldoende lichaamsbeweging

In een klinisch onderzoek werd LEXISCAN toegediend voor MPI na onvoldoende inspanningsstress. Meer patiënten met LEXISCAN toediening drie minuten na onvoldoende inspanningsstress hadden een toename van de hartslag en een afname van de systolische bloeddruk in vergelijking met LEXISCAN toegediend in rust. De veranderingen waren niet geassocieerd met klinisch relevante bijwerkingen. Maximale hemodynamische veranderingen zijn weergegeven in Tabel 6.

Tabel 6 - Hemodynamische effecten bij onvoldoende inspanningsstressonderzoek

Vital Sign ParameterGroep 1 / MPI 1
LEXISCAN 3 minuten na de training
(N = 575)
Groep 2 / MPI 1
LEXISCAN 1 uur na de training
(N = 567)
Hartslag
> 100 bpm44%31%
Verhoog> 40 bpm5%16%
Systolische bloeddruk
<90 mm Hg2%4%
Afname> 35 mm Hg29%10%
≥ 200 mm Hg0, 9%0, 4%
Verhoog ≥ 50 mm Hg2%0, 4%
≥ 180 mm Hg en toename van ≥ 20 mm Hg vanaf de basislijn5%2%
Diastolische bloeddruk
<50 mm Hg3%3%
Afname> 25 mm Hg6%5%
≥ 115 mm Hg0, 7%0, 4%
Verhoog ≥ 30 mm Hg2%1%

Ademhalings effecten

De A 2B- en A 3- adenosinereceptoren zijn geïmpliceerd in de pathofysiologie van bronchoconstrictie bij gevoelige individuen (dwz astmatici). In in-vitrostudies is niet aangetoond dat regadenoson een aanzienlijke bindingsaffiniteit voor de A2- en A3-adenosinereceptoren heeft.

In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie met 999 patiënten met een diagnose, of risicofactoren voor coronaire hartziekte en gelijktijdig astma of COPD, was de incidentie van respiratoire bijwerkingen (dyspnoe, piepende ademhaling) groter bij LEXISCAN in vergelijking met placebo. Matige (2, 5%) of ernstige (<1%) respiratoire reacties werden vaker waargenomen in de LEXISCAN-groep in vergelijking met placebo (zie BIJZONDERE REACTIES ).

farmacokinetiek

Bij gezonde proefpersonen is het regadenoson plasmaconcentratie-tijdsprofiel multi-exponentieel van aard en het best gekarakteriseerd door een model met 3 compartimenten. De maximale plasmaconcentratie van regadenoson wordt binnen 1 tot 4 minuten na injectie van LEXISCAN bereikt en loopt parallel met het begin van de farmacodynamische respons. De halfwaardetijd van deze beginfase is ongeveer 2 tot 4 minuten. Een tussenfase volgt, waarbij een halfwaardetijd van gemiddeld 30 minuten samenvalt met verlies van het farmacodynamische effect. De terminale fase bestaat uit een daling van de plasmaconcentratie met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur (zie Farmacodynamica ). Binnen het dosisbereik van 0, 3-20 μg / kg bij gezonde proefpersonen lijken klaring, terminale halfwaardetijd of distributievolume niet afhankelijk van de dosis.

Een populatiefarmacokinetische analyse inclusief gegevens van proefpersonen en patiënten toonde aan dat de klaring van regadenoson afneemt parallel met een vermindering van de creatinineklaring en de klaring toeneemt met een verhoogd lichaamsgewicht. Leeftijd, geslacht en ras hebben minimale effecten op de farmacokinetiek van regadenoson.

Specifieke populaties

Patiënten met een verminderde nierfunctie

De dispositie van regadenoson werd onderzocht bij 18 patiënten met verschillende gradaties van nierfunctie en bij 6 gezonde personen. Bij toenemende nierinsufficiëntie, van mild (CLcr 50 tot <80 ml / min) tot matig (CLcr 30 tot <50 ml / min) tot ernstige nierinsufficiëntie (CLcr <30 ml / min), werd de fractie van regadenoson onveranderd in de urine uitgescheiden en de renale klaring daalde, resulterend in verhoogde eliminatiehalfwaardetijden en AUC-waarden in vergelijking met gezonde proefpersonen (CLcr ≥ 80 ml / min). De maximale waargenomen plasmaconcentraties en volumes van distributieschattingen waren echter vergelijkbaar tussen de groepen. De plasmaconcentratie-tijdprofielen waren niet significant veranderd in de vroege stadia na toediening van de meeste farmacologische effecten. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met nierinsufficiëntie.

Patiënten met nierziekte in het eindstadium

De farmacokinetiek van regadenoson bij dialysepatiënten is niet beoordeeld; echter, in een in vitro onderzoek bleek regadenoson dialyseerbaar te zijn.

Patiënten met een hepatische handicap

De invloed van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek van regadenoson is niet geëvalueerd. Omdat meer dan 55% van de dosis in de urine wordt uitgescheiden als onveranderd geneesmiddel en factoren die de klaring verminderen geen invloed hebben op de plasmaconcentratie in de vroege stadia na toediening van klinisch relevante farmacologische effecten, is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met leveraandoeningen. impairment.

Geriatrische patiënten

Gebaseerd op een populatiefarmacokinetische analyse, heeft leeftijd een geringe invloed op de farmacokinetiek van regadenoson. Er is geen dosisaanpassing nodig bij oudere patiënten.

Metabolisme

Het metabolisme van regadenoson is onbekend bij de mens. Incubatie met rat, hond en humane levermicrosomen evenals menselijke hepatocyten produceerden geen detecteerbare metabolieten van regadenoson.

afscheiding

Bij gezonde vrijwilligers wordt 57% van de regadenoson-dosis onveranderd in de urine uitgescheiden (bereik 19-77%), met een gemiddelde plasmarenale klaring van ongeveer 450 ml / min, dwz meer dan de glomerulaire filtratiesnelheid. Dit geeft aan dat renale tubulaire secretie een rol speelt bij de eliminatie van regadenosonen.

Diertoxicologie en / of farmacologie

cardiomyopathie

Minimale cardiomyopathie (myocyte necrose en ontsteking) werd waargenomen bij ratten na eenmalige toediening van regadenoson. Verhoogde incidentie van minimale cardiomyopathie werd waargenomen op dag 2 bij mannen bij doses van 0, 08, 0, 2 en 0, 8 mg / kg (1/5, 2/5 en 5/5) en bij vrouwen (2/5) bij 0, 8 mg / kg . In een afzonderlijke studie bij mannelijke ratten was de gemiddelde slagaderdruk verlaagd met 30 tot 50% van de uitgangswaarden gedurende maximaal 90 minuten bij regadenosondoses van respectievelijk 0, 2 en 0, 8 mg / kg. Er werd geen cardiomyopathie opgemerkt bij ratten die 15 dagen na eenmalige toediening van regadenoson werden geofferd. Het mechanisme van de cardiomyopathie geïnduceerd door regadenoson was niet opgehelderd in deze studie, maar was geassocieerd met de hypotensieve effecten van regadenoson. Van diepe hypotensie veroorzaakt door vasoactieve geneesmiddelen is bekend dat het bij ratten cardiomyopathie veroorzaakt.

Lokale irritatie

Intraveneuze toediening van LEXISCAN aan konijnen resulteerde in perivasculaire bloeding, adervasculitis, ontsteking, trombose en necrose, met een ontsteking en trombose die duurde tot dag 8 (laatste observatiedag). Perivasculaire toediening van LEXISCAN aan konijnen resulteerde in bloeding, ontsteking, vorming van puist en epidermale hyperplasie, die aanhield op dag 8, behalve de bloeding die was verdwenen. Subcutane toediening van LEXISCAN aan konijnen resulteerde in bloeding, acute ontsteking en necrose; op dag 8 werd spiervezelregeneratie waargenomen.

Klinische studies

Overeenkomst tussen LEXISCAN en ADENOSCAN

De werkzaamheid en veiligheid van LEXISCAN werden bepaald ten opzichte van ADENOSCAN in twee gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken (studies 1 en 2) bij 2015 patiënten met bekende of vermoede coronaire hartziekte die waren geïndiceerd voor MPI met farmacologische stress. Een totaal van 1.871 van deze patiënten had afbeeldingen die geldig werden geacht voor de primaire evaluatie van de werkzaamheid, waaronder 1.294 (69%) mannen en 577 (31%) vrouwen met een mediane leeftijd van 66 jaar (bereik 26-93 jaar). Elke patiënt ontving een initiële stress-scan met behulp van ADENOSCAN (6-minuten durende infusie met een dosis van 0, 14 mg / kg / min, zonder beweging) met een SPECT-beeldvormingsprotocol met radionuclidegrenzen. Na de eerste scan werden de patiënten gerandomiseerd naar LEXISCAN of ADENOSCAN en kregen ze een tweede stress-scan met hetzelfde radionuclide-beeldvormingsprotocol als dat voor de eerste scan. De mediane tijd tussen de scans was 7 dagen (bereik van 1-104 dagen).

De meest voorkomende cardiovasculaire geschiedenissen omvatten hypertensie (81%), CABG, PTCA of stenting (51%), angina (63%) en voorgeschiedenis van hartinfarct (41%) of aritmie (33%); andere medische geschiedenis omvatte diabetes (32%) en COPD (5%). Patiënten met een recente geschiedenis van ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmie, myocardiaal infarct of onstabiele angina, een voorgeschiedenis van groter dan eerste graad AV-blok, of met symptomatische bradycardie, sick sinus-syndroom of een harttransplantatie waren uitgesloten. Een aantal patiënten nam op de dag van de scan cardio-actieve medicatie, waaronder β-blokkers (18%), calciumantagonisten (9%) en nitraten (6%). In de gepoolde studiepopulatie had 68% van de patiënten 0-1 segmenten die reversibele defecten vertonen bij de initiële scan, 24% had 2-4 segmenten en 9% had ≥ 5 segmenten.

Vergelijking van de beelden verkregen met LEXISCAN tot die verkregen met ADENOSCAN werd als volgt uitgevoerd. Met behulp van het 17-segmentmodel werd het aantal segmenten met een reversibel perfusiedefect berekend voor het initiële ADENOSCAN-onderzoek en voor het gerandomiseerde onderzoek verkregen met behulp van LEXISCAN of ADENOSCAN. De overeenkomstentarief voor de afbeelding verkregen met LEXISCAN of ADENOSCAN ten opzichte van de oorspronkelijke ADENOSCAN-afbeelding werd berekend door te bepalen hoe vaak de patiënten die waren toegewezen aan elke initiële ADENOSCAN-categorie (0-1, 2-4, 5-17 omkeerbare segmenten) in de dezelfde categorie met de gerandomiseerde scan. De overeenkomstentarieven voor LEXISCAN en ADENOSCAN werden berekend als het gemiddelde van de overeenkomstentarieven in de drie categorieën bepaald door de eerste scan. Onderzoek 1 en 2 toonden elk aan dat LEXISCAN vergelijkbaar is met ADENOSCAN bij het beoordelen van de mate van reversibele perfusiestoornissen (Tabel 7).

Tabel 7 - Overeenkomsttarieven in onderzoeken 1 en 2

Onderzoek 1Onderzoek 2
ADENOSCAN - ADENOSCAN-overeenkomst (± SE)61 ± 3%64 ± 4%
ADENOSCAN - LEXISCAN-overeenkomst (± SE)62 ± 2%63 ± 3%
Snelheidsverschil (LEXISCAN - ADENOSCAN) (± SE)
95% betrouwbaarheidsinterval
1 ± 4%
-7.5, 9.2%
-1 ± 5%
-11.2, 8.7%

Gebruik van LEXISCAN bij patiënten met onvoldoende inspanningsbelasting

De werkzaamheid en veiligheid van LEXISCAN, toegediend na 3 minuten (groep 1) of 1 uur (groep 2) na onvoldoende inspanningsstress, werden geëvalueerd in een open-label gerandomiseerde, multi-center, niet-inferioriteitsstudie. Adequate oefeningen werden gedefinieerd als ≥ 85% maximaal voorspelde hartslag en ≥ 5 METS. SPECT MPI werd uitgevoerd 60-90 minuten na toediening van LEXISCAN in elke groep (MPI 1). Patiënten keerden 1-14 dagen later terug om een ​​tweede stress-MPI te ondergaan met LEXISCAN zonder inspanning (MPI 2).

Alle patiënten werden doorverwezen voor evaluatie van coronaire hartziekte. Van de 1147 gerandomiseerde patiënten ontvingen in totaal 1073 patiënten LEXISCAN en hadden interpreteerbare SPECT-scans bij alle bezoeken; 538 in Groep 1 en 535 in Groep 2. De mediane leeftijd van de patiënten was 62 jaar (bereik 28 tot 90 jaar) en omvatte 633 (59%) mannen en 440 (41%) vrouwen.

Afbeeldingen van MPI 1 en MPI 2 voor de twee groepen werden vergeleken voor de aanwezigheid of afwezigheid van perfusiedefecten. Het niveau van overeenstemming tussen de MPI 1 en de MPI 2-uitlezingen in Groep 1 was vergelijkbaar met het niveau van overeenstemming tussen MPI 1 en MPI 2-waarden in Groep 2. Echter, twee patiënten die 3 uur LEXISCAN na onvoldoende training kregen, ondervonden ernstige cardiale bijwerkingen. reactie. Er zijn geen ernstige cardiale bijwerkingen opgetreden bij patiënten die LEXISCAN 1 uur na onvoldoende inspanningsstress kregen (zie ONGEWENSTE REACTIES, KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

PATIËNT INFORMATIE

Geneesmiddelinteractie

Patiënten moeten worden opgedragen om de consumptie van producten die methylxanthines bevatten, inclusief cafeïnehoudende koffie, thee of andere cafeïnehoudende dranken, cafeïnebevattende geneesmiddelen, aminofylline en theofylline gedurende ten minste 12 uur vóór een geplande MPL-spiegel (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en KLINISCHE FARMACOLOGIE) te vermijden. ).

cardiovasculaire

Adviseer patiënten dat zij mogelijk een verhoogd risico lopen op fatale en niet-fatale hartaanvallen, abnormale hartritmestoornissen, hartstilstand, significante stijging of daling van de bloeddruk, of cerebrovasculaire accidenten (beroerte) met het gebruik van LEXISCAN (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

overgevoeligheid

Informeer patiënten dat allergische reacties zijn gerapporteerd met LEXISCAN. Adviseer patiënten hoe een dergelijke reactie te herkennen en wanneer medische hulp te zoeken (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

ademhalings

Adviseer patiënten met COPD of astma over de noodzaak van toediening van bronchodilaterende en bronchusverwijdende middelen en raadpleeg hun arts als zij kortademigheid of moeite met ademhalen ervaren na een MPI-onderzoek met LEXISCAN (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Epileptische aanvallen

Adviseer patiënten dat ze een verhoogd risico op epileptische aanvallen kunnen hebben. Vraag patiënten over een geschiedenis van aanvallen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

het zogen

Adviseer een vrouw om gedurende 10 uur na toediening van LEXISCAN de moedermelk te pompen en weg te gooien (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Populaire Categorieën