Dynacirc CR

Anonim

DynaCirc CR®
(isradipine) tabletten met gecontroleerde afgifte

BESCHRIJVING

DynaCirc CR® bevat isradipine, een calciumantagonist. Het is beschikbaar voor eenmaal daagse orale toediening als een tablet met gereguleerde afgifte van 5 mg en 10 mg voor DynaCirc CR® (isradipine). DynaCirc CR® is een geregistreerd handelsmerk voor tabletten van isradipine GITS (Gastro-intestinaal Therapeutisch Systeem).

De structuurformule van isradipine is:

Chemisch gezien is isradipine 3, 5-pyridinedicarbonzuur, 4- (4-benzofurazanyl) -1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-, methyl-1-methylethylester. Isradipine is een geel, fijn kristallijn poeder dat geurloos is of een zwakke karakteristieke geur heeft. Isradipine is vrijwel onoplosbaar in water (<10 mg / l bij 37 ° C), maar is oplosbaar in ethanol en vrij oplosbaar in aceton, chloroform en methyleenchloride.

Werkzaam bestanddeel: isradipine

Inactieve Ingrediënten: gebutyleerd hydroxytolueen; celluloseacetaat; hydroxypropylmethylcellulose; magnesium stearaat; polyethyleenglycol; polyethyleenoxide; polysorbaat 80; propyleenglycol; rood ijzeroxide; siliciumdioxide; natriumchloride; titaandioxide; geel ijzeroxide.

Systeemcomponenten en prestaties

Isradipine wordt als volgt uit de DynaCirc CR® (isradipine) tablet met gecontroleerde afgifte afgeleverd: een semipermeabel membraan omgeeft een osmotisch actieve geneesmiddelkern. De kern bestaat uit twee lagen: een "actieve" laag die het geneesmiddel bevat en een farmacologisch inert maar osmotisch product actieve "push" -laag. Na inname wordt het omhulsel van de tablet snel gedissipeerd in het maagdarmkanaal, waardoor water via de semipermeabele membraan de tablet kan binnendringen. Het polyethyleenoxidepolymeer zwelt in de osmotische ("duw") laag en oefent druk uit tegen de "actieve" medicijnlaag, waarbij isradipine wordt afgegeven als een fijne suspensie door de lasergeboorde tabletopening die aan de "actieve" zijde van de medicijnlaag is gepositioneerd. . Geneesmiddelafgifte is in wezen constant zolang de osmotische gradiënt constant blijft en, na het vrijkomen van 5 mg of 10 mg isradipine, geleidelijk tot een verwaarloosbare hoeveelheid daalt. De gecontroleerde snelheid van medicijnafgifte in het maagdarmkanaal is onafhankelijk van pH of gastro-intestinaal beweeglijkheid. De afgifte van isradipine in DynaCirc CR® (isradipine) tabletten met gereguleerde afgifte hangt af van het bestaan ​​van een osmotische gradiënt tussen de inhoud van de dubbellaagse kern en de vloeistof in het maagdarmkanaal. De biologisch inerte kern van de tablet blijft intact en, tenzij het vast komt te zitten, wordt geëlimineerd in de uitwerpselen.

INDICATIES

hypertensie

DynaCirc CR® (isradipine) is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie. Het kan alleen of gelijktijdig met thiazidediuretica worden gebruikt.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De dosering DynaCirc CR® (isradipine) tabletten met gereguleerde afgifte dient individueel te zijn. De aanbevolen startdosis DynaCirc CR® (isradipine) is 5 mg eenmaal daags als monotherapie of in combinatie met een thiazidediureticum. Een antihypertensieve reactie treedt meestal op binnen 2 uur, waarbij de maximale antihypertensieve reactie 8-10 uur na de dosis optreedt; bloeddrukverlaging wordt gehandhaafd gedurende ten minste 24 uur na toediening van het geneesmiddel. Indien nodig kan de dosis worden aangepast in stappen van 5 mg met tussenpozen van 2-4 weken tot een maximale dosis van 20 mg / dag. Bijwerkingen zijn frequenter toegenomen dan 10 mg / dag.

DynaCirc CR® (isradipine) Tabletten met gereguleerde afgifte moeten heel worden doorgeslikt en mogen niet worden gebeten of gedeeld.

De biologische beschikbaarheid (verhoogde AUC) van DynaCirc® met onmiddellijke afgifte (isradipine) is verhoogd bij oudere patiënten (ouder dan 65 jaar), patiënten met leverfunctiestoornissen en patiënten met milde nierinsufficiëntie. Gewoonlijk moet bij deze patiënten een startdosis DynaCirc CR® (isradipine) 5 mg eenmaal daags worden gebruikt.

HOE GELEVERD

DynaCirc CR® (isradipine) tabletten met gecontroleerde afgifte:

5 mg: een lichtroze, ronde, standaard biconvexe en filmomhulde tablet. Afdrukken is rood met "DynaCirc CR (isradipine)" in een halve cirkel met "5" gecentreerd onder de halve cirkel.

$config[ads_text5] not found

Flessen van 100 tabletten met gereguleerde afgifte ( NDC 65726-235-25)
Flessen van 30 tabletten met gereguleerde afgifte ( NDC 65726-235-10)

10 mg: een beige, ronde, standaard biconvexe en filmomhulde tablet. Afdrukken is rood met "DynaCirc CR (isradipine)" in een halve cirkel met "10" gecentreerd onder de halve cirkel.

Flessen van 100 tabletten voor gereguleerde afgifte ( NDC 65726-236-25)
Flessen van 30 tabletten met gecontroleerde afgifte ( NDC 65726-236-10)

Opslaan en uitgeven

Onder 86 ° F (30 ° C) in een strakke container, beschermd tegen vocht en vocht.

Verdeeld door: Reliant Pharmaceuticals, Inc. Liberty Corner, NJ 07938. Adres Medical Enquiries to: Reliant Medical Enquiries, c / o PPD 2655 Meridian Parkway, Durham, NC 27713-2203. of Bel: 877-311-7515. FDA Rev datum: 18-5-2005

BIJWERKINGEN

In een gecontroleerde klinische studie met DynaCirc CR® (isradipine) trad dosisgerelateerd oedeem op met een incidentie van ongeveer 9% bij 5 mg; 13% bij 10 mg; 16% bij 15 mg; en 36% bij de hoogste onderzochte dosis (20 mg), was mild tot matig van ernst en was niet gerelateerd aan leeftijd of geslacht.

De incidenties van opgewekte of vrijwillige bijwerkingen (met uitzondering van niet-drugsgerelateerd) in de volgende tabellen zijn gebaseerd op 6 weken durende multicentrische, placebogecontroleerde, dubbelblinde hypertensieonderzoeken. Minder dan 1% van de met DynaCirc CR® (isradipine) of met placebo behandelde patiënten stopte met deze onderzoeken vanwege bijwerkingen.

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 1, 0%) gemeld met DynaCirc CR® (isradipine) in een dosis-responsonderzoek zijn weergegeven in de volgende tabel. Er waren geen stopzettingen van patiënten behandeld met DynaCirc CR® (isradipine) in dit onderzoek vanwege deze veel voorkomende bijwerkingen.

$config[ads_text6] not found

Meest frequent gemelde nieuw-voorkomende bijwerkingen in dosis-responsonderzoek

Bijwerkingen (met uitzondering van niet-medicamenteuze) DynaCirc CR® (isradipine)
5 mg
(N = 79)
10 mg
(N = 79)
15 mg
(N = 82)
20 mg
(N = 78)
Placebo Group
(N = 83)
Hoofdpijn13, 9%12, 7%18, 3%10, 3%15, 7%
zwelling8, 9%12, 7%15, 9%35, 9%3, 6%
Duizeligheid5, 1%6, 3%3, 7%6, 4%2, 4%
Constipatie3, 8%1, 3%1, 2%2, 6%0, 0%
Vermoeidheid2, 5%7, 6%3, 7%3, 8%2, 4%
Flushing2, 5%3, 8%1, 2%1, 3%1, 2%
Buikpijn1, 3%5, 1%3, 7%5, 1%1, 2%
Uitslag1, 3%1, 3%0, 0%2, 6%0, 0%

De onderstaande tabel toont uitgelokte of vrijwillige bijwerkingen voor DynaCirc CR® (met isradipine) behandelde patiënten in twee 6 weken durende, placebogecontroleerde, multicentrische studies, in doses van 5-20 mg, en werd door de onderzoeker als ten minste mogelijk geneesmiddel beschouwd gerelateerd. De resultaten voor met DynaCirc CR® (isradipine) behandelde patiënten worden gepresenteerd voor alle samengevoegde doses (gemeld door ten minste 1, 0% van de met actieve geneesmiddelen behandelde patiënten). De incidentie van bijwerkingen is hieronder weergegeven:

Bijwerkingen (met uitzondering van niet-medicamenteuze) Behandelingsgroep
DynaCirc CR® (isradipine)
(N = 422)
Placebo
(N = 186)
zwelling15, 2%2, 2%
Hoofdpijn13, 0%12, 4%
Duizeligheid4, 7%2, 7%
Vermoeidheid4, 3%2, 2%
Buikpijn2, 8%0, 5%
Flushing1, 9%0, 5%
Constipatie1, 7%0, 0%
hartkloppingen1, 2%0, 0%
Misselijkheid1, 2%1, 6%
Opdringing van de buik1, 2%0, 0%

De volgende bijwerkingen werden gemeld bij 0, 5% -1, 0% of minder van DynaCirc CR® (isradipine) of met DynaCirc® (isradipine) behandelde patiënten met onmiddellijke afgifte in hypertensieve onderzoeken, of werden genoteerd in postmarketingervaring met DynaCirc® met onmiddellijke afgifte (isradipine ) Capsules. Ernstigere evenementen worden cursief weergegeven. De relatie tussen deze bijwerkingen en de toediening van isradipine is onzeker.

HUID: Jeuk, urticaria, angio-oedeem.

MUSCULOSKELETAL: Rugpijn / pijn, gewrichtspijn, nekpijn / pijn / stijfheid, pijn in de benen / pijn, krampen van benen / voeten.

ADEMHALING: Dyspnoe, verstopte neus, hoest.

CARDIOVASCULAIR: Epistaxis, tachycardie, pijn op de borst, kortademigheid, hypotensie, syncope, atriale of ventriculaire fibrillatie, myocardinfarct, hartfalen.

GASTROINTESTINAAL: Diarree, braken, eetlust verhoogd of verlaagd.

UROGENITAAL: Pollakiurie, impotentie, dysurie, nocturie.

CENTRALE NERVOUS: Slaperigheid, slapeloosheid, lethargie, nervositeit, afname van het libido / frigiditeit, impotentie, depressie, paresthesie (waaronder gevoelloosheid en tintelingen), voorbijgaande ischemische aanval, beroerte.

AUTONOMISCH : droge mond, hyperhidrose, visuele stoornis.

DIVERSEN: Gewichtstoename, keelpijn, medicijnkoorts, leukopenie, verhoogde leverfunctietests.

Er is geen gastro-intestinale bloeding gerapporteerd in klinische onderzoeken met DynaCirc CR® (isradipine) tabletten met gereguleerde afgifte.

In een lange-termijn (één jaar) DynaCirc CR® (isradipine) open-label hypertensie-onderzoek waren de gerapporteerde bijwerkingen over het algemeen dezelfde als die waargenomen in de kortetermijn-placebogecontroleerde onderzoeken. Ongeveer 6% van de met DynaCirc CR® (isradipine) behandelde patiënten stopte de langetermijnproef vanwege bijwerkingen.

Met DynaCirc® (isradipine) -capsules met onmiddellijke afgifte waren de meeste bijwerkingen vluchtig, mild en gerelateerd aan vaatverwijdende effecten. De volgende tabel toont de meest voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld in USclinical tri-alen voor DynaCirc® met onmiddellijke afgifte (isradipine). ) Capsules, vrijwillig of uitgelokt en door de onderzoeker beschouwd als op zijn minst mogelijk geneesmiddelgerelateerd.

Slechte ervaring DynaCirc® (isradipine) Placebo
(N = 297)
%
ActiveControls *
(N = 414)
%
Alle doses2, 5 mg bid5 mg bod 10 mg bod ††
Hoofdpijn13.712.610.722.014.19.4
Duizeligheid7.38.05.33.44.48.2
zwelling7.23.58.78.53.02.9
hartkloppingen4.01.04.75.11.41.5
Vermoeidheid3.92.52.08.50.36.3
Flushing2.63.02.05.10.01.2
Pijn op de borst2.42.52.71.72.42.9
Misselijkheid1.81.02.75.11.73.1
kortademigheid1.80.52.73.41.02.2
Buikpijn1.70.03.31.71.73.9
tachycardie1.51.01.33.40.30.5
Uitslag1.51.52.01.70.30.7
pollakisurie1.52.01.33.40.0<1.0
Zwakheid1.20.00.70.00.01.2
braken1.11.01.30.00.30.2
Diarree1.10.02.73.42.01.9
Initiële dosis van 2, 5 mg, gevolgd door een onderhoudsdosering van 5, 0 mg tweemaal daags
†† Startdosis van 2, 5 mg, gevolgd door sequentiële titratie tot 5, 0 mg tweemaal daags, 7, 5 mg tweemaal daags, en onderhoudsdosis van 10, 0 mg tweemaal daags
* Propranolol, prazosine, hydrochloorthiazide, enalapril, captopril.

In open-label langetermijnstudies van maximaal twee jaar met DynaCirc® (isradipine) -capsules met onmiddellijke afgifte waren de gemelde bijwerkingen over het algemeen dezelfde als die gerapporteerd in de kortlopende gecontroleerde onderzoeken. De algehele frequenties van deze bijwerkingen waren op de lange termijn iets hoger dan in de gecontroleerde onderzoeken, maar in de gecontroleerde studies waren de meeste bijwerkingen mild en van voorbijgaande aard.

DRUGS INTERACTIES

Nitroglycerine: Onmiddellijke afgifte DynaCirc® (isradipine) is veilig gelijktijdig toegediend met nitroglycerine.

Hydrochloorthiazide: een onderzoek bij normale gezonde vrijwilligers heeft aangetoond dat gelijktijdige toediening van DynaCirc® (isradipine) en hydrochloorthiazide met onmiddellijke afgifte niet resulteert in een veranderde farmacokinetiek van beide geneesmiddelen. In een onderzoek bij hypertensieve patiënten resulteerde toevoeging van isradipine aan bestaande hydrochloorthiazidetherapie niet in onverwachte bijwerkingen en had isradipine een extra antihypertensief effect.

Propranolol: in een onderzoek met eenmalige dosis bij normale vrijwilligers met DynaCirc® (isradipine) met onmiddellijke afgifte, had gelijktijdige toediening van propranolol een klein effect op de snelheid maar geen effect op de mate van biologische beschikbaarheid van isradipine. Significante verhogingen van de AUC (27%) en Cmax (58%) en afnamen in tmax (23%) van propranolol werden opgemerkt in deze studie.

Digoxine: de gelijktijdige toediening van DynaCirc® (isradipine) en digoxine met directe afgifte in een farmacokinetisch onderzoek met een enkele dosis had geen invloed op de renale, niet-nier- en totale lichaamsklaring van digoxine.

Fentanylanesthesie: Ernstige hypotensie is gemeld tijdens fentanylanesthesie bij gelijktijdig gebruik van een bètablokker en een calciumkanaalblokker. Een verhoogd volume circulerende vloeistoffen kan nodig zijn als een dergelijke interactie zou plaatsvinden.

WAARSCHUWINGEN

Geen

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Bloeddruk: omdat DynaCirc CR® (isradipine) perifere weerstand verlaagt, kan DynaCirc CR® (isradipine), net als andere calciumblokkers, soms symptomatische hypotensie veroorzaken. Symptomen zoals syncope en ernstige duizeligheid zijn echter zelden gemeld bij hypertensieve patiënten die DynaCirc CR® (isradipine) kregen toegediend, met name bij de initiële aanbevolen doses (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Gebruik bij patiënten met congestief hartfalen: hoewel acute hemodynamische onderzoeken bij patiënten met congestief hartfalen hebben aangetoond dat DynaCirc® (isradipine) met onmiddellijke afgifte de afterload verlaagt zonder de contractiliteit van het myocard te verminderen, heeft het een negatief inotroop effect bij hoge doses in vitro en mogelijk in sommige patiënten. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van DynaCirc CR® (isradipine) bij patiënten met congestief hartfalen, vooral in combinatie met een bètablokker.

Perifeer oedeem: Perifeer oedeem is, wanneer het optreedt, gewoonlijk licht tot matig van ernst. Het is een gelokaliseerd verschijnsel waarvan men denkt dat het geassocieerd is met vasodilatatie van arteriolen en andere kleine bloedvaten, en niet vanwege een linkerventrikeldisfunctie of gegeneraliseerde vochtretentie. Perifeer oedeem is dosisafhankelijk met een incidentie variërend van ongeveer 9% bij 5 mg; 13% bij 10 mg; 16% bij 15 mg; en 36% bij de hoogste onderzochte dosis (20 mg eenmaal daags). Bij patiënten bij wie de hypertensie gecompliceerd is door congestief hartfalen, dient voorzichtigheid te worden betracht om dit oedeem te onderscheiden van de effecten van een afnemende linkerventrikelfunctie. Hoewel de frequentie van oedeem gecorreleerd is met de dosis, stopten geen van de met DynaCirc CR® (isradipine) behandelde patiënten de kortetermijn (6 weken of minder), placebogecontroleerde hypertensieonderzoeken als gevolg van oedeem. Minder dan 5% van de met DynaCirc CR® (isradipine) behandelde patiënten in langdurige onderzoeken zijn gestopt vanwege oedeem.

Overig: Zoals met elk ander niet-vervormbaar materiaal, is voorzichtigheid geboden bij het toedienen van DynaCirc CR® (isradipine) bij patiënten met reeds bestaande ernstige gastro-intestinale vernauwing (pathologisch of iatrogeen). Er zijn meldingen van obstructieve symptomen bij patiënten met bekende stricturen geassocieerd met inname van andere GITS-producten.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen in de vruchtbaarheid

Behandeling van mannelijke ratten gedurende 2 jaar met 2, 5, 12, 5 of 62, 5 mg / kg / dag isradipine gemengd met het dieet (ongeveer 6, 31 en 156 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis gebaseerd op een man van 50 kg) resulteerde in dosisafhankelijke toenamen in de incidentie van goedaardige Leydig-celtumoren en testiculaire hyperplasie in verhouding tot onbehandelde controledieren. Deze bevindingen, die in een volgend experiment werden gerepliceerd, kunnen indirect verband houden met een effect van isradipine op de niveaus van circulerende gonadotropine bij de ratten; een vergelijkbaar endocrien effect was niet duidelijk bij mannelijke patiënten die op chronische basis therapeutische doses van het medicijn ontvingen. Behandeling van muizen gedurende twee jaar met 2, 5, 15 of 80 mg / kg / dag isradipine in het dieet (ongeveer 6, 38 en 200 maal de maximale aanbevolen dosis op basis van een man van 50 kg) toonde geen bewijs van oncogeniciteit. Er waren geen aanwijzingen voor mutageen potentieel op basis van de resultaten van een reeks mutagene onderzoeken. Er werd geen effect op de vruchtbaarheid waargenomen bij mannelijke en vrouwelijke ratten die werden behandeld met maximaal 60 mg / kg / dag isradipine.

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie C: isradipine werd oraal toegediend aan ratten en konijnen tijdens de organogenese. Behandeling van zwangere ratten met doses van 6, 20 of 60 mg / kg / dag veroorzaakte een significante afname van de maternale gewichtstoename tijdens de behandeling met de hoogste dosis (150 maal de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens) maar zonder blijvende effecten op de moeder of de nakomelingen. Behandeling van drachtige konijnen met doses van 1, 3 of 10 mg / kg / dag (2, 5, 7, 5 en 25 keer de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens) veroorzaakte afname van de toename van maternale lichaamsgewicht en verhoogde foetale resorptie bij de twee hogere doses. Er was geen bewijs van embryotoxiciteit bij doses die niet maternotoxisch waren en geen bewijs voor teratogeniciteit bij een geteste dosis. In een peri / postnataal toedieningonderzoek bij ratten verminderde de lichaamsgewichtstoename tijdens de late zwangerschap bij orale doses van 20 en 60 mg / kg / dag isradipine was geassocieerd met verminderde geboortegewichten en verminderde peri en postnatale overleving van de jongen.

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Het gebruik van DynaCirc CR® (isradipine) tijdens de zwangerschap moet alleen worden overwogen als het mogelijke voordeel opweegt tegen de mogelijke risico's.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of DynaCirc® (isradipine) wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege het potentieel voor nadelige effecten van DynaCirc® (isradipine) op zuigelingen, moet een beslissing worden genomen over of het stoppen met borstvoeding of stoppen met het geneesmiddel, rekening houdend met het belang van het medicijn voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit zijn niet vastgesteld bij kinderen.

Geriatrisch gebruik

Klinische studies van DynaCirc CR® (isradipine) omvatten niet voldoende aantallen proefpersonen van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere proefpersonen. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond. Oudere patiënten hebben een overleden klaring van DynaCirc® (isradipine) met een hogere gemiddelde AUC en Cmax (zie Farmacokinetiek en metabolisme ). De grotere mate van biologische beschikbaarheid kan een gevolg zijn van een verminderde klaring en / of verminderd first-pass-metabolisme van het geneesmiddel. Over het algemeen moet de dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig zijn, wat de grotere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling weerspiegelt (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

OVERDOSERING

Hoewel er geen goed gedocumenteerde ervaring is met DynaCirc® (isradipine) overdosering, suggereren de beschikbare gegevens dat, zoals met andere dihydropyridines, een bruto overdosering zou resulteren in excessieve perifere vasodilatatie met daaropvolgende duidelijke en waarschijnlijk langdurige systemische hypotensie. Klinisch significante hypotensie-overdosering vereist actieve cardiovasculaire ondersteuning, waaronder monitoring van de hart- en ademhalingsfunctie, verhoging van de onderste ledematen en aandacht voor het circulerend vochtvolume en de urineproductie. Een vasoconstrictor (zoals epinefrine, norepinephrine of levarterenol) kan nuttig zijn bij het herstellen van de vasculaire tonus en bloeddruk, op voorwaarde dat er geen contra-indicatie is voor het gebruik. Aangezien isradipine sterk aan eiwitten is gebonden, is dialyse waarschijnlijk niet van groot nut.

Significante letaliteit werd waargenomen bij muizen die orale doses van meer dan 200 mg / kg kregen en konijnen die ongeveer 50 mg / kg isradipine kregen. Ratten verdroegen doses van meer dan 2000 mg / kg zonder effecten op overleving.

CONTRA

DynaCirc CR® (isradipine) is gecontraïndiceerd bij personen die overgevoelig zijn gebleken voor een van de bestanddelen in de formulering.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Isradipine is een dihydropyridine-calciumkanaalblokker. Het bindt zich aan calciumkanalen met hoge affiniteit en specificiteit en remt de calciumflux in cardiale en gladde spieren. De effecten waargenomen in mechanische experimenten in vitro en bestudeerd in intacte dieren en de mens zijn compatibel met dit werkingsmechanisme en zijn typerend voor de klasse.

Met uitzondering van diuretische activiteit, waarvan het mechanisme niet duidelijk wordt begrepen, kunnen de farmacodynamische effecten van isradipine die worden waargenomen bij volledige dieren ook worden verklaard door calciumkanaalblokkerende activiteit, vooral dilatatie-effecten in arteriolen die de systemische weerstand en de bloeddruk verlagen, met een kleine toename van de hartfrequentie in rust. Hoewel isradipine, net als andere calciumantagonisten met dihydropyridine, in vitro negatieve inotrope effecten heeft, hebben onderzoeken bij intacte geanesthetiseerde dieren aangetoond dat het vaatverwijdende effect optreedt bij doses die lager zijn dan die welke de contractiliteit beïnvloeden. Bij patiënten met een normale ventrikelfunctie leiden de afterload-reducerende eigenschappen van isradipine tot enige toename van de cardiale output.

Effecten bij patiënten met een verminderde ventrikelfunctie zijn niet volledig onderzocht.

Klinische effecten

In gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, klinische onderzoeken is aangetoond dat DynaCirc CR® (isradipine) tabletten met gereguleerde afgifte antihypertensieve effecten hebben die evenredig zijn aan doses tussen 5 en 20 mg, eenmaal daags toegediend. DynaCirc CR® (isradipine) produceerde statistisch significante reducties in liggende en staande bloeddruk, vergeleken met placebo, 24 uur na de dosering. De eindpuntresultaten van een proef met parallelle groepsdosering toonden gemiddelde responsen 24 uur na inname van DynaCirc CR® (isradipine) (systolisch / diastolisch) -5, 2 / -2, 8, -13, 4 / -9, 7, -15, 6 / -10, 2 en -15, 5 / -11, 8 mmHg, voor respectievelijk 5, 10, 15 en 20 mg doses, verandering ten opzichte van baseline groter dan gelijktijdige placebo Het antihypertensieve effect van een enkele dosis begint na ongeveer 2 uur en bereikt een piek op ongeveer 8-10 uur na de dosering. Bij de aanbevolen startdosis (5 mg) was de dalrespons (24 uur na toediening) ongeveer 76% van die van de Bij doses van 10, 15 en 20 mg was de dalende bloeddrukrespons ongeveer gelijk aan die bij piekeffect. In combinatie met de daling van de bloeddruk is de rusthartslag licht verhoogd, gemiddeld van 1-3 slagen / minuut. Van de antihypertensieve reactie op DynaCirc CR® (isradipine) is niet vastgesteld dat deze wordt beïnvloed door geslacht of leeftijd.

Haemodynamica

Bij de mens wordt perifere vaatverwijding, veroorzaakt door DynaCirc® (isradipine) met onmiddellijke afgifte, weerspiegeld door verminderde systemische vasculaire weerstand en verhoogde cardiale output. Hemodynamische onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een normale linker ventrikelfunctie geproduceerd, na intraveneuze toediening van isradipine, toename van de hartindex, slagvolume-index, coronaire sinusbloedstroom, hartfrequentie en piekpositieve linkerventrikel dP / dt.Systemische, coronaire en pulmonaire vasculaire weerstand was afgenomen. Deze onderzoeken werden uitgevoerd met doses isradipine die klinisch significante verlagingen van de bloeddruk produceerden. De klinische gevolgen van deze hemodynamische effecten, indien aanwezig, zijn niet geëvalueerd.

Effecten op de hartslag zijn variabel, afhankelijk van de toedieningssnelheid en de aanwezigheid van onderliggende hartaandoeningen. Hoewel stijgingen in zowel de piekpositieve dP / dt- als LV-ejectiefractie worden gezien wanneer intraveneus isradipine wordt gegeven, kan niet worden geconcludeerd dat deze een positief inotroop effect vertegenwoordigen als gevolg van gelijktijdige veranderingen in de voorspanning en nabelasting. Bij patiënten met coronaire hartziekte die atriale stimulatie ondergaan tijdens hartkatheterisatie, verminderden intraveneuze isradipine afwijkingen in de systolische prestaties. Bij patiënten met matige linkerventrikeldisfunctie resulteerde orale en intraveneuze isradipine in doses die de bloeddruk met 12-30% verminderden in verbetering in hartindex zonder verhoging van de hartfrequentie en zonder verandering of vermindering van de pulmonale capillaire wigdruk. De combinatie van isradipine en propranolol had geen significant effect op het linkerventrikel dP / dtmax. De klinische gevolgen van deze effecten zijn niet geëvalueerd.

Elektrofysiologische effecten

Over het algemeen werden geen schadelijke effecten op het hartgeleidingssysteem waargenomen bij het gebruik van DynaCirc® met directe afgifte (isradipine). Elektrofysiologische studies werden uitgevoerd bij patiënten met een normale sinus- en atrioventriculaire knoopfunctie. Intraveneus isradipine in doses die de systolische bloeddruk verlagen heeft geen invloed op PR-, QRS-, AH * - of HV * -intervallen.

Er werden geen veranderingen gezien in de lengte van de Wenckebach-cyclus, atriale en ventriculaire ongevoelige periodes. Lichte verlenging van het QTc-interval van 3% werd waargenomen in één studie. Effecten op de herstelperiode van de sinusknoop (CSNRT) waren mild of niet te zien.

Bij patiënten met sick sinussyndroom, in doses die de bloeddruk significant verlaagden, resulteerde intraveneus isradipine in geen depressief effect op de functie van de sinus en atrioventriculaire knoop.

* AH = geleidingstijd van lage rechterboezem tot zijn bundelafbuiging of AV-nodale geleidingstijd; HV = geleidingstijd door zijn bundel en het bundeltak-Purkinje-systeem.

Farmacokinetiek en metabolisme

Met de DynaCirc® (isradipine) -capsules met directe afgifte wordt 90% -95% van de oraal toegediende dosis geabsorbeerd. Vanwege de biotransformatie van isradipine tijdens de eerste passage door de portale circulatie, varieert de biologische beschikbaarheid van DynaCirc CR® (isradipine) van 15% -24%. Isradipine is voor 95% gebonden aan plasma-eiwitten.

Piekconcentraties van ongeveer gedoseerd 1 ng / ml / mg komen ongeveer 1, 5 uur na toediening van DynaCirc® (isradipine) -capsules voor. De eliminatie van isradipine is bifasisch met een vroege halfwaardetijd van 11 / 2-2 uur en een terminale halfwaardetijd van ongeveer 8 uur, resulterend in dalconcentraties van ongeveer 0, 1 ng / ml / mg toegediende DynaCirc® met onmiddellijke afgifte (isradipine) Capsules.

In studies met eenmalige dosis DynaCirc CR® (isradipine) tabletten met gereguleerde afgifte na een wachttijd van 2-3 uur, concentraties van isradipine-plateau tussen 7 en 18 uur na de toediening (bereiken van een Cmax van 3-4 ng / ml met een AUC van 62-73 ng • h / mL voor een dosis van 10 mg) en dan bestaat een concentratie> 50% van de piek gedurende 17-20 uur.

Er zijn geen aanwijzingen voor dosisdumping in de aan- of afwezigheid van voedsel. Er is aangetoond dat voedsel de biologische beschikbaarheid van DynaCirc CR® (isradipine) tot 25% vermindert.

De farmacokinetiek van DynaCirc CR® (isradipine) tabletten met gecontroleerde afgifte zijn lineair over het dosisbereik van 5-20 mg, in die zin dat de plasmaconcentratie van geneesmiddelen evenredig is aan de toegediende dosis.

Isradipine wordt voor de uitscheiding volledig gemetaboliseerd en er wordt geen onveranderd geneesmiddel in de urine gedetecteerd. De belangrijkste routes voor het isradipinemetabolisme zijn ringoxidatie van de dihydropyridinerest tot de overeenkomstige pyridine en estersplitsing, met of zonder gelijktijdige oxidatie van de dihydropyridinegroep., het geven van de overeenkomstige carbonzuren. Het cytochroom P-450 IIIA4-systeem is betrokken bij de vorming van deze metabolieten, die hemodynamisch inactief zijn. Ongeveer 60% -65% van een toegediende dosis wordt uitgescheiden in de urine en 25% -30% in de ontlasting. Bij onmiddellijke afgifte van DynaCirc® (isradipine) verhoogt een milde nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30-80 ml / min) de AUC van isradipine met 45%. Progressieve verslechtering keert deze trend om en patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring <10 ml / min) die hemodialyse hebben ondergaan, vertonen een 20% -50% lagere AUC dan gezonde vrijwilligers. Bij bejaarde patiënten die DynaCirc® (isradipine) kregen toegediend, werden de capsules, Cmax en AUC met respectievelijk 13% en 40% verhoogd; bij patiënten met leverinsufficiëntie zijn de Cmax en AUC verhoogd met respectievelijk 32% en 52% (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

PATIËNT INFORMATIE

DynaCirc CR® (isradipine) Tabletten met gereguleerde afgifte moeten in hun geheel worden doorgeslikt. Kauw niet, verdeel of verpletteren geen tabletten. Maak je geen zorgen als je af en toe in je ontlasting iets op een tablet ziet. In DynaCirc CR® (isradipine) zit het medicijn in een niet-absorbeerbare schaal die speciaal is ontworpen om het medicijn langzaam af te geven zodat je lichaam het kan absorberen. Wanneer dit proces is voltooid, wordt de lege schaal van de tablet verwijderd in de ontlasting.

Populaire Categorieën