Galzin

Anonim

GALZIN®
(zinkacetaat) Capsules

BESCHRIJVING

Zinkacetaat als het dihydraat is een zout van zink dat wordt gebruikt om de absorptie van koper te remmen bij patiënten met de ziekte van Wilson. De structuurformule is:


C 4 H 6 O 4 Zn • 2H 2 OW 219.51.

Zinkacetaat komt voor als witte kristallen of korrels, vrij oplosbaar in water en in kokende alcohol en enigszins oplosbaar in alcohol.

GALZIN® (zinkacetaat) Capsules bevatten het equivalent van 25 of 50 mg zink, naast maïszetmeel en magnesiumstearaat in gelatinecapsules. De omhulsels van 25 mg bevatten titaandioxide en de capsuleomhulsels van 50 mg bevatten titaandioxide, methylparaben en propylparaben. De capsules van 25 mg bevatten FD & C Blue # 1; de capsulecapsules van 50 mg bevatten FD & C Red # 40, D & C Red # 28 en D & C Yellow # 10.

INDICATIES

Zinkacetaattherapie is geïndiceerd voor onderhoudsbehandeling van patiënten met de ziekte van Wilson die initieel zijn behandeld met een chelaatvormer (zie VOORZORGSMAATREGELEN : Patiënten bewaken ).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De aanbevolen dosis voor volwassenen is driemaal daags 50 mg als zink (zie klinische onderzoeken ).

Aangezien 25 mg tid ook een effectieve dosis is bij kinderen van 10 jaar of ouder of bij vrouwen die zwanger zijn, kan het raadzaam zijn om driemaal daags een dosis zink te gebruiken tot 25 mg, mits de patiënt voldoet aan behandeling. De dosis kan worden verhoogd tot 50 mg tid als de controle duidt op een vermindering van de controle (zie VOORZORGSMAATREGELEN : Patiënten bewaken ).

Patiënten moeten zinkacetaat op een lege maag innemen, minstens één uur vóór of twee tot drie uur na de maaltijd. Zie VOORZORGSMAATREGELEN voor meer informatie.

HOE GELEVERD

GALZIN®, zinkacetaatcapsules (25 mg zinkgehalte) zijn # 1 capsules met een ondoorzichtige dop en lichaam in aquablauw met het opschrift "93-215." Verpakt in flessen van 250 ( NDC 57844-215-52).

GALZIN® zinkacetaatcapsules (50 mg zinkgehalte) zijn # 1 capsules met oranje ondoorzichtige dop en lichaam, bedrukt met "93-208." Verpakt in flessen van 250 ( NDC 57844-208-52).

Bewaar bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​tot 15-30 ° C (59-86 ° F). Zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur . Doseer in een strakke, lichtbestendige container zoals gedefinieerd in de USP, met een kindveilige sluiting.

BIJWERKINGEN

De klinische ervaring met zinkacetaat is beperkt geweest. De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij patiënten met de ziekte van Wilson op zinktherapie : een overlijden na overdosering met zinksulfaat (Zie OVERDOSERING ) en een overlijden bij een patiënt met een vergevorderde leverziekte en hemolytische crisis waarbij zinksulfaat werd gebruikt als initiële behandeling; maagirritatie; verhogingen van serumalkalinefosfatase, amylase en lipase die van weken tot maanden aanhouden en pancreatitis suggereren. De niveaus keren gewoonlijk terug naar hoog normaal binnen de eerste een of twee jaar zinktherapie.

Drugsmisbruik en afhankelijkheid

Zinkacetaat heeft geen potentieel voor misbruik en het is niet farmacologisch of structureel gerelateerd aan enig ander medicijn waarvan bekend is dat het misbruikpotentieel heeft.

DRUGS INTERACTIES

Farmacodynamische studies bij patiënten met de ziekte van Wilson lieten geen geneesmiddelinteracties zien tussen zinkacetaat (50 mg tid) en ascorbinezuur (1 g per dag), penicillamine (1 g per dag) en trientine (1 g per dag). Daarom lijken voorzorgsmaatregelen voor zinkacetaateffecten niet nodig wanneer patiënten met de ziekte van Wilson vitamine C of goedgekeurde chelatoren gebruiken. Er zijn echter geen gegevens beschikbaar om aan te tonen dat zinkacetaat moet worden toegevoegd aan andere geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met de ziekte van Wilson of die veilig zijn.

WAARSCHUWINGEN

Geen informatie verstrekt.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Zinkacetaat wordt niet aanbevolen voor de initiële behandeling van symptomatische patiënten vanwege de vertraging die nodig is voor zinkgeïnduceerde toename van enterocytisch metallothioneïne en blokkade van koperopname. Symptomatische patiënten moeten in eerste instantie worden behandeld met chelatoren. Tijdens de initiële therapie kan er neurologische achteruitgang optreden, omdat de opslag van koper wordt gemobiliseerd. Nadat de initiële behandeling is voltooid en de patiënt klinisch stabiel is, kan onderhoudsbehandeling met zinkacetaat worden overwogen, maar patiënten kunnen worden voortgezet bij initiële therapie, zoals klinisch geïndiceerd.

$config[ads_text5] not found

Patiënten volgen

Patiënten moeten in de eerste plaats worden gevolgd door beoordeling van bestaande tekenen en symptomen van de ziekte van Wilson en 24-uurs urine-koper. Neuropsychiatrische beoordelingen, waaronder spraak- en leverfunctietests, waaronder bilirubine en aminotransferasen, moeten op passende wijze worden uitgevoerd.

De uitscheiding van koper in de urine is een accurate weerspiegeling van de lichaamstoestand van koper wanneer patiënten niet op chelatietherapie zijn. De clinicus dient zich ervan bewust te zijn dat urinaire kopergehaltes gewoonlijk verhoogd zijn met chelatietherapie zoals penicillamine of trientine. Adequate zinktherapie zal de uitscheiding van koper in de urine uiteindelijk tot 125 μg per 24 uur of minder verminderen. Een significante trend omhoog wijst op dreigend verlies van kopercontrole. Het niet-ceruloplasmine plasmakoper (ook bekend als vrij koper) wordt verkregen door het aan ceruloplasmine gebonden koper af te trekken van het totale koperplasma. Elke mg ceruloplasmine bevat 3 μg koper. In de studie in de Verenigde Staten werd de concentratie koper in het niet-ceruloplasmine-plasma lager dan 20 μg / dL gehouden. Urine en plasma voor koperbepalingen moeten worden verzameld in kopervrije containers en worden getest met apparatuur die in staat is om koper nauwkeurig te meten in een hoeveelheid van slechts 0, 01 μg / ml.

$config[ads_text6] not found

Een extra monitoringtool, indien beschikbaar, is de hoeveelheid radioactiviteit gemeten in het plasma 1 of 2 uur na oraal toegediend 64 koper. Bij adequaat gecontroleerde patiënten is de hoeveelheid minder dan 1, 2% van de toegediende dosis. Het gehalte aan koper in de lever mag niet worden gebruikt om de behandeling te regelen, aangezien er geen onderscheid wordt gemaakt tussen potentieel toxisch vrij koper en veilig gebonden koper.

Bij alle behandelde patiënten kan de urinaire zinkwaarde van 24 uur een bruikbare maatstaf zijn voor de naleving van het zinkacetaatregime.

Moeders die borstvoeding geven

Zink komt voor in de moedermelk en zink-geïnduceerde koperdeficiëntie bij de zogende baby kan voorkomen.

Daarom wordt aanbevolen dat vrouwen die zink gebruiken hun baby niet verzorgen.

Gebruik bij kinderen

Resultaten van observaties bij een klein aantal patiënten in de twee klinische onderzoeken suggereren dat pediatrische patiënten van 10 jaar en ouder adequaat kunnen worden gehandhaafd in doses van 75 tot 150 mg elementair zink per dag in verdeelde doses. Geen patiënten onder de leeftijd van 10 jaar zijn onderzocht.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Zinkacetaat is niet getest op zijn carcinogeen potentieel in langetermijnstudies bij dieren, vanwege zijn mutageen potentieel of vanwege het effect ervan op de vruchtbaarheid bij dieren.

Testen met andere zinkzouten (zinkoxide, zinkstearaat, zinksulfaat) bracht echter geen mutageniciteitspotentieel aan het licht in in-vitro-Ames-assays en chromosomale aberratiebepaling met menselijke embryonale longen, en in in vivo dominant dodelijke test bij ratten en ratten. beenmergcel chromosomale aberratie assay.

Andere zouten van zink (zinkoxide, zinkchloride, zinkcitraat, zinkmaleaat, zinkcarbonaat, zinksulfaat) en zuiver zinkstof bij orale doses tot 326 mg / kg / dag (18 maal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak ) bleken geen effect te hebben op de vruchtbaarheid en reproductieprestaties van mannelijke en vrouwelijke ratten.

Zwangerschap

Teratogene effecten

Zwangerschapscategorie A.

Studies bij zwangere vrouwen hebben niet aangetoond dat zinkacetaat of zinksulfaat het risico op foetale afwijkingen verhoogt als het tijdens alle trimesters van de zwangerschap wordt toegediend. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt, lijkt de kans op foetale schade ver weg. Omdat onderzoeken de mogelijkheid van schade niet kunnen uitsluiten, mag zinkacetaat alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als dit duidelijk nodig is. Hoewel zinkacetaat tijdens de zwangerschap alleen moet worden gebruikt als dit duidelijk nodig is, kan tijdens de zwangerschap koperstoxicose optreden als de anti-kopertherapie wordt gestopt.

Orale teratologische onderzoeken zijn uitgevoerd met zinksulfaat bij zwangere ratten bij doses tot 42, 5 mg / kg / dag (tweemaal de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak), muizen bij doses tot 30 mg / kg / dag (1 keer) de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak), konijnen bij doses tot 60 mg / kg / dag (6 keer de aanbevolen dosis voor de mens op basis van het lichaamsoppervlak) en hamsters bij doses tot 88 mg / kg / dag (5 keer) de aanbevolen humane dosis op basis van het lichaamsoppervlak) en hebben geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid of schade aan de foetus als gevolg van zinksulfaat. (Zie Clinical Trials ).

OVERDOSERING

Acute orale overdosering met anorganische zouten van zink bij mensen wordt zelden gemeld. In geval van overdosering moet het niet-geabsorbeerde zinkzout zo snel mogelijk uit de maag worden verwijderd door middel van lavage. Het plasmaspiegel van zink moet worden gemeten en chelatietherapie met zware metalen moet worden overwogen als het plasmaspiegel van zink duidelijk verhoogd is (> 1000 μg / dL). Bovendien moeten eventuele tekenen of symptomen van toxiciteit worden behandeld als medisch geïndiceerd.

Eén fataliteit geassocieerd met overdosering van zinksulfaat is gemeld. De dood van deze volwassen vrouw volgde op de accidentele inname van ongeveer 28 g zinksulfaat. De dood vond plaats op de vijfde dag na inname en werd toegeschreven aan nierfalen. Hemorrhagische pancreatitis en hyperglykemische coma waren het gevolg van de overdosis. De ingenomen hoeveelheid was 500 mg / kg zinksulfaat, een waarde die in dezelfde orde van grootte ligt als de waarde die bij dieren dodelijk bleek te zijn.

CONTRA

Zinkacetaatcapsules zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de formulering.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Invoering

De ziekte van Wilson (hepatolenticulaire degeneratie) is een autosomaal recessief metabool defect bij de uitscheiding van koper in de gal in de lever, wat resulteert in ophoping van overtollig koper in de lever en vervolgens in andere organen, waaronder de hersenen, nieren, ogen, botten en spieren. Bij deze ziekte slaan hepatocyten overtollig koper op, maar wanneer hun capaciteit wordt overschreden, komt koper vrij in het bloed en wordt het opgenomen op extrahepatische locaties, zoals de hersenen, resulterend in motorische stoornissen (ataxie, tremoren, spraakmoeilijkheden) en psychiatrische manifestaties ( prikkelbaarheid, depressie, verslechtering van de werkprestaties). Herdistributie van overtollig koper in hepatocyten leidt tot hepatocellulaire schade, ontsteking, necrose en eventuele cirrose. Patiënten kunnen klinisch overwegend hepatische, neurologische of psychiatrische symptomen vertonen.

De ziekte is behandeld door het beperken van koper in het dieet en het gebruik van chelatoren om vrij koper te binden om de toxiciteit te verminderen en de uitscheiding te vergemakkelijken. Het doel van de initiële behandeling van symptomatische patiënten met een chelaatvormend middel is het ontgiften van koper. Zodra de symptomen van de patiënt klinisch zijn gestabiliseerd, begint de onderhoudsbehandeling. Klinische metingen worden gebruikt om te bepalen of de patiënt stabiel blijft (zie VOORZORGSMAATREGELEN : Patiënten bewaken ).

Het actieve deel in zinkacetaat is zinkkation. Ongeacht het ligand, blokkeert zink de intestinale absorptie van koper uit het dieet en de reabsorptie van endogeen uitgescheiden koper zoals dat van speeksel, maagsap en gal. Zink induceert de productie van metallothioneïne in de enterocyt, een eiwit dat koper bindt en daardoor de overdracht van sera in het bloed voorkomt. Het gebonden koper verdwijnt vervolgens in de ontlasting na desquamatie van de darmcellen.

farmacokinetiek

Omdat de voorgestelde actielocatie van zink een effect op de koperopname op het niveau van de darmcel is, bieden farmacokinetische evaluaties op basis van bloedniveaus van zink geen bruikbare informatie over de biologische beschikbaarheid van zink op de plaats van werking. Bepalingen van zinkgehalte in de lever en de plasma-zinkconcentratie na orale toediening van zinkacetaat hebben inconsistente resultaten opgeleverd. Van voedingsmiddelen en dranken is echter aangetoond dat ze de opname van zink verminderen, waardoor de niveaus van zink in het plasma van gezonde vrijwilligers worden verlaagd. Om deze reden moet de orale dosis zink ten minste een uur worden gescheiden van voedsel en dranken, met uitzondering van water.

farmacodynamiek

In farmacodynamische studies omvatten de gebruikte methoden netto koperbalans en radioactief gemerkte koperopname bij patiënten met de ziekte van Wilson. Deze studies toonden aan dat een regime van 50 mg td zinkacetaat effectief was in het induceren van een negatieve gemiddelde koperbalans (-0, 44 mg / dag) en een adequate gemiddelde 64 Cu-opname (0, 82% van de toegediende dosis). Een regime van 25 mg td zinkacetaat was ook farmacodynamisch actief, maar minder patiënten werden behandeld met dit regime dan 50 mg tid

Klinische proeven

In de single center studie in de Verenigde Staten werden 60 patiënten met de ziekte van Wilson (31 mannen, 29 vrouwen) die voldoende ontgifting van koper hadden na initiële chelatietherapie, opgenomen in een koperbalansonderzoek van verschillende doseringsschema's van zinkacetaat. Patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen om de voedsel- en vloeistofinname zorgvuldig te beheersen. Voedsel, urine en feces werden geanalyseerd op kopergehalte en koperbalans werd gedefinieerd als het verschil tussen koperinname en kopereliminatie / -uitscheiding gedurende een periode van 10 dagen. Een patiënt werd in voldoende koperbalans beschouwd als het resultaat minder dan +0, 25 mg koper / dag was. Resultaten voor de groepen in elk getest doseringsregime en voor geschiktheid van individuele resultaten worden gegeven in de volgende tabel.

Dosisregime (mg zink x aantal dagelijkse doses)N *Gemiddelde koperbalans (mg / dag)Aantal patiënten dat onvoldoende is gereguleerd / T otaal aantal onderzochte patiënten
50 x 370-0.366/70
50 x 25-0.160/5
25 x 45-0.210/5
25 x 311-0.181/11
37, 5 x 24-0.021/4
75 x 180.162/8
25 x 240.151/4
25 x 110-0.372/10
25 x 6120.054/12
50 x 110.10/1
50 x 511-0.31/11
060.52-
* N = aantal koperbalansstudies. Sommige patiënten hadden meer dan één balansonderzoek, in verschillende doses of in dezelfde dosis op sterk gescheiden intervallen.

Hoewel alle zinkacetaatregimes beter leken dan geen therapie, was er weinig ervaring met doses anders dan 50 mg tid. Een eenmaal daagse dosering leek in veel gevallen geen bevredigende controle te geven en zou ontoereikend zijn bij patiënten met slechte therapietrouw. Op basis van de beperkte gegevens die beschikbaar waren, werd 25 mg tid ook als een adequaat doseringsschema beschouwd, en werd niet aangetoond dat het minder was dan 50 mg tid. Dosisgerelateerde toxiciteit werd in dit onderzoek niet gevonden.

Symptomatische patiënten die aanvankelijk werden behandeld met een chelaatvormende drug

Klinische parameters zoals neuropsychiatrische status inclusief evaluatie van spraak en leverfunctietests werden gevolgd terwijl de patiënten de behandeling voortzetten op een adequaat regime van zinkacetaat. Honderddrieëndertig patiënten werden gevolgd voor maximaal 14 jaar. Er was geen verslechtering van de neuropsychiatrische functie waaronder spraak- en biochemische leverfunctietests, waaronder bilirubine, transaminasen, alkalische fosfatase en melkdehydrogenase. De leverfunctietesten bleven ofwel binnen het normale bereik, ofwel iets boven de bovengrens van normaal gedurende maximaal 9 jaar behandeling.

Pre-symptomatische patiënten

In dit onderzoek werden 30 pre-symptomatische patiënten gevolgd gedurende maximaal 10 jaar. De diagnose van de presymptomatische ziekte van Wilson werd gesteld op basis van een lever-koperwaarde van meer dan 200 μg koper per gram droog gewicht aan weefsel.

Niet-ceruloplasmine koperen niveaus, 64 Cu-balansonderzoeken en klinische parameters werden beoordeeld. Geen enkele patiënt ontwikkelde symptomen van de ziekte van Wilson in dit cohort. Sinds het klonen en sequencen van de abnormale genen bij patiënten met de ziekte van Wilson, zijn er vele mutaties geïdentificeerd die de snelheid van ziekteprogressie kunnen beïnvloeden. Geen gematchte historische controle is vergeleken met deze ervaring, noch heeft een ander centrum deze ervaring gerepliceerd.

In een onderzoek in Nederland, waarbij zinksulfaat werd gebruikt, werden 27 patiënten tot 29 jaar gevolgd door voornamelijk klinische parameters zoals tremoren, dysartrie, dystonie, ataxie en Kayser-Fleischer-ringen. Er werd geen verslechtering van de klinische status waargenomen. In sommige gevallen verdwenen Kayser-Fleischer-ringen en verbeterden de klinische tekenen en symptomen.

Zwangere patiënten

Inbegrepen in een doorlopende single center studie in de Verenigde Staten zijn 19 symptomatische en presymptomatische vrouwen die zwanger werden en de Galzin-therapie voortzetten. Deze vrouwen leverden 26 levendgeboren baby's. Op het moment van levering varieerde de duur van de zinkacetaattherapie van 0, 7 tot 13, 7 jaar. Op het moment van aflevering maakten alle patiënten gebruik van zinkacetaat. De dosering van zinkacetaat aan het begin van de zwangerschap varieerde van twee tot drie keer per dag van 25 tot 50 mg. Twee patiënten werden aan het begin van de zwangerschap behandeld met penicillamine en werden tijdens de tweede maand van de zwangerschap overgeschakeld op zinkacetaat.

Urinaire excretie van koper werd gemeten om de koperstatus te volgen. Vierentwintig uur urine-uitscheiding van koper gaf bij de meeste patiënten een adequate controle van het kopergehalte voor en tijdens de zwangerschap. De resultaten gaven ook aan dat tijdens de zwangerschap de gezondheid van de moeders werd beschermd door middel van zinkacetaattherapie en er werden geen nadelige effecten op lever- of neurologische functies gemeld. Beperkte zwangerschapsuitkomstgegevens wijzen op een incidentie van miskramen die consistent zijn met die in de algemene populatie. Uit deze beperkte ervaring is het percentage geboorteafwijkingen 7, 7%, terwijl dat in de algemene bevolking (4%) is. (Zie VOORZORGSMAATREGELEN, Zwangerschap ).

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten dienen GALZIN® op een lege maag in te nemen, minstens één uur vóór of twee tot drie uur na de maaltijd. Capsules moeten heel worden doorgeslikt, niet worden geopend of worden gekauwd. In het zeldzame geval dat maagzuur onverdraagzaam is, in het algemeen met de ochtenddosis, kan deze dosis tussen ontbijt en lunch worden ingenomen. Patiënten moeten klinisch worden gecontroleerd om de adequaatheid van zinkacetaattherapie te bepalen. Aangezien strikte naleving van het zinkregime essentieel is voor een optimale controle van de koperverdeling en het metabolisme, moet de arts bij elk contact met de patiënt de noodzaak van naleving versterken.

Populaire Categorieën