Etopophos

Anonim

ETOPOPHOS ®
(etoposidefosfaat) injectie

BESCHRIJVING

ETOPOPHOS ® (etoposidefosfaat) is een remmer van topoisomerase. De chemische naam voor etoposidefosfaat is: 4'-Demethylepipodophyllotoxine 9- (4, 6-O- (R) -ethylideen-p-D-glucopyranoside), 4 '(diwaterstoffosfaat).

Etoposidefosfaat heeft de volgende structuur:

Etoposidefosfaat is een fosfaatester van etoposide, een semisynthetisch derivaat van podofyllotoxine. ETOPOPHOS is beschikbaar voor intraveneuze infusie als een steriel gelyofiliseerd poeder in injectieflacons voor eenmalige dosis voor reconstitutie met 114 mg etoposidefosfaat, equivalent aan 100 mg etoposide, 32, 7 mg natriumcitraat USP en 300 mg dextran 40.

INDICATIES

Refractaire Testiculaire Tumoren

ETOPOPHOS is geïndiceerd, in combinatie met andere chemotherapeutische geneesmiddelen, voor de behandeling van patiënten met refractaire testiculaire tumoren.

Kleincellige longkanker

ETOPOPHOS is geïndiceerd, in combinatie met cisplatine, voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met kleincellige longkanker.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Refractaire Testiculaire Tumoren

De aanbevolen dosis van ETOPOPHOS is:

  • 50 tot 100 mg / m2 per dag intraveneus toegediend gedurende 5 minuten tot 3, 5 uur op dag 1 tot 5 van elke cyclus van 21 dagen (of een cyclus van 28 dagen), of
  • 100 mg / m2 toegediend intraveneus gedurende 5 minuten tot 3, 5 uur op dag 1, 3 en 5 van elke cyclus van 21 dagen (of 28 dagen).

Kleincellige longkanker

De aanbevolen dosis ETOPOPHOS is 35 mg / m2 per dag intraveneus toegediend gedurende 5 minuten tot 3, 5 uur gedurende 4 dagen of 50 mg / m2 per dag gedurende 5 dagen.

Dosering Modificatie

Bij patiënten met een creatinineklaring (CLcr) van 15-50 ml / min, dient 75% van de aanbevolen dosis te worden toegediend. Gegevens zijn niet beschikbaar bij patiënten met CLcr minder dan 15 ml / min. Overweeg verdere dosisverlaging bij deze patiënten.

Voorbereiding en administratie

Voorbereiding

Reconstitueer met steriel water voor injectie, USP; 5% dextrose-injectie, USP; 0, 9% natriumchloride-injectie, USP; Bacteriostatisch water voor injectie met benzylalcohol; of Bacteriostatisch natriumchloride voor injectie met benzylalcohol, met behulp van de onderstaande hoeveelheid verdunningsmiddel:

Vial StrengthVolume van verdunningsmiddelEindconcentratie
100 mg5 ml20 mg / m 2 L
10 ml10 mg / m 2 L

Na reconstitutie kan ETOPOPHOS verder worden verdund tot concentraties van slechts 0, 1 mg / m 2 L met ofwel 5% dextrose-injectie, USP of 0, 9% natriumchloride-injectie, USP. Inspecteer parenterale geneesmiddelen visueel op deeltjes en verkleuring voorafgaand aan toediening wanneer oplossing en container dit toelaten.

opslagruimte

Na reconstitutie, bewaar onder de volgende omstandigheden:

Gekoeld 2 ° tot 8 ° C (36 ° tot 46 ° F) gedurende 7 dagen;

Kamertemperatuur bij 20 ° tot 25 ° C (68 ° tot 77 ° F) gedurende 24 uur na reconstitutie met steriel water voor injectie, USP, 5% dextrose-injectie, USP of 0, 9% natriumchloride-injectie, USP;

Kamertemperatuur 20 ° tot 25 ° C (68 ° tot 77 ° F) gedurende 48 uur na reconstitutie met Bacteriostatisch water voor injectie met benzylalcohol of Bacteriostatisch natriumchloride voor injectie met benzylalcohol.

Gereconstitueerde ETOPOPHOS-oplossingen, verder verdund zoals aangegeven, kunnen gedurende 24 uur onder koeling 2 ° tot 8 ° C (36 ° tot 46 ° F) of bij kamertemperatuur van 20 ° tot 25 ° C (68 ° tot 77 ° F) worden bewaard.

Administratie

GEEF ETOPOPHOS NIET DOOR BOLUS INTRAVENEUZE INJECTIE. ETOPOPHOS-oplossingen kunnen worden toegediend bij infusiesnelheden tot 3, 5 uur. Extravasatie van ETOPOPHOS kan zwelling, pijn, cellulitis en necrose tot gevolg hebben, waaronder huidnecrose.

ETOPOPHOS is een cytotoxisch medicijn. Volg de toepasselijke speciale procedures voor verwerking en verwijdering. Om het risico op huidblootstelling te minimaliseren, wordt het gebruik van handschoenen aanbevolen. Als contact met de huid optreedt, moet u huidcontact met zeep en water onmiddellijk en grondig reinigen en het slijmvlies met water spoelen.

$config[ads_text5] not found

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Voor injectie: 114 mg etoposidefosfaat (equivalent aan 100 mg etoposide), wit tot gebroken wit, gelyofiliseerd poeder in een injectieflacon met één dosis voor reconstitutie (zie BESCHRIJVING ).

Opslag en handling

ETOPOPHOS wordt geleverd als een flacon met een enkele dosis die etoposidefosfaat bevat equivalent aan 100 mg etoposide als een gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie, individueel verpakt in een doos:

NDC 0015-3404-20

Bewaar ongeopende injectieflacons bij 2 ° tot 8 ° C (36 ° -46 ° F). Bewaar de flacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht.

behandeling

ETOPOPHOS is een cytotoxisch medicijn. Volg de toepasselijke speciale procedures voor verwerking en verwijdering. 1

BIJWERKINGEN

De volgende ernstige bijwerkingen zijn elders in de etikettering beschreven:

  • Myelosuppressie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Secundaire leukemie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Overgevoeligheidsreacties (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de negatieve reactiesnelheden, waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel, niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen deze mogelijk niet overeen met de in de praktijk waargenomen percentages.

ETOPOPHOS is gebruikt als een enkel middel in klinische studies met 206 patiënten met verschillende maligniteiten (waaronder één non-Hodgkin-lymfoom) en in combinatie met cisplatine bij 60 patiënten met kleincellige longkanker. De meest voorkomende bijwerking was neutropenie.

$config[ads_text6] not found

Andere belangrijke ongewenste reacties

Gastro-intestinale toxiciteit

Misselijkheid en braken zijn de belangrijkste gastro-intestinale toxiciteit. De ernst van misselijkheid en braken is over het algemeen mild tot matig, en het staken van de behandeling is vereist bij 1% van de patiënten. Misselijkheid en braken worden behandeld met standaard anti-emetische therapie.

Andere toxiciteit

Andere klinisch belangrijke bijwerkingen in klinische onderzoeken waren:

Gastro-intestinaal: buikpijn, obstipatie, dysfagie

Algemeen: koorts

Oculair: voorbijgaande corticale blindheid, optische neuritis

Ademhaling: interstitiële pneumonitis / pulmonaire fibrose

Huid: pigmentatie, dermatitis door bestraling, Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse

Neurologisch: aanval, nasmaak

Lever- en galaandoening: hepatotoxiciteit

Post-marketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van ETOPOPHOS na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

bloeduitstorting

Extravasatie, resulterend in lokale weke delen toxiciteit, werd geïdentificeerd in postmarketing rapporten. Extravasatie van ETOPOPHOS kan zwelling, pijn, cellulitis en necrose tot gevolg hebben, waaronder huidnecrose.

DRUGS INTERACTIES

Warfarine : Gelijktijdige toediening van ETOPOPHOS met warfarine kan resulteren in een verhoogde internationale genormaliseerde ratio (INR). Meet regelmatig INR.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Myelos onderdrukking

ETOPOPHOS veroorzaakt myelosuppressie die leidt tot trombocytopenie en neutropenie. Dodelijke infecties en bloedingen zijn opgetreden. Zorg vóór elke cyclus van ETOPOPHOS voor een volledig aantal bloedcellen en vaker als klinisch geïndiceerd (zie BIJWERKINGEN ).

Secundaire leukemieën

Secundaire leukemieën zijn opgetreden bij langdurig gebruik van ETOPOPHOS.

Overgevoeligheidsreacties

ETOPOPHOS kan overgevoeligheidsreacties veroorzaken, waaronder uitslag, urticaria, pruritus en anafylaxie (zie BIJWERKINGEN ). Als er overgevoeligheidsreacties optreden, onderbreek dan onmiddellijk ETOPOPHOS en installeer ondersteunend management. ETOPOPHOS dient definitief te worden gestaakt bij patiënten die een ernstige overgevoeligheidsreactie ondervinden.

Embryo-foetale toxiciteit

Op basis van dierstudies en het werkingsmechanisme kan ETOPOPHOS schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Adviseer zwangere vrouwen over het potentiële gevaar voor de foetus (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Adviseer vrouwen van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ETOPOPHOS en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis. Adviseer mannen met vrouwelijke partners van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende 4 maanden na de laatste dosis (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

ETOPOPHOS was niet-mutageen in een in vitro Ames microbiële mutageniciteitstest; ETOPOPHOS wordt echter snel en volledig omgezet in etoposide in vivo . Daarom, aangezien etoposide mutageen is in de Ames-test, wordt ETOPOPHOS in vivo als mutageen beschouwd.

Bij ratten resulteerde orale dosering van ETOPOPHOS gedurende 5 achtereenvolgende dagen in doses hoger dan of gelijk aan 86 mg / kg / dag (ongeveer 10 maal de humane dosis van 50 mg / m 2 op basis van BSA) in irreversibele testiculaire atrofie. Irreversibele testiculaire atrofie was ook aanwezig bij ratten die gedurende 30 dagen intraveneus met ETOPOPHOS werden behandeld met 5, 11 mg / kg / dag (ongeveer 0, 5 maal de humane dosis van 50 mg / m2 op basis van BSA).

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Op basis van diergegevens en het werkingsmechanisme kan ETOPOPHOS schade aan de foetus toebrengen wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Etoposide, het actieve deel van etoposidefosfaat, is teratogeen bij muizen en ratten (zie gegevens). Adviseer zwangere vrouwen over het potentiële gevaar voor een foetus.

Adviseer vrouwen in de vruchtbare leeftijd om te voorkomen dat ze zwanger worden.

In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2% tot 4% en 15% tot 20%.

Gegevens

Dierlijke gegevens

Bij ratten veroorzaakte een intraveneuze dosis etoposide van 0, 4 mg / kg / dag (ongeveer 0, 05 maal de dosis van 50 mg / m 2 op basis van lichaamsoppervlak (BSA)) tijdens de organogenese maternale toxiciteit, embryotoxiciteit en teratogeniteit (skeletafwijkingen, exencefalie, encefalocele en anoftalmie); hogere doses van 1, 2 en 3, 6 mg / kg / dag (ongeveer 0, 14 en 0, 5 maal de humane dosis van 50 mg / m2 op basis van BSA) resulteerde in 90% en 100% embryonale resorpties. Bij muizen veroorzaakte een enkele dosis etoposide van 1, 0 mg / kg (ongeveer 0, 06 keer de 50 mg / m 2 humane dosis op basis van BSA) intraperitoneaal toegediend op dag 6, 7 of 8 van de zwangerschap embryotoxiciteit, schedelafwijkingen en ernstige misvormingen van het skelet. . Een intraperitoneale dosis van 1, 5 mg / kg (ongeveer 0, 1 maal de 50 mg / m 2 mens op basis van BSA) op dag 7 van de zwangerschap veroorzaakte een toename in de incidentie van intra-uteriene sterfte en foetale misvormingen en een significante afname van het gemiddelde foetale lichaamsgewicht (zie niet- klinische toxicologie ).

het zogen

Er is geen informatie over de aanwezigheid van etoposide in moedermelk of de effecten ervan op de productie van zuigelingenvoeding bij de zuigeling. Vanwege het potentieel voor ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven van ETOPOPHOS, raden vrouwen aan geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling met ETOPOPHOS.

Vrouwtjes en mannen van reproductief potentieel

anticonceptiemiddel

vrouwtjes

Adviseer vrouwen van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ETOPOPHOS en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.

mannetjes

ETOPOPHOS kan spermatozoa en testisweefsel beschadigen, resulterend in mogelijke genetische foetale afwijkingen. Mannen met vrouwelijke seksuele partners van voortplantingsvermogen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ETOPOPHOS en gedurende 4 maanden na de laatste dosis.

Onvruchtbaarheid

vrouwtjes

Bij vrouwen met een voortplantingspotentieel kan ETOPOPHOS onvruchtbaarheid veroorzaken en resulteren in amenorroe. Voortijdige menopauze kan optreden met ETOPOPHOS. Herstel van menstruatie en ovulatie hangt samen met de leeftijd bij de behandeling.

mannetjes

Bij mannelijke patiënten kan ETOPOPHOS resulteren in oligospermia, azoöspermie en permanent verlies van vruchtbaarheid. Bij sommige mannen is gerapporteerd dat het aantal kiemcellen weer normaal is en in sommige gevallen enkele jaren na het einde van de therapie (zie Nonclinical Toxicology ).

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

Klinische studies met etoposide omvatten niet voldoende aantallen (n = 71) van patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen oudere en jongere patiënten aangetoond.

OVERDOSERING

Er is geen antidotum vastgesteld voor overdosering met ETOPOPHOS bij mensen. Op basis van dierstudies kan overdosering leiden tot neurotoxiciteit.

CONTRA

ETOPOPHOS is gecontra-indiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op etoposide-producten (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Etoposidefosfaat is een prodrug die wordt omgezet in zijn actieve deel, etoposide, door defosforylering. Etoposide veroorzaakt de inductie van breuken in de DNA-streng door een interactie met DNA-topoisomerase II of de vorming van vrije radicalen, wat leidt tot stopzetting van de celcyclus, voornamelijk in het G2-stadium van de celcyclus en celdood.

farmacodynamiek

Na intraveneuze toediening van 90, 100 en 110 mg / m 2 dosis ETOPOPHOS gedurende 60 minuten waren de gemiddelde nadirwaarden (uitgedrukt als percentage afname ten opzichte van de uitgangswaarde) voor granulocyten, hemoglobine en trombocyten 81, 0 ± 16, 5%, 21, 4 ± 9, 9%, en 44, 1 ± 20, 7%, respectievelijk.

farmacokinetiek

Na intraveneuze toediening van een etoposidepreparaat nam de oppervlakte onder de concentratietijdcurve (AUC) en maximale plasmaconcentratie (Cmax) -waarden lineair toe en accumuleerde etoposide niet in het plasma na dagelijkse toediening gedurende 4 tot 5 dagen.

Distributie

Na toediening van een injecteerbare etoposidepreparaat was het gemiddelde distributievolume van etoposide bij steady-state 18 tot 29 liter.

Etoposide komt slecht in de liquor.

In vitro is etoposide voor 97% gebonden aan menselijke plasma-eiwitten, voornamelijk albumine.

Eliminatie

De terminale eliminatiehalfwaardetijd van etoposide varieert van 4 tot 11 uur. De totale lichaamsklaring waarden variëren van 33 tot 48 ml / min.

Metabolisme

Na intraveneuze toediening van ETOPOPHOS wordt etoposidefosfaat volledig omgezet in etoposide in plasma. Etoposide wordt gemetaboliseerd door opening van de lactonring, O-demethylatie en conjugatie (dwz glucuronidering en sulfatie). O-demethylatie vindt plaats via de CYP450 3A4 iso-enzym route om de actieve catechol metaboliet te produceren.

afscheiding

120 uur na intraveneuze toediening van radioactief gemerkt etoposidepreparaat was de gemiddelde terugwinning van radioactiviteit in de urine 56% van de dosis, waarvan 45% werd uitgescheiden als etoposide en 8% of minder als metabolieten. Fecale terugwinning van radioactiviteit was 44% van de dosis.

Specifieke populaties

Na intraveneuze toediening van etoposide bij volwassenen was de totale lichaamsklaring van etoposide gecorreleerd met creatinineklaring, serumalbumine-concentratie en niet-renale klaring. Er werden geen klinisch significante verschillen in de farmacokinetiek van etoposide waargenomen op basis van leeftijd en geslacht.

Geneesmiddelinteractiestudies

Cisplatine : gelijktijdige toediening van cisplatine kan de blootstelling aan etoposide verhogen.

Sterk aan eiwitten gebonden geneesmiddelen : fenylbutazon, natriumsalicylaat en door aspirine verdrongen eiwitgebonden etoposide in vitro .

Selecteer anti-epileptica : gelijktijdige toediening met anti-epileptica zoals fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en valproïnezuur kan de klaring van etoposide verhogen.

Etoposide kan een substraat zijn van het P-glycoproteïne (P-gp) transportersysteem op basis van in vitro studies.

Klinische studies

Studie 1 was een multicenter onderzoek bij patiënten met niet-behandelde kleincellige longkanker, gerandomiseerd (1: 1) om ofwel etoposidefosfaat (80 mg / m 2 / dag) plus cisplatine (20 mg / m 2 / dag) voor 5 dagen of etoposide (80 mg / m 2 / dag) plus cisplatine (20 mg / m 2 / dag). De belangrijkste uitkomstmaat voor werkzaamheid was de objectieve responsratio (ORR).

Van de 121 geïncludeerde patiënten was de mediane leeftijd 64 jaar, 65% van de patiënten was een man, 89% was White en de ECOG-prestatiescore was 0 tot 2.

Onderzoek 1 toonde een overall responspercentage van 61% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 47, 73) voor patiënten behandeld met etoposidefosfaat plus cisplatine en 58% (95% CI: 45, 71) voor degenen die etoposide plus cisplatine kregen.

PATIËNT INFORMATIE

myelosuppressie

  • Adviseer patiënten dat periodieke controle van hun bloedtellingen vereist is. Adviseer patiënten contact op te nemen met hun zorgverlener voor een nieuw begin van bloeding, koorts of symptomen van infectie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Embryo-foetale toxiciteit

  • Adviseer vrouwen van reproductief potentieel van het potentiële risico voor een foetus en informeer hun zorgverlener over een bekende of vermoedelijke zwangerschap (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en Gebruik bij specifieke populaties ).
  • Adviseer vrouwen van voortplantingsvermogen om effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende en 6 maanden na behandeling met ETOPOPHOS (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en Gebruik bij specifieke populaties ).
  • Adviseer mannen met vrouwelijke seksuele partners van voortplantingsvermogen om condooms te gebruiken tijdens de behandeling met ETOPOPHOS en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en gebruik bij specifieke populaties ).

Populaire Categorieën