Cuprimine

Anonim

CUPRIMINE® (penicillamine) capsules

Artsen die penicillamine willen gebruiken, moeten zich grondig vertrouwd maken met de toxiciteit, speciale doseringsaspecten en therapeutische voordelen. Penicillamine mag nooit terloops worden gebruikt. Elke patiënt moet voortdurend onder nauw toezicht van de arts blijven. Patiënten moeten worden gewaarschuwd om onmiddellijk symptomen te melden die op toxiciteit duiden.

BESCHRIJVING

Penicillamine is een chelaatvormer die wordt gebruikt bij de behandeling van de ziekte van Wilson. Het wordt ook gebruikt om cystine-excretie in cystinurie te verminderen en om patiënten met ernstige, actieve reumatoïde artritis die niet reageren op conventionele therapie te behandelen (zie INDICATIES ). Het is 3-mercapto-D-valine.

Het is een wit of praktisch wit, kristallijn poeder, vrij oplosbaar in water, enigszins oplosbaar in alcohol en onoplosbaar in ether, aceton, benzeen en koolstoftetrachloride. Hoewel de configuratie D is, is het linksdraaiend zoals gewoonlijk gemeten:

(a) 25 ° = -62, 5 ° ± 2 ° (c = 1, 1 N NaOH), D.

berekend op een gedroogde basis.

De empirische formule is C 5 H 11 NO 2 S, waardoor het een molecuulgewicht van 149, 21 heeft. De structuurformule is:

Het reageert gemakkelijk met formaldehyde of aceton om een ​​thiazolidine-carbonzuur te vormen.

Capsules CUPRIMINE (Penicillamine) voor orale toediening bevatten 125 mg of 250 mg penicillamine. Elke capsule bevat de volgende inactieve ingrediënten: D & C Yellow 10, gelatine, lactose, magnesiumstearaat en titaniumdioxide. De capsule van 125 mg bevat ook ijzeroxide.

INDICATIES

CUPRIMINE is geïndiceerd voor de behandeling van de ziekte van Wilson, cystinurie en bij patiënten met ernstige, actieve reumatoïde artritis die niet hebben gereageerd op een adequate studie met conventionele therapie. Beschikbaar bewijs suggereert dat CUPRIMINE niet van waarde is bij spondylitis ankylopoetica.

Wilson's Disease

De ziekte van Wilson (hepatolenticulaire degeneratie) komt voor bij personen die een autosomaal recessief defect hebben geërfd dat leidt tot een opeenhoping van koper die ver boven de metabole vereisten ligt. De overtollige koper wordt afgezet in verschillende organen en weefsels en produceert uiteindelijk pathologische effecten voornamelijk in de lever, waar de schade voortschrijdt tot postnecrotische cirrose en in de hersenen, waar degeneratie wijdverspreid is. Koper wordt ook gedeponeerd als karakteristieke, asymptomatische, goudbruine Kayser-Fleischer-ringen in de hoornvliezen van alle patiënten met cerebrale symptomatologie en sommige patiënten die asymptomatisch zijn of alleen symptomatologie van de lever manifesteren.

Twee soorten patiënten vereisen een behandeling voor de ziekte van Wilson: (1) de symptomatische en (2) de asymptomatische bij wie kan worden aangenomen dat de ziekte zich in de toekomst zal ontwikkelen als de patiënt niet wordt behandeld.

De diagnose, indien vermoed op basis van familie- of individuele anamnese of lichamelijk onderzoek, kan worden bevestigd als het plasma koper-eiwit ceruloplasmine ** <20 mg / dl is en een kwantitatieve bepaling in een leverbiopsie-exemplaar een abnormaal hoge concentratie van koper (> 250 mcg / g droog gewicht) of Kayser-Fleischer-ringen zijn aanwezig.

Behandeling heeft twee doelen:

  • om de opname van koper door de voeding te minimaliseren;
  • om excretie en complexe vorming (dwz ontgifting) van overtollig weefsel koper te bevorderen.

Het eerste doel wordt bereikt door een dagelijks dieet dat niet meer dan één of twee milligram koper bevat. Een dergelijk dieet zou, het allerbelangrijkste, chocolade, noten, schaaldieren, paddenstoelen, lever, melasse, broccoli en granen en voedingssupplementen verrijkt met koper moeten uitsluiten en zo veel mogelijk worden samengesteld uit voedingsmiddelen met een laag kopergehalte. Gedistilleerd of gedemineraliseerd water moet worden gebruikt als het drinkwater van de patiënt meer dan 0, 1 mg koper per liter bevat.

Voor het tweede doel wordt een koperchelateermiddel gebruikt.

Bij symptomatische patiënten produceert deze behandeling gewoonlijk een uitgesproken neurologische verbetering, vervaging van Kayser-Fleischer-ringen en geleidelijke vervaging van leverdysfunctie en psychische stoornissen.

Klinische ervaring tot nu toe suggereert dat het leven wordt verlengd met het bovenstaande regime.

$config[ads_text5] not found

Een merkbare verbetering kan gedurende een tot drie maanden niet optreden. Af en toe worden neurologische symptomen erger tijdens het starten van de behandeling met CUPRIMINE. Ondanks dit moet het medicijn niet worden teruggetrokken. Tijdelijke onderbreking houdt een verhoogde kans in op het ontwikkelen van een gevoeligheidsreactie bij hervatting van de therapie, hoewel dit kan resulteren in klinische verbetering van neurologische symptomen (zie WAARSCHUWINGEN ). Als de neurologische symptomen en tekenen na de start van de CUPRIMINE-therapie nog een maand verergeren, kunnen verschillende korte behandelingskuren met 2, 3-dimercaprol (BAL) worden overwogen terwijl CUPRIMINE wordt voortgezet.

Behandeling van asymptomatische patiënten is al meer dan dertig jaar uitgevoerd. Symptomen en tekenen van de ziekte lijken voor onbepaalde tijd te worden voorkomen als de dagelijkse behandeling met CUPRIMINE wordt voortgezet.

cystinurie

Cystinurie wordt gekenmerkt door overmatige urinaire excretie van de dibasische aminozuren, arginine, lysine, ornithine en cystine en het gemengde disulfide van cysteïne en homocysteïne. Het metabole defect dat tot cystinurie leidt, wordt overgeërfd als een autosomaal, recessief kenmerk. Het metabolisme van de aangetaste aminozuren wordt beïnvloed door ten minste twee abnormale factoren: (1) defecte gastro-intestinale absorptie en (2) niertubulaire disfunctie.

Arginine, lysine, ornithine en cysteïne zijn oplosbare stoffen die gemakkelijk worden uitgescheiden. Er is geen schijnbare pathologie verbonden met hun uitscheiding in overmatige hoeveelheden.

Cystine is echter zo slecht oplosbaar in het gebruikelijke bereik van de urine-pH dat het niet gemakkelijk wordt uitgescheiden en dus kristalliseert en stenen vormt in de urinewegen. Steenvorming is de enige bekende pathologie bij cystinurie.

$config[ads_text6] not found

Normale dagelijkse output van cystine is 40 tot 80 mg. Bij cystinurie neemt de output sterk toe en kan deze meer dan 1 g / dag bedragen. Bij 500 tot 600 mg / dag is de vorming van steen vrijwel zeker. Wanneer het meer dan 300 mg / dag is, is behandeling aangewezen.

Conventionele behandeling is gericht op het voldoende verdund houden van urinaire cystine om steenvorming te voorkomen, de urine alkalisch genoeg te houden om zoveel mogelijk cystine op te lossen en de cystineproductie tot een minimum te beperken door een dieet dat weinig methionine bevat (de belangrijkste voedingsvoorloper van cystine). Patiënten moeten voldoende vocht drinken om de soortelijke zwaartekracht van de urine onder 1, 010 te houden, voldoende alkali in te nemen om de urine-pH op 7, 5 tot 8 te houden en een laag methionine-arm dieet te behouden. Dit dieet wordt niet aanbevolen bij opgroeiende kinderen en is waarschijnlijk gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap vanwege het lage eiwitgehalte (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

Wanneer deze maatregelen ontoereikend zijn om de vorming van recurrentstone te beheersen, kan CUPRIMINE als aanvullende therapie worden gebruikt en wanneer patiënten weigeren zich aan de conventionele behandeling te houden, kan CUPRIMINE een nuttige vervanging zijn. Het is in staat om de cysteine ​​excretie in de buurt van normale waarden te houden, waardoor de vorming van stenen en de ernstige gevolgen van pyelonefritis en verminderde nierfunctie die zich bij sommige patiënten ontwikkelen, worden belemmerd.

Bartter en collega's beschrijven het proces waarbij penicillamine interageert met cystine om penicillamine-cysteïne gemengd disulfide te vormen als:

CSSC = cystine
CS '= gedeprotoneerde cysteïne
PSSP = penicillamine disulfide
PS '= gedeprotoneerde penicillamine sulfhydryl
CSSP = penicillamine-cysteïne gemengd disulfide

In dit proces wordt aangenomen dat de gedeprotoneerde vorm van penicillamine, PS ', de actieve factor is bij het tot stand brengen van de disulfide-uitwisseling.

Reumatoïde artritis

Omdat CUPRIMINE ernstige bijwerkingen kan veroorzaken, dient het gebruik ervan bij reumatoïde artritis te worden beperkt tot patiënten met een ernstige, actieve ziekte die niet hebben gereageerd op een adequate studie met conventionele therapie. Zelfs dan moet de baten-risicoverhouding zorgvuldig worden overwogen. Andere maatregelen, zoals rust, fysiotherapie, salicylaten en corticosteroïden, moeten, indien aangegeven, worden gebruikt in combinatie met CUPRIMINE (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Bij alle patiënten die penicillamine krijgen, is het belangrijk dat CUPRIMINE wordt gegeven op een lege maag, minstens een uur voor de maaltijd of twee uur na de maaltijd, en ten minste een uur na elke andere medicatie, voedsel of melk. Omdat penicillamine de behoefte aan pyridoxine verhoogt, kunnen patiënten een dagelijkse aanvulling van pyridoxine nodig hebben (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

Wilson's Disease

De optimale dosering kan worden bepaald door meting van de urinaire excretie van koper en de bepaling van vrij koper in het serum. De urine moet worden verzameld in kopervrij glaswerk en moet kwantitatief worden geanalyseerd op koper vóór en kort na de start van de behandeling met CUPRIMINE.

Bepaling van 24-uurs urinaire excretie van koper is van de grootste waarde in de eerste week van de behandeling met penicillamine. Bij afwezigheid van een geneesmiddelreactie moet een dosis tussen 0, 75 en 1, 5 g die resulteert in een initiële cupriurese van 24 uur van meer dan 2 mg ongeveer drie maanden worden voortgezet, op welk moment de betrouwbaarste methode om onderhoudsbehandeling te controleren de bepaling is van vrij koper in het serum. Dit is gelijk aan het verschil tussen kwantitatief bepaald totaal koper en ceruloplasmine koper. Adequaat behandelde patiënten hebben meestal minder dan 10 mcg vrij koper / dL serum. Het is zelden nodig om een ​​dosering van 2 g / dag te overschrijden. Als de patiënt intolerant is voor therapie met CUPRIMINE, is een alternatieve behandeling trientinehydrochloride.

Bij patiënten die in het begin niet zoveel als 1 g / dag kunnen verdragen, geeft het starten van een dosis met 250 mg / dag, en geleidelijk aan tot de vereiste hoeveelheid, meer controle over de effecten van het geneesmiddel en kan het de incidentie van bijwerkingen helpen verminderen.

cystinurie

Het wordt aanbevolen om CUPRIMINE samen met conventionele therapie te gebruiken. Door urinaire cystine te verminderen, vermindert het de vorming van kristallurie en steen. In sommige gevallen is gemeld dat het de reeds gevormde stenen verkleint en zelfs oplost.

De gebruikelijke dosering van CUPRIMINE bij de behandeling van cystinurie is 2 g / dag voor volwassenen, met een bereik van 1 tot 4 g / dag. Voor pediatrische patiënten kan de dosering gebaseerd zijn op 30 mg / kg / dag. De totale dagelijkse hoeveelheid moet in vier doses worden verdeeld. Als vier gelijke doses niet haalbaar zijn, geef dan het grootste deel voor het slapengaan. Als bijwerkingen een dosisverlaging noodzakelijk maken, is het belangrijk om de bedtijddosis te behouden.

Het initiëren van de dosering met 250 mg / dag, en geleidelijk toenemen tot de vereiste hoeveelheid, geeft de controle over de effecten van het geneesmiddel en kan helpen om de incidentie van bijwerkingen te verminderen.

Naast het gebruik van CUPRIMINE moeten patiënten overvloedig drinken. Het is vooral belangrijk om ongeveer een halve liter vloeistof te drinken voor het slapen gaan en nog een pint eenmaal tijdens de nacht wanneer de urine meer geconcentreerd en zuurder is dan overdag. Hoe groter de vloeistofinname, hoe lager de vereiste dosering CUPRIMINE.

De dosering moet worden geïndividualiseerd tot een hoeveelheid die cystine-excretie beperkt tot 100-200 mg / dag bij mensen zonder geschiedenis van stenen en minder dan 100 mg / dag bij degenen die steenvorming en / of pijn hebben gehad. Bij het bepalen van de dosering moet dus rekening worden gehouden met het inherente tubulaire defect, de grootte van de patiënt, de leeftijd en groeisnelheid, en zijn dieet- en waterinname.

De standaard nitroprusside cyanide-test is nuttig gebleken als een kwalitatieve maat voor de effectieve dosis: † Voeg 2 ml vers bereide 5 procent natriumcyanide toe aan 5 ml van een 24-uurs aliquot eiwitvrije urine en laat het tien minuten staan. Voeg 5 druppels vers bereide 5 procent natriumnitroprusside toe en meng. Cystine maakt het mengsel magenta. Als het resultaat negatief is, kan worden aangenomen dat de excretie van cystine minder is dan 100 mg / g creatinine.

Hoewel penicillamine zelden onveranderd wordt uitgescheiden, wordt het mengsel ook magenta. Als er enige twijfel bestaat over de vraag welke stof de reactie veroorzaakt, kan een ferrichloride-test worden uitgevoerd om twijfel weg te nemen: voeg 3 procent ferrichloride druppelsgewijs toe aan de urine. Penicillamine zal de urine direct en snel blauw kleuren. Cystine zal geen verandering in uiterlijk veroorzaken.

Reumatoïde artritis

De belangrijkste regel voor de behandeling met CUPRIMINE bij reumatoïde artritis is geduld. Het begin van de therapeutische respons is typisch vertraagd. Twee of drie maanden kunnen nodig zijn voordat het eerste bewijs van een klinische reactie wordt opgemerkt (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Wanneer de behandeling met CUPRIMINE is onderbroken vanwege bijwerkingen of andere redenen, moet het geneesmiddel voorzichtig worden geïntroduceerd door te beginnen met een lagere dosering en langzaam te verhogen.

Initiële therapie

Het momenteel aanbevolen doseringsschema bij reumatoïde artritis begint met een enkele dagelijkse dosis van 125 mg of 250 mg, die vervolgens wordt verhoogd met intervallen van één tot drie maanden, met 125 mg of 250 mg / dag, zoals de respons van de patiënt en de tolerantie aangeven. Als een bevredigende remissie van de symptomen wordt bereikt, moet de dosis die gepaard gaat met de remissie worden voortgezet (zie Onderhoudstherapie ). Als er geen verbetering is en er geen tekenen zijn van mogelijk ernstige toxiciteit na twee tot drie maanden behandeling met doses van 500-750 mg / dag, kunnen verhogingen van 250 mg / dag met tussenpozen van twee tot drie maanden worden voortgezet tot een bevredigende remissie treedt op (zie Onderhoudstherapie ) of er ontwikkelen zich tekenen van toxiciteit (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ). Als na drie tot vier maanden behandeling met 1000 tot 1500 mg penicillamine / dag geen waarneembare verbetering optreedt, mag worden aangenomen dat de patiënt niet zal reageren en CUPRIMINE moet worden gestaakt.

Onderhoudstherapie

De onderhoudsdosering van CUPRIMINE moet individueel worden aangepast en kan in de loop van de behandeling aangepast moeten worden. Veel patiënten reageren bevredigend op een dosering binnen het bereik van 500-750 mg / dag. Sommigen hebben minder nodig.

Veranderingen in onderhoudsdosisniveaus worden mogelijk niet klinisch gereflecteerd of in de bezinkingssnelheid van erytrocyten gedurende twee tot drie maanden na elke dosisaanpassing.

Sommige patiënten zullen vervolgens een verhoging van de onderhoudsdosis nodig hebben om een ​​maximale ziektesuppressie te bereiken. Bij die patiënten die wel reageren, maar die onvolledige suppressie van hun ziekte aantonen na de eerste zes tot negen maanden van de behandeling, kan de dagelijkse dosis CUPRIMINE verhoogd worden met 125 mg of 250 mg / dag met tussenpozen van drie maanden. In de huidige praktijk is het ongebruikelijk om een ​​dosering van meer dan 1 g / dag te gebruiken, maar soms is tot 1, 5 g / dag nodig.

Beheer van exacerbaties

Tijdens de behandeling kunnen sommige patiënten een verergering van de ziekteactiviteit ervaren na een eerste goede respons. Deze kunnen zelfbeperkt zijn en kunnen binnen twaalf weken verdwijnen. Ze worden meestal gecontroleerd door de toevoeging van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, en alleen als de patiënt een echt "ontsnappingsverschijnsel" heeft aangetoond (zoals blijkt uit het falen van de fakkel om binnen deze tijdsperiode te verdwijnen) zou een toename van het onderhoud dosis gewoonlijk worden overwogen.

Bij de reumatoïde patiënt is migratie van polyarthralgie als gevolg van penicillamine buitengewoon moeilijk te onderscheiden van een exacerbatie van de reumatoïde artritis. Beëindiging of een aanzienlijke verlaging van de dosering van CUPRIMINE tot enkele weken zal meestal bepalen welk van deze processen verantwoordelijk is voor de artralgie.

Duur van de therapie

De optimale duur van de behandeling met CUPRIMINE bij reumatoïde artritis is niet vastgesteld. Als de patiënt zes maanden of langer in remissie is geweest, kan geprobeerd worden om de dosis stapsgewijs met stappen van 125 mg of 250 mg / dag geleidelijk te verlagen met intervallen van ongeveer drie maanden.

Gelijktijdige medicatietherapie

CUPRIMINE mag niet worden gebruikt bij patiënten die goudtherapie, antimalaria of cytotoxische geneesmiddelen, oxyfenbutazon of fenylbutazon krijgen (zie VOORZORGSMAATREGELEN ). Andere maatregelen, zoals salicylaten, andere niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen of systemische corticosteroïden, kunnen worden voortgezet wanneer penicillamine wordt geïnitieerd. Nadat de verbetering is begonnen, kunnen analgetische en ontstekingsremmende geneesmiddelen langzaam worden stopgezet, omdat de symptomen dit toelaten. Steroïdenontwenning moet geleidelijk gebeuren en vele maanden behandeling met CUPRIMINE kan nodig zijn voordat steroïden volledig kunnen worden geëlimineerd.

Doseringsfrequentie

Op basis van klinische ervaring kunnen doseringen tot 500 mg / dag als een enkele dagelijkse dosis worden gegeven. Doseringen van meer dan 500 mg / dag moeten in verdeelde doses worden toegediend.

HOE GELEVERD

Capsules CUPRIMINE, 250 mg, zijn ivoorkleurige capsules met een wit of bijna wit poeder en zijn gecodeerd CUPRIMINE en ATON 705. Ze worden als volgt geleverd:

NDC 25010-705-15 in flessen van 100.

opslagruimte

Houd de container goed gesloten.

BIJWERKINGEN

Penicillamine is een medicijn met een hoge incidentie van ongewenste reacties, waarvan sommige mogelijk dodelijk zijn. Daarom is het verplicht dat patiënten die een penicillamine-therapie krijgen gedurende de gehele periode van toediening van het geneesmiddel onder strikt medisch toezicht blijven (zie WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN ).

Gerapporteerde incidenties (%) voor de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten met reumatoïde artritis worden genoteerd, op basis van 17 representatieve klinische onderzoeken die in de literatuur werden gerapporteerd (1270 patiënten).

Allergisch

Gegeneraliseerde pruritus, vroege en late huiduitslag (5%), pemphigus (zie WAARSCHUWINGEN ) en uitbarstingen van medicijnen die gepaard kunnen gaan met koorts, gewrichtspijn of lymfadenopathie (zie WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN ). Sommige patiënten kunnen een lupus erythematosusachtig syndroom vertonen dat vergelijkbaar is met door drugs geïnduceerde lupus geproduceerd door andere farmacologische middelen (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

Urticaria en exfoliatieve dermatitis zijn opgetreden.

Thyroiditis is gemeld; hypoglycemie in associatie met anti-insuline-antilichamen is gemeld. Deze reacties zijn uiterst zeldzaam.

Sommige patiënten kunnen een migrerende polyarthralgie ontwikkelen, vaak met objectieve synovitis (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Gastro-intestinale

Anorexia, epigastrische pijn, misselijkheid, braken of incidentele diarree kunnen optreden (17%).

Er zijn geïsoleerde gevallen van gereactiveerde maagzweren opgetreden, evenals leverfunctiestoornissen, waaronder leverfalen en pancreatitis. Intrahepatische cholestase en toxische hepatitis zijn zelden gemeld. Er zijn enkele meldingen geweest van verhoogde serum-alkalische fosfatase, lactische dehydrogenase en positieve cefalineflocculatie en thymol troebelheidsonderzoeken.

Sommige patiënten melden een afstompelend, verminderd of totaal verlies aan smaakperceptie (12%); of kan zweren ontwikkelen in de mond. Hoewel zeldzaam, zijn cheilosis, glossitis en gingivostomatitis gerapporteerd (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

Gastro-intestinale bijwerkingen zijn meestal reversibel na stopzetting van de behandeling.

hematological

Penicillamine kan beenmergdepressie veroorzaken (zie WAARSCHUWINGEN ). Leukopenie (2%) en trombocytopenie (4%) zijn opgetreden. Er zijn gevallen gemeld van dodelijke afloop als gevolg van trombocytopenie, agranulocytose, aplastische anemie en sideroblastische anemie.

Thrombotische trombocytopenische purpura, hemolytische anemie, rode bloedaplasie, monocytose, leukocytose, eosinofilie en trombocytosisharing zijn ook gemeld.

nier-

Patiënten die een penicillamine-therapie gebruiken, kunnen proteïnurie (6%) en / of hematurie ontwikkelen, die bij sommigen kan voortschrijden tot de ontwikkeling van het nefrotisch syndroom als gevolg van een immuuncomplex membraneuze glomerulopathie (zie WAARSCHUWINGEN ). Nierfalen is gemeld.

Centraal zenuwstelsel

Tinnitus, optische neuritis en perifere sensorische en motorische neuropathieën (inclusief polyradiculoneuropathie, dwz Guillain-Barré-syndroom) zijn gemeld. Spierzwakte kan al dan niet optreden met de perifere neuropathieën. Visuele en psychische stoornissen; psychische aandoening; en agitatie en angst zijn gemeld.

neuromusculaire

Myasthenia gravis (zie WAARSCHUWINGEN ); dystonie.

anders

Bijwerkingen die zijn gemeld, zijn zelden inclusief tromboflebitis; hyperpyrexie (zie VOORZORGSMAATREGELEN ); vallend haar orale kaak; lichen planus; polymyositis; dermatomyositis; hyperplasie van de moeder; elastosis perforans serpiginosa; toxische epidermale necrolyse; anetodermie (cutane maculaire atrofie); en het syndroom van Goodpasture, een ernstige en uiteindelijk fatale glomerulonefritis geassocieerd met intra-alveolaire bloeding (zie WAARSCHUWINGEN ). Vasulitis, waaronder fatale renale vasculitis, is ook gemeld. Allergicalveolitis, obliteratieve bronchiolitis, interstitiële pneumonitis en pulmonaire fibrose zijn gemeld bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis, van wie sommigen penicillamine kregen. Bronchiale astma is ook gemeld.

Verhoogde broosheid van de huid, overmatig rimpelen van de huid en de ontwikkeling van kleine witte papels op venapunctuur en chirurgische locaties zijn gemeld (zie VOORZORGSMAATREGELEN ); gele nagelsyndroom.

De chelaatvormende werking van het medicijn kan verhoogde uitscheiding van andere zware metalen zoals zink, kwik en lood veroorzaken.

Er zijn meldingen geweest van penicillamine met leukemie. De omstandigheden in deze rapporten zijn echter zodanig dat er geen oorzakelijk verband met het geneesmiddel is vastgesteld.

DRUGS INTERACTIES

Geen informatie verstrekt.

WAARSCHUWINGEN

Het gebruik van penicillamine is in verband gebracht met dodelijke slachtoffers als gevolg van bepaalde ziekten, zoals aplastische anemie, agranulocytose, trombocytopenie, het syndroom van Goodpasture en myasthenia gravis.

Omdat op elk moment serieuze hematologische en renale bijwerkingen kunnen optreden, moeten routinematige urinalyse, witte en differentiële bloedceltelling, hemoglobinebepaling en directe bloedplaatjestelling tweemaal per week worden uitgevoerd, samen met monitoring van de huid van de patiënt, lymfeklieren. en lichaamstemperatuur, gedurende de eerste maand van de therapie, elke twee weken gedurende de volgende vijf maanden, en daarna elke maand. Patiënten moeten de instructie krijgen om de ontwikkeling van tekenen en symptomen van granulocytopenie en / of trombocytopenie, zoals koorts, keelpijn, rillingen, blauwe plekken of bloedingen, onmiddellijk te melden. De bovenstaande laboratoriumstudies moeten dan onmiddellijk worden herhaald.

Leukopenie en trombocytopenie zijn gemeld bij maximaal vijf procent van de patiënten tijdens de behandeling met penicillamine. Leukopenie is van de granulocytische reeks en kan al dan niet in verband worden gebracht met een toename van eosinofielen. Een bevestigde verlaging van de WBC van minder dan 3500 / mm³ verplicht het stopzetten van de penicillamine-therapie. Trombocytopenie kan op een idiosyncratische basis zijn, met verminderde of afwezige megakaryocyten in het merg, wanneer het deel uitmaakt van een aplastische anemie. In andere gevallen is de trombocytopenie vermoedelijk immuun, omdat het aantal megakaryocyten in het merg normaal of soms verhoogd is. De ontwikkeling van een aantal bloedplaatjes onder de 100.000 / mm³, zelfs bij afwezigheid van klinische bloedingen, vereist ten minste tijdelijke stopzetting van de penicillamine-therapie. Een progressieve daling van het aantal bloedplaatjes of WBC in drie opeenvolgende bepalingen, hoewel de waarden nog steeds binnen het normale bereik liggen, vereist eveneens minstens een tijdelijke stopzetting.

Proteïnurie en / of hematurie kunnen zich tijdens de behandeling ontwikkelen en kunnen waarschuwingssignalen zijn van membraneuze glomerulopathie die kan evolueren naar een nefrotisch syndroom. Nauwkeurige observatie van deze patiënten is essentieel. Bij sommige patiënten verdwijnt de proteïnurie bij voortgezette therapie; in andere moet penicillamine worden stopgezet. Wanneer een patiënt proteïnurie of hematurie ontwikkelt, moet de arts vaststellen of het een teken is van door geneesmiddelen geïnduceerde glomerulopathie of niet gerelateerd is aan penicillamine.

Patiënten met reumatoïde artritis die een gematigde graad van proteïnurie ontwikkelen, kunnen voorzichtig worden behandeld met penicillamine, op voorwaarde dat kwantitatieve 24-uurs bepaling van het urine-eiwit met tussenpozen van één tot twee weken wordt verkregen. De dosering van penicillamine moet onder deze omstandigheden niet worden verhoogd. Proteïnurie die meer dan 1 g / 24 uur bedraagt, of proteïnurie die progressief toeneemt, vereist ofwel stopzetting van het medicijn of een verlaging van de dosering. Bij sommige patiënten is van proteïnurie gemeld dat het de volgende dosisverlaging noteert.

Bij patiënten met reumatoïde artritis dient de penicillamine te worden gestaakt als onverklaarde bruto hematurie of aanhoudende microscopische hematurie zich ontwikkelt.

Bij patiënten met de ziekte van Wilson of cystinurie moeten de risico's van voortgezette penicillamine-therapie bij patiënten die potentieel ernstige urinaire afwijkingen vertonen, worden afgewogen tegen de verwachte therapeutische voordelen.

Wanneer penicillamine wordt gebruikt bij cystinurie, wordt een jaarlijkse x-ray voor nierstenen geadviseerd. Cystine-stenen vormen zich snel, soms in zes maanden. Tot een jaar of langer kan het nodig zijn dat eventuele urinaire afwijkingen verdwijnen nadat penicillamine is stopgezet.

Vanwege zeldzame meldingen van intrahepatische cholestasis en chronische hepatitis, worden leverfunctietests om de zes maanden aanbevolen voor de duur van de behandeling. Bij de ziekte van Wilson worden deze om de drie maanden aanbevolen, tenminste tijdens het eerste behandelingsjaar.

Goodpasture-syndroom is zelden voorgekomen. De ontwikkeling van abnormale urinaire bevindingen geassocieerd met hemoptysis en pulmonale infiltraten op röntgenstraling vereist onmiddellijke stopzetting van penicillamine.

Obliteratieve bronchiolitis is zelden gemeld. De patiënt moet worden gewaarschuwd om onmiddellijk pulmonaire symptomen te melden, zoals inspanningsdyspneu, onverklaarbare hoest of piepende ademhaling. Longfunctiestudies moeten op dat moment worden overwogen.

Het begin van nieuwe neurologische symptomen is gemeld bij CUPRIMINE (zie BIJWERKINGEN ). Soms worden neurologische symptomen erger tijdens het starten van de behandeling met CUPRIMINE (zie INDICATIES ). Het myasthenisch syndroom dat soms vordert naar myasthenia gravis is gemeld. Ptosis en diplopie, met zwakte van de extraoculaire spieren, zijn vaak vroege tekenen van myasthenie. In de meeste gevallen zijn de symptomen van myasthenie verdwenen na het intrekken van penicillamine.

De meeste van de verschillende vormen van pemphigus zijn opgetreden tijdens de behandeling met penicillamine. Pemphigus vulgaris en pemphigus foliaceus worden het vaakst gemeld, meestal als een late complicatie van de therapie. Theseborrhee-achtige kenmerken van pemphigus foliaceus kunnen een vroege diagnose verdoezelen. Wanneer pemphigus wordt vermoed, moet CUPRIMINE worden stopgezet. De behandeling bestond uit hoge doses corticosteroïden alleen of, in sommige gevallen, gelijktijdig met een immunosuppressivum. Behandeling kan slechts enkele weken of maanden nodig zijn, maar moet mogelijk langer dan een jaar worden voortgezet.

Eenmaal ingesteld voor de ziekte van Wilson of cystinurie, moet de behandeling met penicillamine in de regel dagelijks worden voortgezet. Onderbrekingen gedurende zelfs een paar dagen zijn gevolgd door gevoeligheidsreacties na het opnieuw instellen van de therapie.

Zwangerschap Categorie D

Penicillamine kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Van penicillamine is aangetoond dat het teratogeen is bij ratten wanneer het wordt toegediend in doses die 6 keer hoger zijn dan de hoogste aanbevolen dosis voor menselijk gebruik. Skeletdefecten, gespleten gehemelte en foetale toxiciteit (resorpties) zijn gemeld.

Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken naar het gebruik van penicillamine bij zwangere vrouwen. Hoewel er normale uitkomsten zijn gemeld, zijn kenmerkende aangeboren cutis laxa en bijbehorende aangeboren afwijkingen gemeld bij baby's die geboren zijn uit moeders die tijdens de zwangerschap therapie met penicillamine hebben gehad. Penicillamine mag alleen worden gebruikt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd als de verwachte voordelen opwegen tegen de mogelijke gevaren. Vrouwen die behandeld worden met penicillamine en die zwanger kunnen worden, moeten op de hoogte gebracht worden van dit risico, geadviseerd om onmiddellijk gemiste menstruaties of andere indicaties voor een mogelijke zwangerschap te melden, en moeten op de voet gevolgd worden voor vroegtijdige herkenning van de zwangerschap. Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, moet de patiënt op de hoogte zijn van het mogelijke gevaar voor de foetus.

Wilson's Disease

Gemelde ervaring *** toont aan dat voortzetting van de behandeling met penicillamine tijdens de zwangerschap de moeder beschermt tegen terugval van de ziekte van Wilson en dat het staken van penicillamine schadelijke effecten heeft op de moeder, wat fataal kan zijn.

Als penicillamine tijdens de zwangerschap wordt toegediend aan patiënten met de ziekte van Wilson, wordt aanbevolen de dagelijkse dosering te beperken tot 750 mg. Als er een keizersnede wordt gepland, moet de dagelijkse dosis worden verlaagd tot 250 mg, maar niet lager, gedurende de laatste zes weken van de zwangerschap en postoperatief totdat de wondgenezing is voltooid.

cystinurie

Indien mogelijk, mag penicillamine tijdens de zwangerschap niet aan vrouwen met cystinurie worden gegeven (zie CONTRA-INDICATIES ). Er zijn meldingen van vrouwen met cystinurie aan behandeling met penicillamine die kinderen hebben geboren met gegeneraliseerde bindweefselafwijkingen die stierven na een buikoperatie. Als zich bij deze patiënten nog steeds stenen vormen, moeten de voordelen van de therapie voor de moeder worden afgewogen tegen het risico voor de foetus.

Reumatoïde artritis

Penicillamine mag niet worden toegediend aan patiënten met reumatoïde artritis die zwanger zijn (zie CONTRA-INDICATIES ) en moet onmiddellijk worden stopgezet bij patiënten bij wie een zwangerschap wordt vermoed of gediagnosticeerd.

Er is een rapport dat een vrouw met reumatoïde artritis behandeld met minder dan één gram per dag penicillamine tijdens de zwangerschap bevallen (cesarean levering) aan een baby met groeiachterstand, afgeplat gezicht met brede neusbrug, laag aangezet oren, korte nek met losse huidplooien en ongewoon slappe lichaamshuid.

VOORZORGSMAATREGELEN

Sommige patiënten kunnen drugskoorts krijgen, een duidelijke febrilerespons voor penicillamine, meestal in de tweede tot derde week na het opstarten van de therapie. Medicamenteuze koorts kan soms gepaard gaan met een maculair-cutane uitbarsting.

In het geval van medicamenteuze koorts bij patiënten met de ziekte van Wilson of cystinurie, moet penicillamine tijdelijk worden gestaakt totdat de reactie verdwijnt. Penicillamine moet dan opnieuw worden toegediend met een kleine dosis die geleidelijk wordt verhoogd tot de gewenste dosering is bereikt. Systemische steroïdtherapie kan noodzakelijk zijn en is meestal nuttig bij patiënten bij wie de koorts en huiduitslag zich meerdere malen ontwikkelen.

In het geval van medicijnkoorts bij patiënten met reumatoïde artritis, omdat andere behandelingen beschikbaar zijn, moet penicillamine worden stopgezet en een ander therapeutisch alternatief wordt geprobeerd, aangezien de ervaring uitwijst dat de koortsreactie bij het opnieuw toedienen van penicillamine bij een zeer hoog percentage van de patiënten zal terugkeren.

De huid en slijmvliezen moeten worden geobserveerd op allergische reacties. Vroege en late uitslag is opgetreden. Vroege huiduitslag treedt op tijdens de eerste paar maanden van de behandeling en komt vaker voor. Het is meestal een gegeneraliseerde jeukende, erythemateuze, maculopapulaire of morbilliforme uitslag en lijkt op de allergische huiduitslag die wordt waargenomen bij andere geneesmiddelen. Vroege huiduitslag verdwijnt meestal binnen enkele dagen na het stoppen met penicillamine en komt zelden voor wanneer het geneesmiddel opnieuw wordt gestart bij een lagere dosering. Pruritus en vroege uitslag kunnen vaak worden beheerst door de gelijktijdige toediening van antihistaminica. Minder vaak kan een late uitslag worden waargenomen, meestal na zes maanden of meer van de behandeling, en moet de penicillamine worden stopgezet. Het zit meestal op de romp, gaat gepaard met intense jeuk en reageert meestal niet op lokale corticosteroïdtherapie. Late uitslag kan weken duren voordat ze verdwijnen nadat de penicillamine gestopt is en meestal terugkeert als het medicijn opnieuw wordt gestart.

Het verschijnen van een uitbarsting van een medicijn gepaard gaande met koorts, artralgie, lymfadenopathie of andere allergische manifestaties vereist gewoonlijk het staken van penicillamine.

Bepaalde patiënten zullen een positieve antinucleaire antilichaam (ANA) -test ontwikkelen en sommige van deze kunnen een lupus erythematosusachtig syndroom vertonen dat vergelijkbaar is met door drugs geïnduceerde lupus geassocieerd met andere geneesmiddelen. Het lupus erythematosus-achtige syndroom is niet geassocieerd met hypocomplementemie en kan aanwezig zijn zonder nefropathie. De ontwikkeling van een positieve ANA-test vereist geen stopzetting van het medicijn; de arts moet echter worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid dat zich in de toekomst een lupus erythematosus-achtig syndroom kan ontwikkelen.

Sommige patiënten kunnen zweren ontwikkelen in de mond die in sommige gevallen de schijn van aften hebben. De stomatitis komt meestal terug bij opnieuw testen maar verdwijnt vaak op een lagere dosering. Hoewel zeldzaam, zijn cheilosis, glossitis en gingivostomatitis ook gemeld. Deze orale laesies zijn vaak dosisgerelateerd en kunnen verdere verhoging van de dosering van penicillamine voorkomen of stopzetting van het geneesmiddel vereisen.

Hypogeusie (een afstomping of vermindering van smaakperceptie) is bij sommige patiënten opgetreden. Dit kan twee tot drie maanden of langer duren en kan zich ontwikkelen tot een totaal verlies van smaak; het is echter meestal zelfbeperkt, ondanks de voortgezette behandeling met penicillamine. Een dergelijke smaakstoornis is zeldzaam bij patiënten met de ziekte van Wilson.

Penicillamine mag niet worden gebruikt bij patiënten die tegelijkertijd goudtherapie, antimalaria of cytotoxische geneesmiddelen, oxyphenbutazon of fenylbutazon gebruiken omdat deze geneesmiddelen ook worden geassocieerd met vergelijkbare ernstige hematologische en renale bijwerkingen.

Patiënten bij wie de behandeling met goudzout is gestopt vanwege een ernstige toxische reactie, lopen mogelijk een groter risico op ernstige bijwerkingen met penicillamine maar niet noodzakelijkerwijs van hetzelfde type.

Patiënten die allergisch zijn voor penicilline kunnen in theorie kruisgevoeligheid hebben voor penicillamine. De mogelijkheid van reacties van penicilline op penicilline door penicilline is geëlimineerd nu penicilline synthetisch wordt geproduceerd in plaats van als een afbraakproduct van penicilline.

Patiënten met de ziekte van Wilson of cystinurie moeten 25 mg / dag pyridoxine krijgen tijdens de behandeling, omdat penicillamine de behoefte aan deze vitamine verhoogt. Patiënten kunnen ook baat hebben bij een multivitaminenpreparaat, hoewel er geen aanwijzingen zijn dat een tekort aan vitamine anders dan pyridoxine geassocieerd is met penicillamine. Bij de ziekte van Wilson moeten multivitamine-preparaten kopervrij zijn.

Patiënten met reumatoïde artritis bij wie de voeding is aangetast, moeten ook dagelijks een supplement met pyridoxine krijgen. Er mogen geen minerale supplementen worden gegeven, omdat deze de reactie op penicillamine kunnen blokkeren.

IJzergebrek kan zich ontwikkelen, vooral bij pediatrische patiënten en bij menstruerende vrouwen. Bij de ziekte van Wilson kan dit een gevolg zijn van het toevoegen van de effecten van het lage koperdieet, dat waarschijnlijk ook laag is in ijzer, en het penicillamine tot de effecten van bloedverlies of groei. In cystinuria, a low methionine diet may contribute to iron deficiency, since it is necessarily low in protein. If necessary, iron may be given in short courses, but a period of two hours should elapse between administration of penicillamine and iron, since orally administered iron has been shown to reduce the effects of penicillamine.

Penicillamine causes an increase in the amount of solublecollagen. In the rat this results in inhibition of normal healing and also a decrease in tensile strength of intact skin. In man this may be the cause of increased skin friability at sites especially subject to pressure or trauma, such as shoulders, elbows, knees, toes, and buttocks. Extravasations of blood may occur and may appear as purpuric areas, with external bleeding if the skin is broken, or as vesicles containing dark blood. Neither type is progressive. There is no apparent association with bleeding elsewhere in the body and no associated coagulation defect has been found. Therapy with penicillamine may be continued in the presence of these lesions. They may not recur if dosage is reduced. Other reported effects probably due to the action of penicillamine on collagen are excessive wrinkling of the skin and development of small, whitepapules at venipuncture and surgical sites.

The effects of penicillamine on collagen and elastin make it advisable to consider a reduction in dosage to 250 mg/day, when surgery is contemplated. Reinstitution of full therapy should be delayed until wound healing is complete.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Long-term animal carcinogenicity studies have not been done with penicillamine. There is a report that five of ten autoimmunedisease-prone NZB hybrid mice developed lymphocytic leukemia after 6 months'intraperitoneal treatment with a dose of 400 mg/kg penicillamine 5 days per week.

Penicillamine is directly mutagenic to S. typhimurium strain TA92 in the Ames test; mutagenicity is enhanced by kidney postmitochondrial subcellular fraction 9. Penicillamine does not induce gene mutations in Chinese hamster V79 cells.

Penicillamine induces sister-chromatid exchanges and chromosome aberrations in cultivated mammalian cells. No studies on the effect of penicillamine on fertility are available.

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie D

(see WARNINGS, Pregnancy )

Moeders die borstvoeding geven

Zie CONTRA-INDICATIES .

Gebruik bij kinderen

The efficacy of CUPRIMINE in juvenile rheumatoid arthritis has not been established.

Geriatrisch gebruik

Clinical studies of CUPRIMINE are limited in subjects aged 65 and over; they did not include sufficient numbers of elderly subjects aged 65 and over to adequately determine whether they respond differently from younger subjects. Review of reported clinical trials with penicillamine in the elderly suggest greater risk than in younger patients for overall skin rash and abnormality of taste. In general, dose selection for an elderly patient should be cautious, starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal or cardiac function, and of concomitant disease or other drugs.

Van dit medicijn is bekend dat het grotendeels door de nieren wordt uitgescheiden en het risico van toxische reacties op dit medicijn kan groter zijn bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection, and careful monitoring of renal function is recommended.

OVERDOSERING

Geen informatie verstrekt.

CONTRA

Except for the treatment of Wilson's disease or certain patients with cystinuria, use of penicillamine during pregnancy is contraindicated (see WARNINGS ).

Although breast milk studies have not been reported in animals or humans, mothers on therapy with penicillamine should not nurse their infants.

Patients with a history of penicillamine-related aplasticanemia or agranulocytosis should not be restarted on penicillamine (see WARNINGS and ADVERSE REACTIONS ).

Because of its potential for causing renal damage, penicillamine should not be administered to rheumatoid arthritis patients with a history or other evidence of renal insufficiency.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Penicillamine is a chelating agent recommended for the removal of excess copper in patients with Wilson's disease. From in vitro studies which indicate that one atom of copper combines with two molecules of penicillamine, it would appear that one gram of penicillamine should be followed by the excretion of about 200 milligrams of copper; however, the actual amount excreted is about one percent of this.

Penicillamine also reduces excess cystine excretion incystinuria. This is done, at least in part, by disulfide interchange between penicillamine and cystine, resulting in formation of penicillamine-cysteinedisulfide, a substance that is much more soluble than cystine and is excreted readily.

Penicillamine interferes with the formation of cross-links between tropocollagen molecules and cleaves them when newly formed.

The mechanism of action of penicillamine in rheumatoidarthritis is unknown although it appears to suppress disease activity. Unlikecytotoxic immunosuppressants, penicillamine markedly lowers IgM rheumatoid factor but produces no significant depression in absolute levels of serum immunoglobulins. Also unlike cytotoxic immunosuppressants which act on both, penicillamine in vitro depresses T-cell activity but not B-cell activity.

In vitro, penicillamine dissociates macroglobulins (rheumatoid factor) although the relationship of the activity to its effect inrheumatoid arthritis is not known.

In rheumatoid arthritis, the onset of therapeutic response to CUPRIMINE may not be seen for two or three months. In those patients who respond, however, the first evidence of suppression of symptoms such as pain, tenderness, and swelling is generally apparent within three months. The optimum duration of therapy has not been determined. If remissions occur, they may last from months to years, but usually require continued treatment (see DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

In all patients receiving penicillamine, it is important that CUPRIMINE be given on an empty stomach, at least one hour before meals or two hours after meals, and at least one hour apart from any other drug, food, milk, antacid, zinc or iron-containing preparation. This permits maximum absorption and reduces the likelihood of inactivation by metal binding in thegastrointestinal tract.

farmacokinetiek

Penicillamine is absorbed rapidly but incompletely (40-70%) from the gastrointestinal tract, with wide inter-individual variations. Food, antacids, and iron reduce absorption of the drug. The peak plasma concentration of penicillamine occurs 1-3 hours after ingestion; it is approximately 1-2 mg/L after an oral dose of 250 mg. The drug appears in the plasma as free penicillamine, penicillamine disulfide, and cysteine-penicillamine disulfide. When prolonged treatment is stopped, there is a slow elimination phase lasting 4-6 days.

More than 80% of plasma penicillamine is bound to proteins, especially albumin and ceruloplasmin. The drug also binds to erythrocytes and macrophages. A small fraction of the dose is metabolized in the liver to S-methyl-D-penicillamine. Excretion is mainly renal, mainly as disulfides.

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën