Flumadine

Anonim

Flumadine ®
(rimantadine hydrochloride) tabletten

BESCHRIJVING

Flumadine® (rimantadinehydrochloride) is een synthetisch antiviraal geneesmiddel dat verkrijgbaar is als een filmomhulde tablet van 100 mg. Elke filmomhulde tablet bevat 100 mg rimantadinehydrochloride plus hypromellose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycolaat, FD & C Yellow No. 6 Lake en FD & C Yellow No. 6. De filmomhulling bevat hypromellose en polyethyleenglycol.

Rimantadinehydrochloride is een wit tot gebroken wit kristallijn poeder dat vrij oplosbaar is in water (50 mg / ml bij 20 ° C). Chemisch gezien is rimantadinehydrochloride alfa-methyltricyclo- (3.3.1.1/3.7) decaan-1-methanaminehydrochloride, met een empirische formule van C 12 H 21 N • HCI, een molecuulgewicht van 215, 77 en de volgende structuurformule:

INDICATIES

Flumadine (rimantadine) is geïndiceerd voor de profylaxe en behandeling van ziekten veroorzaakt door verschillende stammen van influenza A-virus bij volwassenen (17 jaar en ouder).

Flumadine (rimantadine) is geïndiceerd voor profylaxe tegen influenza A-virus bij kinderen (van 1 tot 16 jaar oud).

profylaxe

In gecontroleerde studies van kinderen (van 1 tot 16 jaar oud), gezonde volwassenen (17 jaar en ouder) en oudere patiënten (65 jaar en ouder) is aangetoond dat Flumadine (rimantadine) veilig en effectief is bij het voorkomen van tekenen en symptomen van infectie veroorzaakt door verschillende stammen van het influenza A-virus. Omdat Flumadine (rimantadine) de immuunrespons van de gastheer op influenza A-infectie niet volledig voorkomt, kunnen personen die dit medicijn gebruiken nog steeds immuunresponsen ontwikkelen tegen een natuurlijke ziekte of vaccinatie en worden beschermd wanneer ze later worden blootgesteld aan antigeen-gerelateerde virussen. Na vaccinatie tijdens een influenza-uitbraak moet Flumadine (rimantadine) -profylaxe worden overwogen voor de periode van 2 tot 4 weken die nodig is om een ​​antilichaamrespons te ontwikkelen. De veiligheid en effectiviteit van Flumadine (rimantadine) profylaxe zijn echter niet langer dan 6 weken aangetoond.

Behandeling

Flumadine (rimantadine) -therapie moet worden overwogen voor volwassenen (17 jaar en ouder) die een influenza-achtige ziekte ontwikkelen tijdens een bekende of vermoedelijke influenza A-infectie in de gemeenschap. Bij toediening binnen 48 uur na het begin van tekenen en symptomen van infectie veroorzaakt door influenza A-virusstammen, is aangetoond dat Flumadine (rimantadine) de duur van koorts en systemische symptomen verlaagt.

De volgende punten moeten worden overwogen voordat een behandeling of profylaxe met FLUMADINE (rimantadine) wordt gestart:

  • FLUMADINE (rimantadine) is geen substituut voor vroege vaccinatie op jaarbasis, zoals aanbevolen door de Centers for Disease Control and Prevention Advisory Committee on Immunisation Practices.
  • Influenza-virussen veranderen in de loop van de tijd. Opkomst van resistentiemutaties zou de effectiviteit van geneesmiddelen kunnen verminderen. Andere factoren (bijvoorbeeld veranderingen in virale virulentie) kunnen ook het klinisch voordeel van antivirale geneesmiddelen verminderen. Voorschrijvers moeten beschikbare informatie over griepagentiegevoeligheidspatronen en behandeleffecten in overweging nemen bij de beslissing om FLUMADINE (rimantadine) te gebruiken.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Voor profylaxe bij volwassenen en kinderen

Volwassenen (17 jaar en ouder)

De aanbevolen dosis voor volwassenen van Flumadine (rimantadine) is 100 mg tweemaal daags. De studieduur varieerde van 11 dagen tot 6 weken bij volwassen en oudere patiënten. Bij patiënten met ernstige leverstoornissen, ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 5 tot 29 ml / min) of nierfalen (CrCI ≤ 10 ml / min) en bij oudere verpleeghuispatiënten, wordt een dosisverlaging tot 100 mg per dag aanbevolen. Vanwege de mogelijkheid van accumulatie van rimantadine metabolieten tijdens meervoudige dosering, moeten patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen worden gecontroleerd op bijwerkingen.

Kinderen (1 jaar tot 16 jaar)

  • De studieduur varieerde van 5 weken tot 6 weken bij pediatrische patiënten.
  • Bij kinderen van 1 tot 9 jaar oud moet Flumadine (rimantadine) eenmaal per dag worden toegediend, in een dosis van 5 mg / kg maar niet meer dan 150 mg.
  • Gebruik de dosis voor volwassenen voor kinderen van 10 tot 16 jaar oud.

$config[ads_text5] not found

(zie aanwijzingen voor het samenstellen van een orale suspensie van Flumadine (rimantadine) tabletten om een ​​orale suspensie voor te bereiden voor toediening aan kinderen en patiënten met moeite met het slikken van tabletten).

Kinderen (geboorte tot 11 maanden)

De veiligheid en werkzaamheid van Flumadine (rimantadine) voor de profylaxe van influenza bij pediatrische patiënten jonger dan 1 jaar oud zijn niet vastgesteld.

Voor behandeling bij volwassenen

Volwassenen (17 jaar en ouder)

De aanbevolen dosis voor volwassenen van Flumadine (rimantadine) is 100 mg tweemaal daags gedurende 7 dagen. Bij patiënten met ernstige leverstoornissen, ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 5 tot 29 ml / min) of nierfalen (CrCl ≤ 10 ml / min) en oudere verpleeghuispatiënten, wordt een dosisverlaging tot 100 mg per dag aanbevolen. Vanwege de mogelijkheid van accumulatie van rimantadine metabolieten tijdens meervoudige dosering, moeten patiënten met lever- of nierfunctiestoornissen worden gecontroleerd op bijwerkingen. Flumadine (rimantadine) -therapie moet zo snel mogelijk worden gestart, bij voorkeur binnen 48 uur na het begin van de tekenen en symptomen van een influenza A-infectie. De behandeling moet ongeveer zeven dagen na het begin van de symptomen worden voortgezet.

Kinderen (16 jaar en jonger)

Flumadine (rimantadine) is niet geïndiceerd voor de behandeling van influenza bij pediatrische patiënten van 16 jaar of jonger.

Aanwijzingen voor het samenstellen van een orale suspensie van FLUMADINE (rimantadine) tabletten (eindconcentratie = 10 mg / ml) 1

$config[ads_text6] not found

Deze aanwijzingen zijn alleen bedoeld voor gebruik tijdens noodsituaties, voor patiënten die moeite hebben met het slikken van tabletten of waar lagere doses nodig zijn. De apotheker kan een suspensie (10 mg / ml) van Flumadine (rimantadine HCl) tabletten samenstellen, 100 mg met Ora-Sweet®. † Andere voertuigen zijn niet onderzocht.

Voor het maken van een suspensie voor oraal gebruik (10 mg / ml) van 100 mg Flumadine (rimantadine) tabletten heeft u het volgende nodig:

  • 100 mg tabletten Flumadine (rimantadine)
  • Ora-Sweet® (een voertuig vervaardigd door Paddock Laboratories)
  • een maatcilinder
  • een vijzel en een stamper
  • een fles van amberglas of polyethyleentereftalaat (PET)
  • een trechter (optioneel)

Compounding Procedures

Een 100 mg tablet Flumadine (rimantadine) is vereist voor elke 10 ml samengestelde orale suspensie om een ​​concentratie van 10 mg / ml te verkrijgen

Een samengestelde orale suspensie is stabiel gedurende 14 dagen. Daarom mag de maximale hoeveelheid orale suspensie die aan een patiënt kan worden toegediend, niet langer zijn dan 14 dagen.

Stap A: Leidraad voor het bepalen van het aantal tabletten en het totale volume dat nodig is om een ​​orale suspensie van 10 mg / ml voor elke patiënt samen te stellen

  1. Controleer of de voorgeschreven dosis correct is.
  2. Bereken de mg hoeveelheid Flumadine (rimantadine) die nodig is voor de duur van de behandeling.
    (Dagelijkse dosis) x (aantal dagen) = (mg Flumadine (rimantadine))
    Bijvoorbeeld 75 mg / dag x 10 dagen = 750 mg
  3. Rond de mg Flumadine (rimantadine) hoeveelheid af op de volgende 100 mg-aanduiding.
    Vat bijvoorbeeld 750 mg bij tot 800 mg
  4. Bereken het aantal tabletten van 100 mg dat nodig is voor de samengestelde orale suspensie.
    (Afgeronde mg Flumadine (rimantadine)) ÷ (100 mg / tablet) = (aantal tabletten)
    Bijvoorbeeld 800 mg ÷ 100 mg / tablet = 8 tabletten
  5. Bereken het totale volume van samengestelde orale suspensie (10 mg / ml)
    (Afgeronde mg Flumadine (rimantadine)) ÷ (10 mg / ml) = (totaal volume)
    Bijvoorbeeld 800 mg ÷ 10 mg / ml = 80 ml

Stap B: Als het totale aantal tabletten en het volume zijn bepaald, volg dan de onderstaande procedures voor het samenstellen van de orale suspensie (10 mg / ml) van Flumadine (rimantadine) tabletten 100 mg

Controleer uw berekeningen voordat u begint met het samenstellen van een orale suspensie.

Een 100 mg tablet Flumadine (rimantadine) is vereist voor elke 10 ml gecompoundeerde orale suspensie om een ​​concentratie van 10 mg / ml te verkrijgen.

  1. Plaats het vereiste aantal Flumadine (rimantadine) 100 mg tabletten in een schone mortel van voldoende grootte om de tabletten en het volume van het vehikel te bevatten, Ora-Sweet® gebruikt in stap 3.
  2. Maal de tabletten en tritureer tot een fijn poeder met een stamper. Poeder aan de zijkanten van de mortier of stamper moet worden verwijderd met behulp van een spatel en tijdens het proces worden opgenomen in de trituratie.
  3. Voeg langzaam tijdens het tritureren ongeveer een derde (1/3) van het totale volume van het voertuig aan de mortel toe totdat een uniforme suspensie is bereikt.
  4. Breng de suspensie over in een fles van amberkleurig glas of PET-plastic. Andere soorten flessen, zoals niet-PET-plastic of ongekleurde flessen, zijn niet geëvalueerd en mogen niet worden gebruikt. Er kan een trechter worden gebruikt om morsen te elimineren.
  5. Voeg langzaam de tweede eenderde (1/3) van het totale volume van het voertuig toe aan de mortel, spoel de stamper en mortel af met een triturerende beweging en breng de inhoud over in de fles.
  6. Herhaal de spoeling (stap 5) met het resterende een derde deel (1/3) van het voertuig, waarbij de overblijvende inhoud zoveel mogelijk wordt overgebracht. Controleer of de ophanging het gewenste totale volume heeft of voeg indien nodig een extra voertuig toe.
  7. Sluit de fles met een kindveilige dop.
  8. Goed schudden om homogene suspensie te garanderen. (Opmerking: het werkzame geneesmiddel rimantadine HCl lost gemakkelijk op in het voorgeschreven vehikel De suspensie wordt veroorzaakt door enkele van de inerte ingrediënten van Flumadine (rimantadine) tabletten 100 mg die onoplosbaar zijn in dit medium.)

Etikettering en verstrekking van informatie voor de samengestelde orale suspensie

  1. Voeg een hulplet op de fles toe met de aanduiding "Voorzichtig schudden". Deze samengestelde suspensie moet voorzichtig worden geschud vóór toediening om de neiging tot luchtinsluiting met het Ora-Sweet®-preparaat tot een minimum te beperken. De noodzaak om de samengestelde orale suspensie zachtjes te schudden voorafgaand aan toediening, moet worden beoordeeld met de ouder of verzorger wanneer de suspensie wordt afgegeven.
  2. Zorg voor een oraal doseerapparaat (een afgestraald doseerspuitje of -lepel) dat de voorgeschreven dosis (in ml) zal meten. Markeer of markeer, indien mogelijk, de schaalverdeling die overeenkomt met de juiste dosis op de orale spuit of lepel voor elke patiënt.
  3. Voeg een etiket met de houdbaarheidsdatum toe volgens de opslagconditie (zie hieronder) en een label 'Verwijder ongebruikte inhoud' naar de fles. Instrueer de ouder of voogd dat overblijvend materiaal na voltooiing van de therapie of na de vervaldatum op het etiket moet worden weggegooid.

    OPSLAG VAN DE FARMACY-GECOMBINEERDE SUSPENSIONRoom Temperatuur: Stabiel gedurende 14 dagen indien bewaard bij kamertemperatuur. Andere bewaarcondities zijn niet onderzocht.

    Opmerking : De bewaarcondities zijn gebaseerd op stabiliteitsstudies van samengestelde orale suspensies, waarbij het bovengenoemde vehikel werd gebruikt, dat werd geplaatst in flessen van amberkleurig glas en PET-plastic bij 25 ° C (77 ° F). Stabiliteitsstudies zijn niet uitgevoerd met andere voertuigen of flestypes.

HOE GELEVERD

Flumadine tabletten (rimantadinehydrochloride tabletten) worden geleverd als 100 mg tabletten (oranje, ovaalvormig, filmomhuld) in flessen van 100 ( NDC 49708-521-88). Opdruk op tablets: (voorkant) FLUMADINE (rimantadine) 100; (Terug) FOREST.

Bewaar bij 25 ° C (77 ° F); excursies toegestaan ​​tot 15-30 ° C (59-86 ° F) (zie USP Controlled Room Temperature )

Openbaring 4/2010. Gefabriceerd door: Forest Pharmaceuticals, Inc., Dochteronderneming van Forest Laboratories, Inc., St. Louis, MO 63045. Verdeeld door: Caraco Pharmaceutical Laboratories, Ltd., 1150 Elijah McCoy Drive, Detroit, MI 48202

BIJWERKINGEN

Bij 1027 patiënten die werden behandeld met Flumadine (rimantadine) in gecontroleerde klinische onderzoeken in de aanbevolen dosering van 200 mg per dag, waren de meest frequent gemelde bijwerkingen de gastro-intestinale en het zenuwstelsel.

Incidentie> 1%: In de onderstaande tabel zijn de meest gemelde bijwerkingen (1-3%) bij de aanbevolen dosis in gecontroleerde klinische onderzoeken weergegeven.

rimantadine
(N = 1027)
Controle
(N = 986)
Zenuwstelsel
Slapeloosheid2, 1%0, 9%
Duizeligheid1, 9%1, 1%
Hoofdpijn1, 4%1, 3%
Nervositeit1, 3%0, 6%
Vermoeidheid1, 0%0, 9%
Maagdarmstelsel
Misselijkheid2, 8%1, 6%
braken1, 7%0, 6%
anorexia1, 6%0, 8%
Droge mond1, 5%0, 6%
Buikpijn1, 4%0, 8%
Lichaam als geheel
asthenie1, 4%0, 5%

Minder frequente bijwerkingen (0, 3 tot 1%) bij de aanbevolen dosering in gecontroleerde klinische onderzoeken waren: Gastro-intestinaal systeem : diarree, dyspepsie; Zenuwstelsel : verminderde concentratie, ataxie, slaperigheid, agitatie, depressie; Huid en aanhangsels : huiduitslag; Hoorzitting en vestibulair : tinnitus; Ademhaling : kortademigheid.

Aanvullende bijwerkingen (minder dan 0, 3%) gemeld bij aanbevolen doses in gecontroleerde klinische onderzoeken waren : Zenuwstelsel: loopafwijking, euforie, hyperkinesie, tremor, hallucinatie, verwardheid, convulsies; Ademhaling : bronchospasmen, hoest; Cardiovasculair : bleekheid, palpitatie, hypertensie, cerebrovasculaire aandoening, hartfalen, pedaaloedeem, hartblokkade, tachycardie, syncope; Voortplanting : niet-puerperale borstvoeding; Special Senses : smaakverlies / verandering, parosmia. De mate van bijwerkingen, met name die met betrekking tot het maagdarmstelsel en het zenuwstelsel, nam significant toe in gecontroleerde studies met hogere dan aanbevolen doses Flumadine (rimantadine). In de meeste gevallen verdwenen de symptomen snel na stopzetting van de behandeling. Naast de bovengenoemde bijwerkingen waren de volgende ook gemeld bij hogere doses dan aanbevolen: verhoogde tranenvloed, verhoogde mictiefrequentie, koorts, ontsteltenis, opwinding, constipatie, diaforese, dysfagie, stomatitis, hypesthesie en oogpijn.

Bijwerkingen in onderzoeken van Rimantadine en Amantadine: in een zes weken durende profylaxe-studie van 436 gezonde volwassenen die rimantadine vergeleken met amantadine en placebo, werden de volgende bijwerkingen gemeld met een incidentie> 1%.

rimantadine
200 mg / dag
(N = 145)
Placebo
(N = 143)
amantadine
200 mg / dag
(N = 148)
Zenuwstelsel
Slapeloosheid3, 4%0, 7%7, 0%
Nervositeit2, 1%0, 7%2, 8%
Verminderde concentratie2, 1%1, 4%2, 1%
Duizeligheid0, 7%0, 0%2, 1%
Depressie0, 7%0, 7%3, 5%
Totaal% van proefpersonen met bijwerkingen6, 9%4, 1%14, 7%
Totaal% van de proefpersonen ingetrokken als gevolg van bijwerkingen6, 9%3, 4%14, 0%

Geriatrisch gebruik

Ongeveer 200 personen ouder dan 65 werden geëvalueerd voor de veiligheid in gecontroleerde klinische onderzoeken met Flumadine (rimantadinehydrochloride). Geriatrische proefpersonen die dagelijks 1 tot 50 dagen lang 200 mg of 400 mg rimantadine kregen, ondervonden aanzienlijk meer centraal zenuwstelsel en gastro-intestinale bijwerkingen dan vergelijkbare geriatrische proefpersonen die placebo kregen. Gebeurtenissen aan het centrale zenuwstelsel, waaronder duizeligheid, hoofdpijn, angst, asthenie en vermoeidheid, kwamen tot tweemaal vaker voor bij proefpersonen die werden behandeld met rimantadine dan bij patiënten behandeld met placebo. Gastro-intestinale symptomen, met name misselijkheid, braken en buikpijn, kwamen minstens tweemaal zo vaak voor bij proefpersonen die rimantadine kregen toegediend dan bij degenen die placebo kregen. De gastro-intestinale symptomen leken dosisafhankelijk te zijn. Bij patiënten ouder dan 65 is de aanbevolen dosis 100 mg, dagelijks (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE EN DOSERING EN TOEDIENING ).

DRUGS INTERACTIES

Acetaminophen: Flumadine (rimantadine), 100 mg, werd gedurende 13 dagen tweemaal daags gegeven aan 12 gezonde vrijwilligers. Op dag 11 werd acetaminophen (650 mg viermaal daags) gestart en gedurende 8 dagen voortgezet. De farmacokinetiek van rimantadine werd beoordeeld op dagen 11 en 13. Gelijktijdige toediening met acetaminophen verlaagde de piekconcentratie en de AUC-waarden voor rimantadine met ongeveer 11%.

Aspirine : Flumadine (rimantadine), 100 mg, werd gedurende 13 dagen tweemaal daags gegeven aan 12 gezonde vrijwilligers. Op dag 11 werd aspirine (650 mg, vier maal daags) gestart en gedurende 8 dagen voortgezet. De farmacokinetiek van rimantadine werd beoordeeld op dagen 11 en 13. De piekplasmaconcentraties en de AUC van rimantadine waren ongeveer 10% verlaagd in aanwezigheid van aspirine.

Cimetidine : Wanneer een enkele dosis van 100 mg Flumadine (rimantadine) werd toegediend met steady-state cimetidine (300 mg viermaal daags), waren er geen statistisch significante verschillen in de Cmax of AUC van rimantadine tussen Flumadine (rimantadine) alleen en Flumadine (rimantadine). ) in de aanwezigheid van cimetidine.

Levend verzwakt influenzavaccin (LAIV): het gelijktijdige gebruik van Flumadine (rimantadine) met levend verzwakt intranasaal influenzavaccin is niet geëvalueerd. Vanwege mogelijke interferentie tussen deze producten mag het levend verzwakte intranasale influenzavaccin echter pas 48 uur na stopzetting van Flumadine (rimantadine) en Flumadine (rimantadine) worden toegediend tot twee weken na de toediening van levend verzwakt intranasaal griepvaccin. vaccin tenzij medisch geïndiceerd. De bezorgdheid over mogelijke interferentie komt voornamelijk voort uit het potentieel voor antivirale geneesmiddelen om replicatie van levend vaccinvirus te remmen.

WAARSCHUWINGEN

Geen informatie verstrekt.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Een verhoogde incidentie van convulsies is gemeld bij patiënten met een voorgeschiedenis van epilepsie die het verwante medicijn amantadine hebben gekregen. In klinische studies met Flumadine (rimantadine) werd het optreden van een aanvalachtige activiteit waargenomen bij een klein aantal patiënten met een voorgeschiedenis van aanvallen die geen anticonvulsieve medicatie kregen tijdens het gebruik van Flumadine (rimantadine). Als epileptische aanvallen optreden, moet Flumadine (rimantadine) worden gestaakt.

De veiligheid en farmacokinetiek van rimantadine bij leverinsufficiëntie zijn alleen geëvalueerd na toediening van een enkele dosis. In een onderzoek met 14 proefpersonen met chronische leveraandoening (meestal gestabiliseerde cirrhotica) werden geen veranderingen in de farmacokinetiek waargenomen na toediening van een enkele dosis rimantadine. De schijnbare klaring van rimantadine na een enkelvoudige dosis bij 10 patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen was 50% lager dan gerapporteerd voor gezonde proefpersonen. Vanwege het potentieel voor accumulatie van rimantadine en zijn metabolieten in plasma, is voorzichtigheid geboden wanneer patiënten met leverinsufficiëntie worden behandeld met rimantadine.

Na toediening van meerdere doses rimantadine, waren er geen klinisch relevante verschillen in systemische rimantadine-blootstelling tussen personen met milde of matige nierinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen. Bij personen met ernstige nierinsufficiëntie steeg de systemische blootstelling aan rimantadine met 81%, vergeleken met gezonde personen. Vanwege de mogelijkheid van verhoogde accumulatie van rimantadine metabolieten bij patiënten met nierfunctiestoornissen, is voorzichtigheid geboden wanneer deze patiënten worden behandeld met rimantadine.

Transmissie van rimantadine-resistent virus moet worden overwogen bij de behandeling van patiënten van wie de contacten een hoog risico lopen op influenza A-ziekte. Influenza A-virusstammen die resistent zijn voor rimantadine kunnen tijdens de behandeling ontstaan ​​en dergelijke resistente stammen zijn overdraagbaar gebleken en veroorzaken typische griepziekte (referentie 3). Hoewel de frequentie, snelheid en klinische betekenis van de opkomst van het resistente virus nog niet zijn vastgesteld, hebben verschillende kleine studies aangetoond dat 10% tot 30% van de patiënten met een aanvankelijk gevoelig virus, na behandeling met rimantadine, rimantadine-resistent virus afstootte. (Ref.3, 4, 5, 6)

Klinische respons op rimantadine, hoewel langzamer bij die patiënten die vervolgens resistent virus afstoten, was niet significant verschillend van die patiënten die geen resistent virus afscheidden. (Referentie 3) Er zijn geen gegevens beschikbaar bij mensen die de werkzaamheid of werkzaamheid van rimantadine-therapie behandelen bij personen die met resistent virus zijn geïnfecteerd.

Ernstige bacteriële infecties kunnen beginnen met griepachtige symptomen of kunnen naast elkaar bestaan ​​of zich voordoen als complicaties tijdens het verloop van influenza. Van FLUMADINE (rimantadine) is niet aangetoond dat het dergelijke complicaties voorkomt.

Referenties

3. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, et al. N Engl J Med. 1989; 321 (25): 1696-1702.

4. Zaal CB, Dolin R, Gala CL, et al. Kindergeneeskunde. 1987; 80 (2): 275-282.

5. Thompson J, Fleet W, Lawrence E, et al. J Med Virol. 1987; 21 (3): 249-255.

6. Belshe RB, Smith MH, Hall CB, et al. J Virol. 1988; 62 (5): 1508-1512.

Carcinogenese, mutagenese en stoornissen van de vruchtbaarheid

carcinogenese

Orale toediening van rimantadine aan ratten gedurende 2 jaar met doses tot 100 mg / kg / dag (ongeveer 11-14 keer de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) op basis van de AUC) toonde geen bewijs van verhoogde tumorincidentie.

mutagenese

Er werden geen mutagene effecten gezien wanneer rimantadine in verschillende standaardtests werd beoordeeld op mutageniciteit.

Bijzondere waardevermindering van vruchtbaarheid

Een reproductieonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten vertoonde geen aantoonbare verslechtering van de vruchtbaarheid bij doseringen tot 60 mg / kg / dag (3 keer de MRHD op basis van mg / m²).

Zwangerschap

Teratogene effecten: Zwangerschap Categorie C. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen. Rimantadine zou bij muizen de placenta passeren. Rimantadine is bij ratten embryotoxisch gebleken bij toediening in een dosis van 200 mg / kg / dag (11 keer de MRHD op basis van mg / m²). Bij deze dosis bestond het embryotoxisch effect uit verhoogde foetale resorptie bij ratten; deze dosis produceerde ook een verscheidenheid aan maternale effecten, waaronder ataxie, tremoren, convulsies en significant verminderde gewichtstoename. Er werd geen embryotoxiciteit waargenomen wanneer konijnen doses kregen tot 50 mg / kg / dag (ongeveer 0, 1 keer de MRHD op basis van de AUC), maar er is bewijs van een ontwikkelingsafwijking in de vorm van een verandering in de verhouding van foetussen met 12 of 13 ribben. werd opgemerkt. Deze verhouding is normaal ongeveer 50:50 in een worp, maar was 80:20 na behandeling met rimantadine. In een herhaling van embryofoetale toxiciteitsstudie bij konijnen in doses tot 50 mg / kg / dag (ongeveer 0, 1 maal de MRHD op basis van de AUC), werd deze afwijking niet waargenomen.

Nonteratogene effecten

Rimantadine werd toegediend aan zwangere ratten in een peri- en postnataal reproductietoxiciteitsonderzoek met doses van 30, 60 en 120 mg / kg / dag (1, 7, 3, 4 en 6, 8 keer de MRHD op basis van mg / m²). Maternale toxiciteit tijdens de zwangerschap werd opgemerkt bij de twee hogere doses rimantadine en bij de hoogste dosis, 120 mg / kg / dag, was er een toename van de mortaliteit van de jongen gedurende de eerste 2 tot 4 dagen postpartum. Verminderde vruchtbaarheid van de F1-generatie werd ook opgemerkt voor de twee hogere doses.

Om deze redenen dient Flumadine (rimantadine) alleen tijdens de zwangerschap te worden gebruikt als het potentiële voordeel het risico voor de foetus rechtvaardigt.

Moeders die borstvoeding geven

Flumadine (rimantadine) mag niet worden toegediend aan moeders die borstvoeding geven vanwege de nadelige effecten die zijn vastgesteld bij de nakomelingen van ratten die tijdens de verpleegperiode met rimantadine zijn behandeld. Rimantadine is geconcentreerd in rattenmelk op een dosisgerelateerde manier: 2 tot 3 uur na toediening van rimantadine waren de moedermelkniveaus bij de rat ongeveer tweemaal zo hoog als die in het serum.

Gebruik bij kinderen

Bij kinderen (van 1 tot 16 jaar oud) wordt Flumadine (rimantadine) aanbevolen voor de profylaxe van influenza A. De veiligheid en werkzaamheid van Flumadine (rimantadine) bij de behandeling van symptomatische influenza-infectie bij kinderen (1 tot 16 jaar) leeftijd) zijn niet vastgesteld. Profylaxe-onderzoeken met Flumadine (rimantadine) zijn niet uitgevoerd bij kinderen jonger dan 1 jaar.

OVERDOSERING

Zoals bij elke overdosis moet ondersteunende therapie worden toegediend zoals aangegeven. Overdoses van een gerelateerd geneesmiddel, amantadine, zijn gemeld met bijwerkingen bestaande uit agitatie, hallucinaties, hartritmestoornissen en overlijden. De toediening van intraveneus fysostigmine (een cholinergisch agens) in doses van 1 tot 2 mg bij volwassenen (referentie 7) en 0, 5 mg bij kinderen (referentie 8), zo nodig herhaald zolang de dosis niet hoger was dan 2 mg / uur, is anekdotisch gerapporteerd als gunstig voor patiënten met effecten op het centrale zenuwstelsel door overdosering van amantadine.

CONTRA

Flumadine (rimantadine) is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor geneesmiddelen van de adamantanklasse, waaronder rimantadine en amantadine.

Referenties

7. Casey DE. N Engl J Med. 1978; 298 (9): 516.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van rimantadine is niet volledig begrepen. Rimantadine lijkt zijn remmende effect vroeg in de virale replicatiecyclus uit te oefenen, wat mogelijk het niet-omhullen van het virus remt. Genetische studies suggereren dat een virusproteïne gespecificeerd door het virion M2-gen een belangrijke rol speelt in de gevoeligheid van influenza A-virus voor remming door rimantadine.

Microbiologie

Rimantadine remt de replicatie in celkweek van influenza A-virusisolaten uit elk van de drie antigene subtypen, dwz H1N1, H2N2 en H3N2, die uit de mens zijn geïsoleerd. Rimantadine heeft weinig of geen activiteit tegen influenza B-virus (Ref 1, 2). Rimantadine lijkt niet te interfereren met de immunogeniciteit van geïnactiveerd influenza A-vaccin.

Een kwantitatieve relatie tussen de gevoeligheid voor celkweek van influenza A-virus voor rimantadine en de klinische respons op therapie is niet vastgesteld.

Gevoeligheidstestresultaten, uitgedrukt als de concentratie van het geneesmiddel vereist voor het remmen van virusreplicatie met 50% of meer in een celkweeksysteem, variëren sterk (van 19 nM tot 93 μM) afhankelijk van het gebruikte testprotocol, grootte van het virus-inoculum, isolaten van de geteste influenza A-virusstammen en de gebruikte celsoorten (referentie 2).

Weerstand

Influenza A-virusisolaten die resistent zijn voor rimantadine zijn geselecteerd in celkweek en in vivo als resultaat van de behandeling. Rimantadine-resistente stammen van influenza A-virus zijn ontstaan ​​tussen vers geïsoleerde stammen in gesloten omgevingen waar rimantadine is gebruikt. Het is aangetoond dat resistente virussen overdraagbaar zijn en typische griepziekten veroorzaken. (Ref.3, 9). Substituties op een van de vijf aminozuurposities in het transmembraandomein van M2 verlenen resistentie tegen rimantadine. De meest voorkomende substitutie die resistentie veroorzaakt onder influenza A (H1N1) en A (H3N2) is S31N. Andere minder vaak voorkomende substituties die resistentie veroorzaken, omvatten substituties A30F, V27A, V30A en L26F.

Rimantadineresistentie is waargenomen in circulerende seizoensgriep- en pandemische isolaten van personen die geen rimantadine hebben gekregen. Van varkens afkomstige influenza A (H1N1) (S-OIV) -virussen die resistent waren voor rimantadine bleken de substantie van S31N te bevatten. Bestaande primers die worden gebruikt voor het detecteren van adamantine-resistentie in seizoensgebonden virussen werken niet met alle geteste S-OIV's (referentie 11). De CDC moet worden geraadpleegd voor vragen met betrekking tot resistentie tegen rimantadine in circulerende influenzastammen.

Cross-Weerstand

Kruisresistentie tussen de adamantanes, rimantadine en amantadine is waargenomen. Resistentie tegen rimantadine verleent kruisresistentie tegen amantadine en viceversa. Substituties die resistentie tegen rimantadine verlenen, omvatten (meestal) M2 S31N, evenals de minder algemene veranderingen V27A, V30A, L26F en A30T (referentie 10).

farmacokinetiek

Hoewel het farmacokinetische profiel van Flumadine (rimantadine) is beschreven, zijn er geen farmacodynamische gegevens beschikbaar die een verband leggen tussen de plasmaconcentratie en het antivirale effect.

Flumadine (rimantadine) wordt na orale toediening geabsorbeerd. De gemiddelde ± SD-piek plasmaconcentratie na een enkele dosis van 100 mg Flumadine (rimantadine) was 74 ± 22 ng / ml (bereik: 45 tot 138 ng / ml). De tijd tot piekconcentratie was 6 ± 1 uur bij gezonde volwassenen (leeftijd 20 tot 44 jaar). De eliminatiehalfwaardetijd van deze enkele dosis in deze populatie was 25, 4 ± 6, 3 uur (bereik: 13 tot 65 uur). De eliminatiehalfwaardetijd van een enkele dosis in een groep gezonde 71 tot 79 jaar oude proefpersonen was 32 ± 16 uur (bereik: 20 tot 65 uur).

Na toediening van rimantadine 100 mg tweemaal daags aan gezonde vrijwilligers (leeftijd 18 tot 70 jaar) gedurende 10 dagen waren de waarden onder de curve (AUC) ongeveer 30% hoger dan voorspeld uit een enkele dosis. Plasmadruppelniveaus bij steady-state varieerden van 118 tot 468 ng / ml. Bij deze patiënten werden geen leeftijdgerelateerde verschillen in farmacokinetiek waargenomen. Bij een vergelijking van drie groepen gezonde oudere proefpersonen (leeftijd 50-60, 61-70 en 71-79 jaar) had de 71-79-jarige groep echter gemiddelde AUC-waarden, piekconcentraties en eliminatiehalfwaardetijden bij steady state die 20 tot 30% hoger waren dan de andere twee groepen. Steady-state concentraties bij oudere verpleeghuispatiënten (leeftijd 68 tot 102 jaar) waren 2- tot 4-voudig hoger dan die waargenomen bij gezonde jonge en oudere volwassenen.

Het farmacokinetisch profiel van rimantadine bij kinderen is niet vastgesteld.

Na orale toediening wordt rimantadine uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, waarbij minder dan 25% van de dosis als ongewijzigd geneesmiddel in de urine wordt uitgescheiden. Drie gehydroxyleerde metabolieten zijn gevonden in plasma. Deze metabolieten, een extra geconjugeerde metaboliet en oudergeneesmiddel vertegenwoordigen 74 ± 10% (n = 4) van een enkele dosis van 200 mg rimantadine die in de loop van 72 uur in de urine wordt uitgescheiden.

In een groep (n = 14) van patiënten met chronische leverziekte, waarvan het merendeel gestabiliseerde cirrose was, was de farmacokinetiek van rimantadine niet merkbaar veranderd na een enkele orale dosis van 200 mg in vergelijking met zes gezonde proefpersonen die seks, leeftijd en gewicht hadden gematcht aan zes van de patiënten met een leveraandoening. Na toediening van een enkele dosis van 200 mg aan patiënten (n = 10) met ernstige leverfunctiestoornissen, was de AUC ongeveer driemaal groter, was de eliminatiehalfwaardetijd ongeveer 2 maal langer en was de schijnbare klaring ongeveer 50% lager in vergelijking met historische gegevens van gezonde proefpersonen.

De farmacokinetiek van rimantadine werd beoordeeld na toediening van 100 mg Flumadine (rimantadine) tweemaal daags gedurende 14 dagen aan personen met milde (creatinineklaring (CrCl) 50-80 ml / min), matige (CrCl 30-49 ml / min) en ernstige ( CrCl 5-29 ml / min), nierfunctiestoornis en gezonde proefpersonen (CrCl> 80 ml / min). Er waren geen klinisch relevante verschillen in de Cmax, Cmin en AUC0-rim van rimantadine tussen patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen. Bij personen met ernstige nierinsufficiëntie, rimantadine Cmax, Cmin en AUC0-infin; op dag 14 steeg met respectievelijk 75%, 82% en 81% in vergelijking met gezonde proefpersonen. De rimantadine-eliminatiehalfwaardetijd was licht verlengd (toename van 18% of minder) bij personen met milde en matige nierinsufficiëntie, maar nam met 49% toe bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie in vergelijking met gezonde proefpersonen.

Nadat een enkele orale dosis van 200 mg rimantadine werd gegeven aan acht hemodialysepatiënten (CrCl 0-10 ml / min), was er een 1, 6-voudige toename van de eliminatiehalfwaardetijd en een 40% afname van de schijnbare klaring in vergelijking met gematchte gezonde onderwerpen. Hemodialyse heeft niet bijgedragen aan de klaring van rimantadine.

De in vitro humane plasma-eiwitbinding van rimantadine is ongeveer 40% ten opzichte van de gebruikelijke plasmaconcentraties. Albumine is het belangrijkste bindende eiwit.

Referenties

1. Belshe RB, Burk B, Newman F, et al. J Infect Dis. 1989; 159 (3): 430-435.

2. Sim IS, Cerruti RL, Connell EV. J Respir Dis. 1989 (Suppl): S46-S51.

3. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, et al. N Engl J Med. 1989; 321 (25): 1696-1702.

10. Deyde VM, Xu X, Bright RA, et al. J Infect Dis. 2007; 196 (2): 249-257.

11. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009; 58 (16): 433-435.

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën