Isordil

Anonim

Isordil ® Titradose ®
(isosorbidedinitraat) tabletten

BESCHRIJVING

Isosorbidedinitraat (ISDN) is 1, 4: 3, 6-dianhydro-D-glucitol 2, 5-dinitraat, een organisch nitraat waarvan de structuurformule

en waarvan het molecuulgewicht 236.14 is. De organische nitraten zijn vaatverwijders, actief op zowel slagaders als bloedvaten.

Isosorbidedinitraat is een witte, kristallijne, geurloze verbinding die stabiel is in lucht en in oplossing, een smeltpunt van 70 ° C heeft en een optische rotatie van + 134 ° (c = 1, 0, alcohol, 20 ° C) heeft. Isosorbidedinitraat is vrij oplosbaar in organische oplosmiddelen zoals aceton, alcohol en ether, maar is slechts matig oplosbaar in water.

Elke Isordil® Titradose®-tablet bevat 5 of 40 mg isosorbidedinitraat. De niet-werkzame ingrediënten in elke tablet zijn lactose, cellulose en magnesiumstearaat. De doseringssterkten van 5 mg en 40 mg bevatten ook het volgende: 5 mg. FD & C Rood 40; 40 mg. D & C Geel 10, FD & C Blauw 1 en FD & C Geel 6.

INDICATIES

Isordil (isosorbidedinitraat) Titradosedabletten zijn geïndiceerd voor de preventie van angina pectoris als gevolg van coronaire hartziekte. Het begin van de werking van oraal isosorbidedinitraat met onmiddellijke afgifte is niet voldoende snel om ervoor te zorgen dat dit product nuttig is om een ​​acute angina-episode af te breken.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Zoals opgemerkt onder KLINISCHE FARMACOLOGIE hebben studies met meerdere doses met ISDN en andere nitraten aangetoond dat handhaving van continue 24-uurs plasmaspiegels resulteert in ongevoelige tolerantie. Elk doseringsschema voor Isordil Titradose-tabletten moet een dagelijkse dosisvrije periode bieden om de ontwikkeling van deze tolerantie te minimaliseren. Bij ISDN met onmiddellijke afgifte, lijkt het erop dat één dagelijks dosisvrij interval ten minste 14 uur lang moet zijn.

Zoals ook opgemerkt onder KLINISCHE FARMACOLOGIE, zijn de effecten van de tweede en latere doses kleiner en korter dan de effecten van de eerste.

Grote gecontroleerde onderzoeken met andere nitraten suggereren dat geen doseringsschema met Isordil Titradose-tabletten naar verwachting meer dan ongeveer 12 uur aan continue anti-anginale werkzaamheid per dag zou opleveren.

Zoals met alle titreerbare geneesmiddelen, is het belangrijk om de minimale dosis toe te dienen die het gewenste klinische effect produceert. De gebruikelijke startdosering van Isordil Titradose is 5 mg tot 20 mg, twee- of driemaal daags. Voor onderhoudstherapie wordt 10 mg tot 40 mg, twee- of driemaal daags aanbevolen. Sommige patiënten kunnen hogere doses nodig hebben. Een dagelijkse dosisvrije periode van ten minste 14 uur is aan te raden om de tolerantie te minimaliseren. Het optimale interval zal variëren met de individuele patiënt, dosis en het regime.

HOE GELEVERD

Isordil® (isosorbidedinitraat) Oral Titradose®-tabletten zijn als volgt verkrijgbaar:

5 mg, ronde, roze tabletten met de opdruk "BPI 152" aan de ene kant en diep gescoord aan de andere kant:

NDC 0187-0152-01, flessen van 100.

40 mg, ronde, lichtgroene tabletten met de opdruk "BPI 192" aan de ene kant en diep gescoord aan de andere kant:

NDC 0187-0192-01, flessen van 100.

Bewaren bij een gecontroleerde kamertemperatuur, 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​tot 15 ° tot 30 ° (59 ° tot 86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur).

Bescherm tegen licht.

Houd flessen goed gesloten.

Doseer in een lichtbestendige, strakke container.

Buiten het bereik van kinderen houden.

BIJWERKINGEN

Bijwerkingen van isosorbidedinitraat zijn over het algemeen dosisgerelateerd en bijna al deze reacties zijn het gevolg van de activiteit van isosorbidedinitraat als vasodilatator. Hoofdpijn, die ernstig kan zijn, is de meest gemelde bijwerking. Hoofdpijn kan terugkeren bij elke dagelijkse dosis, vooral bij hogere doses. Voorbijgaande episodes van duizeligheid, soms in verband met bloeddrukveranderingen, kunnen ook voorkomen. Hypotensie komt niet vaak voor, maar bij sommige patiënten kan deze ernstig genoeg zijn om stopzetting van de behandeling te rechtvaardigen. Syncope, crescendo angina en rebound-hypertensie zijn gemeld maar komen niet vaak voor.

$config[ads_text5] not found

Zeer zelden hebben gewone doses organische nitraten methemoglobinemie veroorzaakt bij patiënten die normaal lijken te lijden. Methemoglobinemie komt zo zelden voor bij deze doses dat verdere bespreking van de diagnose en behandeling wordt uitgesteld (zie OVERDOSERING ).

Er zijn geen gegevens beschikbaar om een ​​schatting mogelijk te maken van de frequentie van bijwerkingen tijdens behandeling met Isordil Titradose-tabletten.

Als u VERWACHTE ONGEVALLENREACTIES wilt melden, neemt u contact op met Valeant Pharmaceuticals North America LLC op 1-800-321-4576 of FDA op 1-800-FDA-1088 of www.fda.gov/medwatch.

DRUGS INTERACTIES

De vaatverwijdende effecten van isosorbidedinitraat kunnen additief zijn met die van andere vasodilatoren. Het is gebleken dat alcohol in het bijzonder additieve effecten van deze variëteit vertoont.

Gelijktijdig gebruik van Isordil Titradose met fosfodiësteraseremmers in welke vorm dan ook is gecontra-indiceerd (zie CONTRA-INDICATIES ).

Gelijktijdig gebruik van Isordil Titradose met riociguat, een oplosbare guanylaatcyclase-stimulator, is gecontra-indiceerd (zie CONTRA-INDICATIES ).

WAARSCHUWINGEN

Amplificatie van de vasodilatoire effecten van Isordil door sildenafil kan resulteren in ernstige hypotensie. Het tijdsverloop en de dosisafhankelijkheid van deze interactie zijn niet onderzocht. Toegepaste, ondersteunende zorg is niet bestudeerd, maar het lijkt redelijk om dit te behandelen als een overdosis nitraat, met verhoging van de ledematen en met centrale volumevergroting.

De voordelen van orale isosorbide dinitraat bij directe afgifte bij patiënten met een acuut myocardinfarct of congestief hartfalen zijn niet vastgesteld. Als wordt gekozen voor het gebruik van isosorbidedinitraat onder deze omstandigheden, moet zorgvuldige klinische of hemodynamische monitoring worden gebruikt om de gevaren van hypotensie en tachycardie te voorkomen. Omdat de effecten van oraal isosorbidedinitraat zo moeilijk snel kunnen worden beëindigd, wordt deze formulering in deze omstandigheden niet aanbevolen.

$config[ads_text6] not found

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Ernstige hypotensie, vooral met een rechtopstaande houding, kan voorkomen bij zelfs kleine doses isosorbidedinitraat. Dit medicijn moet daarom met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die mogelijk volumineus zijn of die om wat voor reden dan ook al hypotensief zijn. Hypotensie geïnduceerd door isosorbidedinitraat kan gepaard gaan met paradoxale bradycardie en verhoogde angina pectoris.

Nitraattherapie kan de angina verergeren die wordt veroorzaakt door hypertrofische cardiomyopathie.

Aangezien de tolerantie voor isosorbidedinitraat zich ontwikkelt, is het effect van sublinguale nitroglycerine op inspanningstolerantie, hoewel nog steeds waarneembaar, enigszins afgestompt.

Sommige klinische onderzoeken bij angina-patiënten hebben nitroglycerine gedurende ongeveer 12 aaneengesloten uren van elke 24-urige dag verschaft. Tijdens het dagelijkse dosisvrije interval in sommige van deze onderzoeken, werden angina-aanvallen gemakkelijker uitgelokt dan vóór de behandeling, en patiënten hebben hemodynamische rebound en verminderde inspanningstolerantie aangetoond. Het belang van deze waarnemingen voor het routinematige, klinische gebruik van oraal isosorbidedinitraat met onmiddellijke afgifte is niet bekend.

Bij industriële werknemers die langdurig zijn blootgesteld aan onbekende (vermoedelijk hoge) doses organische nitraten, treedt er duidelijk tolerantie op. Borstpijn, acuut myocardiaal infarct en zelfs plotselinge dood zijn opgetreden tijdens tijdelijke intrekking van nitraten van deze werknemers, wat het bestaan ​​van echte fysieke afhankelijkheid aantoont.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Er zijn geen langetermijnstudies bij dieren uitgevoerd om het carcinogene potentieel van isosorbidedinitraat te evalueren. In een gemodificeerde reproductiestudie met twee zadels was er geen opmerkelijke algemene pathologie en geen veranderde vruchtbaarheid of zwangerschap bij ratten die isosorbidedinitraat gevoerd met 25 of 100 mg / kg / dag.

Zwangerschap

Bij orale doses van 35 en 150 maal de maximale aanbevolen dagelijkse dosis voor mensen, is isosorbidedinitraat aangetoond dat het bij konijnen een dosisafhankelijke toename van de embryotoxiciteit (toename van gemummificeerde pups) veroorzaakt. Er zijn geen adequate, goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Isosorbidedinitraat dient alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als het potentiële voordeel het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of isosorbidedinitraat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, is voorzichtigheid geboden wanneer isosorbide dinitraat wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Klinische studies met Isordil (isosorbidedinitraat) Titradose omvatte niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond. Over het algemeen dient dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, meestal beginnend aan het lage uiteinde van het doseringsbereik, als gevolg van de hogere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling.

OVERDOSERING

Hemodynamische effecten

De nadelige gevolgen van overdosering met isosorbidedinitraat zijn over het algemeen de resultaten van het vermogen van isosorbidedinitraat om vasodilatatie, veneuze pooling, verminderde cardiale output en hypotensie te induceren. Deze hemodynamische veranderingen kunnen protean-manifestaties hebben, waaronder verhoogde intracraniale druk, met een of alle aanhoudende kloppende hoofdpijn, verwardheid en matige koorts; duizeligheid; hartkloppingen; visusstoornissen; misselijkheid en braken (mogelijk met koliek en zelfs bloederige diarree); syncope (vooral in de rechtopstaande houding); luchthonger en dyspnoe, later gevolgd door verminderde ademhalingsinspanning; diaforese, met de huid, hetzij gespoeld of koud en klam; hartblok en bradycardie; verlamming; coma; convulsies; en dood.

Laboratoriumbepalingen van serumgehalten van isosorbidedinitraat en zijn metabolieten zijn niet algemeen verkrijgbaar en dergelijke bepalingen hebben in elk geval geen vastgestelde rol bij de behandeling van overdosering met isosorbidedinitraat.

Er zijn geen gegevens die suggereren welke dosis isosorbidedinitraat bij mensen waarschijnlijk levensbedreigend is. Bij ratten bleek de mediane acute letale dosis (LD50) 1100 mg / kg te zijn.

Er zijn geen gegevens beschikbaar om fysiologische manoeuvres te suggereren (bijv. Manoeuvres om de pH van de urine te veranderen) die de eliminatie van isosorbidedinitraat en zijn actieve metabolieten zou kunnen versnellen. Evenzo is niet bekend welke van deze stoffen, indien aanwezig, op nuttige wijze uit het lichaam kan worden verwijderd door hemodialyse.

Er is geen specifieke antagonist voor de vasodilaterende effecten van isosorbidedinitraat bekend en er is geen interventie onderworpen aan gecontroleerde studies als een therapie voor overdosering met isosorbidedinitraat. Omdat de hypotensie geassocieerd met overdosering met isosorbidedinitraat het resultaat is van venodilatatie en arteriële hypovolemie, moet voorzichtige therapie in deze situatie worden gericht op toename van het centrale vloeistofvolume. Passieve verhoging van de benen van de patiënt kan voldoende zijn, maar een intraveneuze infusie van een normale zoutoplossing of een soortgelijke vloeistof kan ook nodig zijn.

Het gebruik van adrenaline of andere arteriële vasoconstrictoren in deze omgeving zal waarschijnlijk meer kwaad dan goed doen.

Bij patiënten met nieraandoeningen of congestief hartfalen is therapie die resulteert in centrale volumevergroting niet zonder gevaar. Behandeling van overdosering met isosorbidedinitraat bij deze patiënten kan subtiel en moeilijk zijn en een invasieve controle kan nodig zijn.

methemoglobinemia

Nitraationen die vrijkomen tijdens het metabolisme van isosorbidedinitraat kunnen hemoglobine oxideren in methemoglobine. Zelfs bij patiënten zonder cytochrome b-reductase-activiteit, en zelfs als de nitraatgroepen van isosorbidedinitraat kwantitatief worden toegediend aan oxidatie van hemoglobine, moet ongeveer 1 mg / kg isosorbidedinitraat nodig zijn voordat een van deze patiënten klinisch significant optreedt ( ≥10%) methemoglobinemie. Bij patiënten met een normale reductasewerking moet voor een significante productie van methemoglobine zelfs een hogere dosis isosorbidedinitraat nodig zijn. In één onderzoek, waarbij 36 patiënten 2 tot 4 weken aan continue nitroglycerine-therapie ontvingen van 3, 1 tot 4, 4 mg / uur (equivalent, in totale toegediende dosis van nitraationen, tot 4, 8 tot 6, 9 mg biobeschikbaar isosorbidedinitraat per uur), de gemiddelde methemoglobine gemeten niveau was 0, 2%; dit was vergelijkbaar met dat waargenomen bij parallelle patiënten die placebo kregen.

Niettegenstaande deze waarnemingen zijn er case-reports van significante methemoglobinemie in combinatie met gematigde overdoseringen van organische nitraten. Van geen van de getroffen patiënten werd gedacht dat ze ongewoon gevoelig waren.

Methemoglobinewaarden zijn verkrijgbaar bij de meeste klinische laboratoria. De diagnose moet worden vermoed bij patiënten die tekenen van verminderde zuurstoftoevoer vertonen, ondanks voldoende hartminuutvolume en adequate arteriële pO 2 . Klassiek wordt methemoglobineemisch bloed beschreven als chocoladebruin, zonder kleurverandering bij blootstelling aan lucht.

Wanneer methemoglobinemie wordt gediagnosticeerd, is de voorkeursbehandeling methyleenblauw, 1 tot 2 mg / kg intraveneus.

CONTRA

Isordil Titradose is gecontra-indiceerd bij patiënten die allergisch zijn voor isosorbidedinitraat of een van de bestanddelen ervan.

Gebruik Isordil Titradose niet bij patiënten die bepaalde geneesmiddelen gebruiken voor erectiestoornissen (fosfodiësteraseremmers), zoals sildenafil, tadalafil of vardenafil. Gelijktijdig gebruik kan ernstige hypotensie, syncope of ischemie van de hartspier veroorzaken.

Gebruik Isordil Titradose niet bij patiënten die de oplosbare guanylaatcyclase-stimulator riociguat gebruiken. Gelijktijdig gebruik kan hypotensie veroorzaken.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

De belangrijkste farmacologische werking van isosorbidedinitraat is relaxatie van de vasculaire gladde spieren en de daaruit voortvloeiende dilatatie van perifere arteriën en aders, vooral de laatste. Dilatatie van de aders bevordert de perifere pooling van bloed en vermindert de veneuze terugkeer naar het hart, waardoor de linker ventriculaire eind-diastolische druk en de pulmonale capillaire wigdruk (voorspanning) worden verminderd. Arteriolaire relaxatie vermindert de systemische vasculaire weerstand, systolische arteriële druk en gemiddelde arteriële druk (nabelasting). Dilatatie van de kransslagaders komt ook voor. Het relatieve belang van voorreductie, vermindering van de naheffing en coronaire dilatatie blijft ongedefinieerd.

Doseerregimes voor de meeste chronisch gebruikte geneesmiddelen zijn ontworpen om plasmaconcentraties te geven die continu groter zijn dan een minimaal effectieve concentratie. Deze strategie is niet geschikt voor organische nitraten. Verschillende goed gecontroleerde klinische onderzoeken hebben gebruikgemaakt van inspanningstesten om de anti-angineuze werkzaamheid van continu afgeleverde nitraten te beoordelen. In de grote meerderheid van deze onderzoeken waren werkzame stoffen niet effectiever dan placebo na 24 uur (of minder) van continue therapie. Pogingen om de nitraattolerantie te overwinnen door dosisverhoging, zelfs tot doses die ver boven die acuut worden overschreden, zijn consistent mislukt. Pas nadat nitraten enkele uren in het lichaam afwezig zijn geweest, is hun anti-angineuze werkzaamheid hersteld.

farmacokinetiek

Absorptie van isosorbidedinitraat na orale dosering is bijna voltooid, maar de biologische beschikbaarheid is zeer variabel (10% tot 90%), met uitgebreid first-pass metabolisme in de lever. Serumniveaus bereiken hun maxima ongeveer een uur na inname. De gemiddelde biologische beschikbaarheid van ISDN is ongeveer 25%; de meeste onderzoeken hebben progressieve toenames in biologische beschikbaarheid tijdens chronische therapie waargenomen.

Na absorptie is het verdelingsvolume van isosorbidedinitraat 2 tot 4 L / kg en dit volume wordt met een snelheid van 2 tot 4 L / min gewist, zodat de halfwaardetijd van ISDN in serum ongeveer een uur is. Omdat de klaring de hepatische bloedstroom overschrijdt, moet ook een aanzienlijk extra levermetabolisme plaatsvinden. De klaring wordt voornamelijk beïnvloed door denitratie tot het 2-mononitraat (15 tot 25%) en het 5-mononitraat (75 tot 85%).

Beide metabolieten hebben biologische activiteit, met name de 5-mononitraat. Met een totale halfwaardetijd van ongeveer 5 uur wordt het 5-mononitraat uit het serum geklaard door denitratie tot isosorbide, glucuronidering tot het 5-mononitraat glucuronide en denitratie / hydratatie tot sorbitol. Het 2-mononitraat is minder goed bestudeerd, maar het lijkt te participeren in dezelfde metabolische routes, met een halfwaardetijd van ongeveer 2 uur.

De dagelijkse dosisvrije interval die voldoende is om tolerantie voor organische nitraten te voorkomen, is niet goed gedefinieerd. Studies van nitroglycerine (een organisch nitraat met een zeer korte halfwaardetijd) hebben aangetoond dat dagelijkse dosisvrije intervallen van 10 tot 12 uur meestal voldoende zijn om de tolerantie te minimaliseren. Dagelijkse dosesvrije intervallen die erin zijn geslaagd tolerantie te vermijden tijdens proeven met gematigde doses (bijv. 30 mg) van ISDN met directe verspreiding waren over het algemeen enigszins langer (ten minste 14 uur), maar dit is consistent met de langere halfwaardetijden van ISDN en zijn actieve metabolieten.

Weinig goed gecontroleerde klinische onderzoeken met organische nitraten zijn ontworpen om rebound- of ontwenningsverschijnselen te detecteren. In een dergelijke studie hadden proefpersonen die nitroglycerine kregen echter minder inspanningstolerantie aan het einde van het dagelijkse dosisvrije interval dan de parallelle groep die placebo kreeg. De incidentie, omvang en klinische significantie van soortgelijke verschijnselen bij patiënten die ISDN ontvingen, zijn niet onderzocht.

Klinische proeven

In klinische studies is oraal isosorbidedinitraat met onmiddellijke afgifte toegediend in verschillende regimes, met een totale dagelijkse dosis variërend van 30 mg tot 480 mg. Gecontroleerde onderzoeken van enkelvoudige orale doses van isosorbidedinitraat hebben gedurende 8 uur effectieve afname van inspanningsgerelateerde angina vastgesteld. Anti-anginale activiteit is ongeveer 1 uur na toediening aanwezig.

De meeste gecontroleerde onderzoeken naar multiple-dose orale ISDN die om de 12 uur (of vaker) gedurende enkele weken werd genomen, vertoonden slechts 2 uur na toediening een statistisch significante anti-angineuze werkzaamheid. Ongelimiteerde regimes en regimes met een dagelijkse dosisvrije periode van ten minste 14 uur (bijv. Een regime met doses om 0800, 1400 en 1800 uur), hebben een werkzaamheid laten zien na de eerste dosis van elke dag die vergelijkbaar was met de getoonde dosis. in de hierboven geciteerde onderzoeken met een enkele dosis. De effecten van de tweede en latere doses zijn kleiner en korter dan het effect van de eerste.

Uit grote, goed gecontroleerde studies van andere nitraten is het redelijk te geloven dat de maximale haalbare dagelijkse duur van anti-angina effect van isosorbidedinitraat ongeveer 12 uur is. Er is echter nooit aangetoond dat een doseringsregime voor isosorbidedinitraat deze duur van het effect bereikt. Eén studie van 8 patiënten, die een vooraf vastgestelde dosis (gemiddeld 27, 5 mg) van ISDN met directe afgifte toegediend kregen op 0800, 1300 en 1800 uur gedurende 2 weken, toonde aan dat significante anti-angineuze werkzaamheid discontinu was en in totaal ongeveer 6 uur in een 24 uur bedroeg periode.

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten moeten worden verteld dat de anti-angineuze werkzaamheid van isosorbidedinitraat sterk gerelateerd is aan het doseringsregime, daarom moet het voorgeschreven doseerschema zorgvuldig worden gevolgd. In het bijzonder begeleiden dagelijkse hoofdpijn soms de behandeling met isosorbidedinitraat. Bij patiënten die deze hoofdpijn krijgen, zijn de hoofdpijn een marker van de activiteit van het medicijn. Patiënten moeten de verleiding weerstaan ​​om hoofdpijn te voorkomen door het schema van hun behandeling met isosorbidedinitraat te wijzigen, omdat hoofdpijnverlies kan worden geassocieerd met gelijktijdig verlies van anti-angina-werkzaamheid. Aspirine en / of acetaminofen, aan de andere kant, verlichten dikwijls met succes door isosorbide dinitraat geïnduceerde hoofdpijn zonder schadelijk effect op de anti-angineuze werkzaamheid van isosorbide dinitraat.

Behandeling met isosorbidedinitraat kan gepaard gaan met duizeligheid tijdens het staan, vooral vlak na het opstaan ​​uit een liggende of zittende houding. Dit effect komt vaker voor bij patiënten die ook alcohol hebben gebruikt.

Populaire Categorieën