Hectorol-injectie

Anonim

HECTOROL®
(doxercalciferol) injectie

BESCHRIJVING

Doxercalciferol, het actieve ingrediënt in Hectorol®, is een synthetisch vitamine D 2- analoog dat in vivo metabolische activering ondergaat om 1a, 25-dihydroxyvitamine D 2 (la, 2 5 - (OH) 2 D 2 ) te vormen, een natuurlijk voorkomende, biologisch actieve vorm van vitamine D 2 . Hectorol is beschikbaar als een steriele, heldere, kleurloze waterige oplossing voor intraveneuze injectie.

De injectie voor eenmalig gebruik van Hectorol wordt geleverd in een glazen ampul met een inhoud van 2 ml en amberkleurig glas, die 4 mcg / 2 ml of 2 mcg / ml bevat. Elke flacon bevat een aluminium verzegeling en een gele (4 mcg / 2 ml) of groene (2 mcg / ml) flip-off dop. Elke milliliter (ml) oplossing bevat doxercalciferol, 2 mcg; ethanol, 100%, 0, 05 ml; Polysorbaat 20, 10 mg; natriumchloride, 1, 5 mg; gebutyleerd hydroxytolueen, 0, 02 mg; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat, 14, 4 mg; monobasisch natriumfosfaat, monohydraat, 1, 8 mg; en dinatriumedetaat, 1, 1 mg.

Hectorol wordt ook geleverd als een multi-dosis-injectie in een afgesloten ampul van 2 mL amberkleurig glas met 4 mcg / 2 mL. Elke flacon bevat een aluminium verzegeling en een oranje plastic flip-off-dop. Elke milliliter (ml) oplossing bevat doxercalciferol, 2 mcg; ethanol, 100%, 0, 075 ml; Polysorbaat 20, 10 mg; natriumchloride, 1, 5 mg; gebutyleerd hydroxytolueen, 0, 02 mg; dibasisch natriumfosfaat, heptahydraat, 14, 4 mg; monobasisch natriumfosfaat, monohydraat, 1, 8 mg; en dinatriumedetaat, 1, 1 mg.

Doxercalciferol is een kleurloze kristallijne verbinding met een berekend molecuulgewicht van 412, 66 en een molecuulformule van C28H44O2. Het is oplosbaar in oliën en organische oplosmiddelen, maar is relatief onoplosbaar in water. Chemisch gezien is doxercalciferol (la, 3P, 5Z, 7E, 22E) -9, 10-secoergosta-5, 7, 10 (19), 22-tetraeen-1, 3-diol en heeft de structuurformule weergegeven in Figuur 1.

Figuur 1: Chemische structuur van Doxercalciferol

Andere namen die vaak worden gebruikt voor doxercalciferol zijn 1a-hydroxyvitamine D 2, 1a-OH-D 2 en 1ahydroxyergocalciferol.

INDICATIES

Hectorol is geïndiceerd voor de behandeling van secundaire hyperparathyroïdie bij dialysepatiënten met chronische nierziekte.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Volwassen beheer

Alleen voor intraveneus gebruik. De optimale dosis Hectorol moet zorgvuldig worden bepaald voor elke patiënt. De aanbevolen startdosis Hectorol is 4 mcg intraveneus toegediend als een bolusdosis driemaal per week aan het einde van de dialyse (ongeveer om de dag). De initiële dosis moet, indien nodig, worden aangepast om de bloed-iPTH te verlagen in het bereik van 150 tot 300 pg / ml. De dosis kan met tussenpozen van 8 weken met 1 tot 2 mcg worden verhoogd als iPTH niet met 50% wordt verlaagd en het doelbereik niet bereikt. Doseringen hoger dan 18 mcg per week zijn niet onderzocht. Geneesmiddelentoediening moet worden opgeschort als iPTH daalt tot onder 100 pg / ml en een week later opnieuw wordt gestart met een dosis die ten minste 1 mcg lager is dan de laatst toegediende dosis. Tijdens titratie dienen wekelijks iPTH-, serumcalcium- en serumfosforspiegels te worden verkregen. Als er een hypercalciëmie, hyperfosfatemie of een serumcalcium keer fosforproduct van meer dan 55 mg 2 / d2L wordt waargenomen, moet de dosis Hectorol verlaagd of gesuspendeerd worden en / of moet de dosis fosfaatbinders op de juiste manier worden aangepast. Als het middel wordt gesuspendeerd, moet het opnieuw worden gestart met een dosis die 1 mcg lager is.

De dosering moet individueel worden vastgesteld en gebaseerd op iPTH-niveaus met controle van de serumcalcium- en serumfosforspiegels. Tabel 5 presenteert een voorgestelde benadering bij dosistitratie.

Tabel 5: Initiële dosering

iPTH-niveauHectorol®-dosis
> 400 pg / ml4 mcg driemaal per week aan het einde van de dialyse, of ongeveer om de dag
Dosis titratie
iPTH-niveauHectorol®-dosis
Afgenomen met <50% en meer dan 300 pg / mlVerhoog met 1 tot 2 mcg met intervallen van acht weken indien nodig
Afgenomen met> 50% en meer dan 300 pg / mlIn stand houden
150 - 300 pg / mlIn stand houden
<100 pg / mlWacht een week en ga dan door met een dosis die minstens 1 mcg lager is

$config[ads_text5] not found

Multi-dosis flacon

Na het eerste gebruik van de flacon blijft de inhoud van de flacon met meerdere doses stabiel tot 3 dagen bij bewaring bij 2 - 8.C (36-46.F). Gooi ongebruikt deel van de multi-dosis flacon na 3 dagen weg. (Zie HOE GELEVERD en Opslag ).

HOE GELEVERD

Injectieflacon voor eenmalig gebruik

Hectorol (doxercalciferol-injectie) wordt geleverd in amberkleurige glazen ampullen voor eenmalig gebruik die 4 mcg doxercalciferol in 2 ml oplossing of 2 mcg in 1 ml oplossing bevatten. De sluiting bestaat uit een met fluorokoolstof beklede chloorbutylstopper, met een aluminiumafdichting en een gele (4 mcg / 2 ml) of groene (2 mcg / ml) plastic flip-off kap. Gooi het ongebruikte deel van de injectieflacon voor eenmalig gebruik weg.

NDC 58468-0123-1 4 mcg / 2 ml injectieflacon voor eenmalig gebruik
NDC 58468-0126-1 2 mcg / ml flacon voor eenmalig gebruik

Multi-dosis flacon

Hectorol wordt ook geleverd in multi-dosis amberkleurige glazen ampullen met 4 mcg doxercalciferol in 2 ml oplossing. De sluiting bestaat uit een fluorokoolstof gecoate chloorbutyl stop, met een aluminium afdichting en een oranje plastic flip-off kap.

NDC 58468-0127-1 4 mcg / 2 ml injectieflacon met meerdere doses

opslagruimte

Injectieflacon voor eenmalig gebruik

Bewaren bij 25.C (77.F): excursies toegestaan ​​tot 15-30.C (59-86.F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur)

Bescherm tegen licht.

$config[ads_text6] not found

Multi-dosis flacon

Bewaar ongeopende multidoseringsflacons bij 25 ° C (77 ° F): excursies toegestaan ​​tot 15-30 ° C (59-86 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur)

Bewaar geopende multidoseringsflacons bij 2-8 ° C (36-46.F)

Bescherm tegen licht.

BIJWERKINGEN

Hectorol Injectie is geëvalueerd voor de veiligheid bij 70 patiënten met chronische nierziekte bij hemodialyse (die eerder waren behandeld met orale Hectorol) uit twee 12-weken durende open-label, single-arm, multi-center studies. (Dosering getitreerd om plasma-iPTH-niveaus te bereiken, zie Klinische studies .)

Omdat er geen placebogroep was opgenomen in de onderzoeken naar Hectorol-injectie, geeft tabel 4 de incidentiepercentages voor bijwerkingen van placebogecontroleerde studies met orale Hectorol./p>

Tabel 4: Bijwerkingen Gerapporteerd door ≥ 2% van de met Hectorol ® behandelde patiënten en vaker dan met Placebo tijdens de dubbelblinde fase van twee klinische onderzoeken

Nadelige gebeurtenisHectorol®
(n = 61)%
Placebo
(n = 61)%
Lichaam als geheel
Abces3.30.0
Hoofdpijn27.918.0
Malaise27.919.7
Cardiovasculair systeem
bradycardie6.64.9
Spijsverteringssysteem
anorexia4.93.3
Constipatie3.33.3
indigestie4.91.6
Misselijkheid / V weglating21.319.7
Musculo-skeletstelsel
arthralgie4.90.0
Metabolisch en voedingswaarde
zwelling34.421.3
Gewichtstoename4.90.0
Zenuwstelsel
Duizeligheid11.59.8
Slaapstoornis3.30.0
Ademhalingssysteem
kortademigheid11.56.6
Huid
jeuk8.26.6

Een patiënt die meer dan eens dezelfde medische term heeft gerapporteerd, werd slechts één keer geteld voor die medische termijn.

Mogelijke nadelige effecten van Hectorol zijn in het algemeen vergelijkbaar met die welke optreden bij overmatige vitamine D-inname. De vroege en late tekenen en symptomen van vitamine D-intoxicatie geassocieerd met hypercalciëmie omvatten:

vroeg

Zwakte, hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid, braken, droge mond, obstipatie, spierpijn, botpijn, metaalsmaak en anorexia.

Laat

Polyurie, polydipsie, anorexia, gewichtsverlies, nocturie, conjunctivitis (calcific), pancreatitis, fotofobie, rhinorrhea, pruritus, hyperthermie, verminderd libido, verhoogd bloedureumstikstof (BUN), albuminurie, hypercholesterolemie, verhoogd serumaspartaattransaminase (AST) en alanine transaminase (ALT), ectopische verkalking, hypertensie, hartritmestoornissen, sensorische stoornissen, uitdroging, apathie, aangehouden groei, urineweginfecties en, zelden, openlijke psychose.

Postmarketingervaring

Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om hun frequentie in te schatten of om een ​​oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Overgevoeligheidsreacties, waaronder fatale afloop, zijn gemeld bij patiënten die hemodialyse toegediend kregen na toediening van Hectorol-injectie. Overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie met symptomen van angio-oedeem (met betrekking tot gezicht, lippen, tong en luchtwegen), hypotensie, niet-responsiviteit, pijn op de borst, kortademigheid, cardiopulmonairarrest, pruritus en branderig gevoel van de huid (zie WAARSCHUWINGEN ). Deze reacties kunnen afzonderlijk of samen voorkomen.

DRUGS INTERACTIES

Er zijn geen specifieke geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd. Magnesiumbevattende antacida en Hectorol dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt, omdat een dergelijk gebruik kan leiden tot de ontwikkeling van hypermagnesiëmie (zie WAARSCHUWINGEN ). Hoewel niet specifiek onderzocht, kunnen enzyminductoren (zoals glutethimide en fenobarbital) de 25-hydroxylatie van Hectorol beïnvloeden en kunnen aanpassingen van de dosering noodzakelijk zijn. Cytochroom P450-remmers (zoals ketoconazol en erytromycine) kunnen de 25-hydroxylatie van Hectorol® remmen. Daarom kan de vorming van de actieve Hectorol-groep worden belemmerd.

WAARSCHUWINGEN

Overdosering van elke vorm van vitamine D, inclusief Hectorol, is gevaarlijk (zie OVERDOSERING ). Progressieve hypercalciëmie door overdosering van vitamine D en zijn metabolieten kan zo ernstig zijn dat er noodhulp nodig is. Acute hypercalciëmie kan de tendensen voor hartritmestoornissen en convulsies verergeren en de werking van digitalis-geneesmiddelen mogelijk versterken. Chronische hypercalciëmie kan leiden tot gegeneraliseerde vasculaire calcificatie en andere verkalking van zacht weefsel. Het serumcalciumtimes serumfosfor (Ca XP) -product moet worden gehandhaafd op <55 mg2 / d2L bij patiënten met chronische nieraandoeningen. Radiografische evaluatie van verdachte anatomische regio's kan nuttig zijn bij de vroege detectie van deze aandoening.

Aangezien doxercalciferol een precursor is voor la, 25- (OH) 2D2, een krachtige metaboliet van vitamine D 2, moeten farmacologische doses vitamine D en de derivaten ervan worden onthouden tijdens Hectorol-behandeling om mogelijke additieve effecten en hypercalciëmie te voorkomen.

Orale calcium-gebaseerde of andere niet-aluminium-bevattende fosfaatbinders en een laag-fosfaatdieet dienen te worden gebruikt om de serum-fosforspiegels onder controle te houden bij patiënten die dialyse ondergaan. Ongecontroleerde serumfosfor verergert secundaire hyperparathyreoïdie en kan de effectiviteit van Hectorol verminderen bij het verlagen van de PTH-niveaus in het bloed. Als hypercalciëmie optreedt na het starten van Hectorol-therapie, moet de dosis Hectorol en / of calciumbevattende fosfaatbinders worden verlaagd. Als hyperfosfatemie optreedt na het initiëren van Hectorol, moet de dosis Hectorol worden verlaagd en / of de dosis fosfaatbinders worden verhoogd. (Zie doseringsaanbevelingen voor Hectorol onder DOSERING EN TOEDIENING ).

Magnesiumbevattende antacida en Hectorol dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt bij patiënten met chronische nierdialyse omdat een dergelijk gebruik kan leiden tot de ontwikkeling van hypermagnesiëmie.

Ernstige overgevoeligheidsreacties, waaronder fatale afloop, zijn gemeld na het in de handel brengen bij patiënten op hemodialyse na toediening van Hectorol-injectie. Overgevoeligheidsreacties omvatten anafylaxie met symptomen van angio-oedeem (met betrekking tot gezicht, lippen, tong en luchtwegen), hypotensie, niet-responsiviteit, pijn op de borst, kortademigheid en cardiopulmonale arrestatie. Deze reacties kunnen afzonderlijk of samen voorkomen.

Monitor patiënten die Hectorol-injectie krijgen na aanvang van de behandeling voor overgevoeligheidsreacties. Mocht een overgevoeligheidsreactie optreden, stop dan met Hectorol, controleer en behandel indien geïndiceerd (zie CONTRA-INDICATIES ).

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

De belangrijkste nadelige effecten van behandeling met Hectorol-injectie zijn hypercalciëmie, hyperfosfatemie en teveel onderdrukking van PTH (iPTH minder dan 150 pg / ml). Langdurige hypercalciëmie kan leiden tot verkalking van zachte weefsels, waaronder het hart en de slagaders, en hyperfosfatemie kan hyperparathyreoïdie verergeren. Oversuppressie van PTH kan leiden tot adynamisch botsyndroom. Al deze mogelijke schadelijke effecten moeten worden beheerd door regelmatige monitoring van de patiënt en aangepaste doseringsaanpassingen. Tijdens de behandeling met Hectorol hebben patiënten gewoonlijk dosistitratie nodig, evenals aanpassing in co-therapie (dwz fosfaatbindmiddelen in de voeding) om de PTH-suppressie te maximaliseren terwijl de calcium- en fosfumniveaus in het serum binnen de voorgeschreven grenzen blijven.

In twee open-label, single-arm, multi-center studies, nam de incidentie van hypercalciëmie en hyperfosfatemie toe tijdens de behandeling met Hectorol Injectie (zie BIJWERKINGEN ). De waargenomen toename tijdens behandeling met Hectorol onderstreept het belang van regelmatige veiligheidsbewaking van serumcalcium- en fosfumniveaus gedurende de behandeling. Patiënten met hogere serumspiegels van calcium vóór behandeling (> 10, 5 mg / dL) of fosfor (> 6, 9 mg / dL) hadden meer kans op hypercalciëmie of hyperfosfatemie. Daarom mag Hectorol niet worden gegeven aan patiënten met een recente geschiedenis van hypercalciëmie of hyperfosfatemie, of aan bewijs van vitamine D-toxiciteit.

Tabel 3: Incidentiepercentages van hypercalciëmie en hyperfosfatemie in twee fase 3-onderzoeken met Hectorol®-injectie

Studie Hypercalciëmie (per 100 patiëntweken) Hyperfosfatemie (per 100 patiëntweken)
Wash-out (uit behandeling)Open-label (behandeling)Wash-out (uit behandeling)Open-label (behandeling)
Studie C0.90.90.92.4
Studie D0.31.01.23.7

Laboratorium testen

Serumwaarden van iPTH, calcium en fosfor moeten worden bepaald voorafgaand aan de start van de Hectorol-behandeling. Tijdens de vroege fase van de behandeling (dwz de eerste 12 weken) moeten de serum iPTH-, calcium- en fosforspiegels wekelijks worden bepaald. Voor dialysepatiënten in het algemeen dienen serum- of plasma-iPTH en serumcalcium, fosfor en alkalische fosfatase periodiek te worden bepaald.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Langdurige studies bij dieren om het carcinogene potentieel van doxercalciferol te evalueren, zijn niet uitgevoerd. Er werd geen bewijs van genetische toxiciteit waargenomen in een in vitro bacteriële mutageniciteitstest (Ames-test) of een muislymfoom-genmutatiebepaling. Doxercalciferol veroorzaakte structurele chromatiden- en chromosoomaberraties in een in vitro menselijke lymfocyteclastogeniciteitstest met metabolische activering. Doxercalciferol was echter negatief in een in vivo muis micronucleus clastogeniciteitstest. Doxercalciferol had geen effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten bij orale doses tot 2, 5 mcg / kg / dag (ongeveer 3 maal de maximaal aanbevolen orale dosis voor de mens van 60 mcg / week op basis van het lichaamsoppervlak van mcg / m).

Gebruik tijdens de zwangerschap

Zwangerschap Categorie B

Voortplantingsstudies bij ratten en konijnen, in doses tot 20 mcg / kg / dag en 0, 1 mcg / kg / dag (ongeveer 25 keer en minder dan de maximaal aanbevolen orale dosis voor de mens van 60 mcg / week op basis van het lichaamsoppervlak van mcg / m), respectievelijk) hebben geen teratogene of foetotoxische effecten aan het licht gebracht door doxercalciferol. Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Omdat voortplantingsstudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de respons van de mens, dient dit medicijn alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als dit duidelijk nodig is.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of doxercalciferol wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat andere vitamine D-derivaten worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege het potentieel voor ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven van doxercalciferol, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van Hectorol bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Van de 70 patiënten die werden behandeld met Hectorol Injection in de twee fase 3 klinische studies, waren 12 patiënten 65 jaar of ouder. In deze onderzoeken werden geen algemene verschillen in werkzaamheid of veiligheid waargenomen tussen patiënten van 65 jaar of ouder en jongere patiënten.

Leverinsufficiëntie

Onderzoeken naar de invloed van leverinsufficiëntie op het metabolisme van Hectorol waren niet doorslaggevend. Aangezien patiënten met leverinsufficiëntie doxercalciferol niet op de juiste manier kunnen metaboliseren, moet het geneesmiddel met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie. Bij dergelijke personen moet frequenter toezicht worden gehouden op de iPTH-, calcium- en fosforspiegels.

OVERDOSERING

Toediening van Hectorol aan patiënten in overmatige doses kan hypercalciëmie, hypercalciurie, hyperfosfatemie en over-suppressie van PTH-secretie veroorzaken, wat in bepaalde gevallen leidt tot adynamische botziekte. Hoge inname van calcium en fosfaat samen met Hectorol kan tot soortgelijke afwijkingen leiden. Hoge calciumspiegels in het dialysaatbad kunnen bijdragen aan hypercalciëmie.

Behandeling van hypercalciëmie en overdosering

Algemene behandeling van hypercalciëmie (groter dan 1 mg / dL boven de bovengrens van het normale bereik) bestaat uit een onmiddellijke suspensie van Hectorol-therapie, instelling van een calciumarm dieet en stopzetting van calciumsupplementen. Serumcalciumspiegels moeten ten minste wekelijks worden bepaald tot normocalciëmie optreedt. Hypercalciëmie verdwijnt gewoonlijk binnen 2 tot 7 dagen. Wanneer de serumcalciumspiegels binnen de normale grenzen zijn teruggekeerd, kan de Hectorol-therapie opnieuw worden ingesteld met een dosis die ten minste 1 mcg lager is dan bij de vorige behandeling. Serumcalciumspiegels moeten wekelijks na alle dosisveranderingen en tijdens daaropvolgende dosistitratie worden verkregen. Aanhoudende of aanzienlijk verhoogde serumcalciumspiegels kunnen worden gecorrigeerd door dialyse met een verlaagd calcium- of calciumvrij dialysaat.

Behandeling van accidentele overdosering van Hectorol®

De behandeling van acute overdosis per ongeluk van Hectorol moet bestaan ​​uit algemene ondersteunende maatregelen. Seriële serum-elektrolytbepaalde bepalingen (met name calcium), snelheid van uitscheiding via calcium in de urine en beoordeling van elektrocardiografische abnormaliteiten als gevolg van hypercalciëmie moeten worden verkregen. Dergelijke monitoring is van cruciaal belang bij patiënten die digitalis ontvangen. Stopzetting van aanvullend calcium en instelling van een dieet met een laag calciumgehalte zijn ook geïndiceerd bij accidentele overdosering. Als er aanhoudend en duidelijk verhoogde serumcalciumspiegels voorkomen, moet de behandeling met standaard medische zorg worden gevolgd, indien nodig. Op basis van overeenkomsten tussen Hectorol en zijn actieve metaboliet, la, 25- (OH) 2D2, wordt verwacht dat Hectorol niet door dialyse uit het bloed wordt verwijderd.

CONTRA

Hectorol mag niet worden gegeven aan patiënten met een neiging tot hypercalciëmie of huidig ​​bewijs van vitamine D-toxiciteit.

Hectorol-injectie is gecontraïndiceerd bij patiënten met eerdere overgevoeligheid voor doxercalciferol of een van de bestanddelen ervan (zie WAARSCHUWINGEN en BIJZONDERE REACTIES ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Vitamine D-waarden bij de mens zijn afhankelijk van twee punten: (1) blootstelling aan de ultraviolette stralen van de zon voor de omzetting van 7-dehydrocholesterol in de huid in vitamine D 3 (cholecalciferol) en (2) inname via de voeding van beide vitamine D 2 (ergocalciferol ) of vitamine D 3 . Vitamine D 2 en vitamine D 3 moeten metabool worden geactiveerd in de lever en de nieren voordat ze volledig actief worden op doelweefsels. De eerste stap in het activeringsproces is de introductie van een hydroxylgroep in de zijketen op C-25 door het leverenzym, CYP 27 (een vitamine D-25-hydroxylase). De producten van deze reactie zijn respectievelijk 25- (OH) D2 en 25- (OH) D3. Verdere hydroxylatie van deze metabolieten vindt plaats in de mitochondria van nierweefsel, gekatalyseerd door renale 25-hydroxyvitamine D-1-a-hydroxylase om 1α, 25- (OH) 2D2 te produceren, de primaire biologisch actieve vorm van vitamine D2, en 1a, 25- (OH) 2 D 3 (calcitriol), de biologisch actieve vorm van vitamine D 3 .

Werkingsmechanisme

Calcitriol (la, 25- (OH) 2D3) en la, 25- (OH) 2D2 reguleren bloedcalcium op niveaus vereist voor essentiële lichaamsfuncties. Concreet bepalen de biologisch actieve vitamine D-metabolieten de intestinale absorptie van calcium in de voeding, de tubulaire reabsorptie van calcium door de nieren en, in combinatie met parathyroid hormoon (PTH), de mobilisatie van calcium uit het skelet. Ze werken direct in op botcellen (osteoblasten) om de groei van het skelet te stimuleren en op de bijschildklieren om de synthese en afscheiding van PTH te onderdrukken. Deze functies worden gemedieerd door de interactie van deze biologisch actieve metabolieten met specifieke receptoreiwitten in de verschillende doelwitweefsels. Bij uremische patiënten leidt een gebrekkige productie van biologisch actieve vitamine D-metabolieten (vanwege een gebrek aan of onvoldoende 25-hydroxyvitamine D-1-alfa-hydroxylase-activiteit) tot secundair hyperparathyroïdie, wat bijdraagt ​​tot de ontwikkeling van metabole botziekte bij patiënten met nierfalen.

Farmacokinetiek en metabolisme

Na intraveneuze toediening wordt doxercalciferol door CYP 27 in de lever geactiveerd om 1α, 25- (OH) 2 D 2 (hoofdmetaboliet) en 1α, 24-dihydroxyvitamine D 2 (ondergeschikte metaboliet) te vormen. Activering van doxercalciferol vereist geen betrokkenheid van de nieren. Piekwaarden in het bloed van 1α, 25- (OH) 2 D 2 worden bereikt op 8 +/- 5.9 uur (gemiddelde +/- SD) na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 5 mcg doxercalciferol. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd van 1α, 25- (OH) 2D2 na een orale dosis is ongeveer 32 tot 37 uur met een bereik van maximaal 96 uur. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD) en bij gezonde vrijwilligers lijkt vergelijkbaar te zijn na een orale dosis. Hemodialyse veroorzaakt een tijdelijke toename van de 1α, 25- (OH) 2 D 2 gemiddelde concentraties vermoedelijk als gevolg van volume contractie. 1α, 25- (OH) 2D2 wordt tijdens hemodialyse niet uit het bloed verwijderd.

Klinische studies

De veiligheid en werkzaamheid van Hectorol-injectie werden beoordeeld in twee open-label, enkelarmige, multicenter klinische studies (onderzoek C en onderzoek D) bij in totaal 70 patiënten met chronische nierziekte bij hemodialyse (stadium 5 CKD). Patiënten in studie C hadden een gemiddelde leeftijd van 54 jaar (bereik: 23-73), waren 50% mannelijk, en waren 61% Afrikaans-Amerikaans, 25% blank en 14% Latijns-Amerikaans, en hadden een gemiddelde hemodialyse van 65 maanden. Patiënten in studie D hadden een gemiddelde leeftijd van 51 jaar (bereik: 28-76), waren 48% mannelijk en 100% Afrikaans-Amerikaans en waren gedurende gemiddeld 61 maanden op hemodialyse gestuit. Deze groep van 70 van de 138 patiënten die in eerdere klinische studies (onderzoek A en onderzoek B) met Hectorol-capsules waren behandeld, ontving Hectorol-injectie gedurende 12 weken op open-label wijze na een wash-out (controle) periode van 8 weken. Dosering van Hectorol De injectie werd gestart met een snelheid van 4 mcg toegediend aan het einde van elke dialysesessie (3 keer per week) voor een totaal van 12 mcg per week. De dosering van Hectorol werd aangepast in een poging om iPTH-niveaus te bereiken binnen een doelbereik van 150 tot 300 pg / ml. De dosering werd verhoogd met 2 mcg per dialysesessie na 8 weken behandeling als de iPTH-niveaus boven 300 pg / ml bleven en meer dan 50% van de basislijnniveaus waren. De maximale dosering was beperkt tot 18 mcg per week. Als op enig moment tijdens de proef iPTH onder 150 pg / ml daalde, werd de Hectorol-injectie onmiddellijk opgeschort en de volgende week met een lagere dosering opnieuw gestart.

resultaten

Tweeënvijftig van de 70 patiënten die werden behandeld met Hectorol Injectie bereikten iPTH-niveaus ≤ 300 pg / ml. Eenenveertig van deze patiënten vertoonde plasma-iPTH-niveaus ≤ 300 pg / ml op ten minste 3 gelegenheden. Zesendertig patiënten hadden plasma-iPTH-waarden <150 pg / ml bij ten minste één gelegenheid tijdens deelname aan het onderzoek.

De gemiddelde wekelijkse doses in onderzoek C varieerden van 8, 9 mcg tot 12, 5 mcg. In onderzoek D daalden de gemiddelde wekelijkse doses van 9, 1 mcg tot 11, 6 mcg.

Verlagingen in plasma iPTH ten opzichte van basislijnwaarden werden berekend met als basislijn het gemiddelde van de laatste 3 waarden verkregen tijdens de washoutperiode van 8 weken en worden weergegeven in de onderstaande tabel. Plasma iPTH-niveaus werden wekelijks gemeten tijdens de 12 weken durende studie.

Tabel 1: iPTH-samenvattingsgegevens voor patiënten die Hectorol®-injectie ontvangen:

iPTH-niveauStudie C
(N = 28)
Studie D
(N = 42)
Gecombineerde protocollen
(N = 70)
Basislijn (gemiddelde van weken -2, -1 en 0)
Gemiddelde (se)698 (60)762 (65)736 (46)
Mediaan562648634
On-treatment (week 12 *)
Gemiddelde (se)406 (63)426 (60)418 (43)
Mediaan311292292
Wijzigen van basislijn **
Gemiddelde (se)-292 (55)-336 (41)-318 (33)
Mediaan-274-315-304
P-waarde ***.004.001<.001
* Waarden werden overgedragen voor de twee patiënten die gedurende 10 weken werden onderzocht
** Behandeling iPTH minus baseline iPTH
*** Wilcoxon-test met één monster

In beide onderzoeken namen de iPTH-spiegels progressief en significant toe bij 62, 9% van de patiënten gedurende de 8 weken durende wash-out (controle) periode waarin geen vitamine D-derivaten werden toegediend. Daarentegen resulteerde behandeling met Hectorol-injectie in klinisch significante vermindering (ten minste 30%) ten opzichte van baseline in gemiddelde iPTH-niveaus tijdens de 12 weken durende open label-behandelingsperiode bij meer dan 92% van de 70 behandelde patiënten.

Tabel 2 toont het aantal patiënten dat iPTH-niveaus onder 300 pg / ml bereikte gedurende één, twee of drie of meer niet-opeenvolgende keren gedurende de behandelingsperiode van 12 weken. Zevenendertig van de 70 patiënten (53%) hadden plasma-iPTH-niveaus binnen het beoogde bereik (150-300 pg / ml) tijdens de weken 1012.

Tabel 2: Aantal keren iPTH ≤ 300 pg / ml

12≥ 3
Studie C3/280/2816/28
Studie D4/424/4225/42

PATIËNT INFORMATIE

De patiënte, echtgenoot of voogd moet worden geïnformeerd over de naleving van instructies over dieet, calciumsuppletie en het vermijden van het gebruik van receptvrije geneesmiddelen zonder voorafgaande toestemming van de arts van de patiënt. Patiënten moeten ook zorgvuldig worden geïnformeerd over de symptomen van hypercalciëmie (zie BIJWERKINGEN ).

Populaire Categorieën