Crysvita

Anonim

CRYSVITA®
(burosumab-twza) Injectie, voor subcutaan gebruik

BESCHRIJVING

Burosumab-twza is een humaan immunoglobuline G subklasse 1 (IgG1), anti-humaan fibroblast groeifactor 23 (FGF23) antilichaam geproduceerd door recombinant DNA-technologie met behulp van ovariumcellen van Chinese hamsters. Burosumab-twza is samengesteld uit twee zware keten (γ1-keten) moleculen en twee lichte keten (τ-keten) moleculen. Elke zware keten heeft een N-gekoppelde koolhydraatgroep bij asparagine 297 (Asn297). Het molecuulgewicht van burosumab-twza bepaald met behulp van massaspectrometrie is ongeveer 147.000.

CRYSVITA (burosumab-twza) injectie voor subcutane toediening wordt geleverd als een steriele, conserveermiddel-vrije, heldere tot licht opaalachtige en kleurloze tot lichtbruine gele oplossing in een injectieflacon met één dosis.

Elke 1 ml oplossing bevat 10 mg, 20 mg of 30 mg burosumab-twza, L-histidine (1, 55 mg), L-methionine (1, 49 mg), polysorbaat 80 (0, 5 mg), D-sorbitol (45, 81 mg) in Water voor injectie, USP. Verdund zoutzuur kan worden ingesteld op een pH van 6, 25.

INDICATIES

CRYSVITA is geïndiceerd voor de behandeling van X-gekoppelde hypofosfatemie (XLH) bij volwassen en pediatrische patiënten van 1 jaar en ouder.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

CRYSVITA wordt toegediend via een subcutane injectie en moet worden toegediend door een zorgverlener.

Beëindig orale fosfaat en actieve vitamine D-analogen 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling. De nuchtere serum-fosforconcentratie moet lager zijn dan het referentiebereik voor de leeftijd voordat de behandeling wordt gestart.

Pediatrische patiënten met X-gebonden hypofosfatemie (1 tot minder dan 18 jaar oud)

Het aanbevolen startdoseringsregime is 0, 8 mg / kg lichaamsgewicht, afgerond op de dichtstbijzijnde 10 mg, toegediend om de twee weken. De minimale startdosis is 10 mg tot een maximale dosis van 90 mg.

Volg na het starten van de behandeling met CRYSVITA nuchterheids-serum-fosfor elke 4 weken gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en daarna, indien van toepassing. Als de serumfosfor boven de ondergrens van het referentiebereik ligt en niet ouder is dan 5 mg / dL, moet de behandeling met dezelfde dosis worden voortgezet. Volg het schema voor aanpassing van de dosis hieronder om serumfosfor binnen het referentiebereik te houden voor de leeftijd.

Dosisaanpassing

Herzie nuchter serumfosforniveau 4 weken na dosisaanpassing.

Pas CRYSVITA niet vaker dan om de 4 weken aan.

Dosisverhoging

Als serumfosfor voor de leeftijd onder het referentiegebied ligt, kan de dosis stapsgewijs worden verhoogd tot ongeveer 2 mg / kg, om de twee weken (maximale dosis van 90 mg) volgens het doseringsschema in tabel 1.

Tabel 1: Pediatrisch dosisschema voor stapsgewijze dosisverhoging

Lichaamsgewicht (kg)Startdosis (mg)Eerste dosisverhoging tot (mg)Tweede dosisstijging tot (mg)
10 - 14101520
15 - 18102030
19 - 31203040
32 - 43304060
44 - 56406080
57 - 68507090
69 - 80609090
81 - 93709090
94 - 105809090
106 en groter909090

Dosisverlaging

Als serumfosfor hoger is dan 5 mg / dL, moet de volgende dosis worden onthouden en moet het serum-fosforniveau binnen 4 weken opnieuw worden beoordeeld. De patiënt moet serumfosfor onder het referentiebereik voor de leeftijd hebben om CRYSVITA opnieuw in te stellen. Zodra serumfosfor lager is dan het referentiebereik voor de leeftijd, kan de behandeling opnieuw worden gestart volgens het doseringsschema dat wordt weergegeven in Tabel 2. Herbeoordeling serumfosforniveau 4 weken na dosisaanpassing opnieuw beoordelen. Als het niveau onder de referentiewaarde blijft voor de leeftijd na de herstartdosis, kan de dosis worden aangepast volgens tabel 1.

Tabel 2: Pediatrisch doseringsschema voor het opnieuw starten van de therapie

Vorige dosis (mg)Herinitiatie Dosis (mg)
105
1510
2010
3010
4020
5020
6030
7030
8040
9040

Volwassen patiënten met X-gebonden hypofosfatemie (18 jaar en ouder)

Het aanbevolen doseringsschema bij volwassenen is 1 mg / kg lichaamsgewicht, afgerond op de dichtstbijzijnde 10 mg tot een maximale dosis van 90 mg, toegediend om de vier weken.

Na de start van de behandeling met CRYSVITA, moet nuchter fosfaat in serum op maandelijkse basis worden bepaald, 2 weken na de dosis, gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling en daarna, indien van toepassing, worden gemeten. Als serumfosfor binnen het normale bereik is, ga dan verder met dezelfde dosis.

Dosisverlaging

Herzie het nuchtere serum-fosforniveau 2 weken na dosisaanpassing.

Pas CRYSVITA niet vaker dan om de 4 weken aan.

Als de serumfosfor boven het normale bereik ligt, moet de volgende dosis worden onthouden en moet het serum-fosforniveau na 4 weken opnieuw worden beoordeeld. De patiënt moet serumfosfor onder het normale bereik hebben om CRYSVITA opnieuw te kunnen initiëren. Als de serumfosfor eenmaal onder het normale bereik is, kan de behandeling opnieuw worden gestart bij ongeveer de helft van de initiële startdosis tot een maximale dosis van 40 mg elke 4 weken volgens het doseringsschema in Tabel 3. Herbeoordeling serumfosfor 2 weken na elke verandering in dosis.

Tabel 3: Volwassen doseringsschema voor het opnieuw starten van de therapie

Vorige dosis (mg)Herinitiatie Dosis (mg)
4020
5020
6030
7030
80 en groter40

Gemiste dosis

Als een patiënt een dosis mist, hervat CRYSVITA dan zo snel mogelijk in de voorgeschreven dosis.

Algemene overwegingen voor subcutaan toediening

Injectieplaatsen moeten worden geroteerd waarbij elke injectie op een andere anatomische locatie (bovenarmen, bovenbenen, billen of een kwadrant van de buik) wordt toegediend dan de vorige injectie. Injecteer niet in moedervlekken, littekens of gebieden waar de huid gevoelig, gekneusd, rood, hard of niet intact is. Het maximale volume CRYSVITA per injectieplaats is 1, 5 ml. Als er meer dan 1, 5 ml nodig is op een gegeven dag, moet het totale volume CRYSVITA worden gesplitst en toegediend op twee verschillende injectieplaatsen. Controleer op tekenen van reacties.

Inspecteer CRYSVITA visueel op deeltjes en verkleuring vóór toediening. CRYSVITA is een steriele, conserveermiddelvrije, helder tot licht opaalachtige en kleurloze tot lichtbruine gele oplossing voor subcutane injectie. Niet gebruiken als de oplossing verkleurd of troebel is of als de oplossing deeltjes of vreemde deeltjes bevat.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Injectie

10 mg / ml, 20 mg / ml of 30 mg / ml heldere tot licht opalescente en kleurloze tot lichtbruine gele oplossing in een injectieflacon met één dosis.

Opslag en handling

CRYSVITA (burosumab-twza) injectie voor subcutane toediening wordt geleverd als een steriele, conserveermiddel-vrije, heldere tot licht opaalachtige en kleurloze tot lichtbruin-gele oplossing. Het product is verkrijgbaar als een flesje met één dosis per doos in de volgende sterktes:

10 mg / ml ( NDC # 69794-102-01)
20 mg / ml ( NDC # 69794-203-01)
30 mg / ml ( NDC # 69794-304-01)

CRYSVITA-injectieflacons moeten worden bewaard in de originele doos tot het tijdstip van gebruik onder gekoelde omstandigheden bij een temperatuur van 2 ° C tot 8 ° C (36 ° F tot 46 ° F). Bewaar CRYSVITA-injectieflacons in de oorspronkelijke doos om te beschermen tegen licht tot het tijdstip van gebruik.

CRYSVITA niet invriezen of schudden.

Gebruik CRYSVITA niet na de vervaldatum die staat vermeld op de doos.

CRYSVITA-injectieflacons zijn alleen voor eenmalig gebruik. Gooi ongebruikt product weg.

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen zijn hieronder en elders in de etikettering beschreven:

  • Overgevoeligheid (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Hyperfosfatemie en risico op nefrocalcinose (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Reacties op de injectieplaats (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

Bijwerkingen bij pediatrische patiënten met XLH

De hieronder beschreven veiligheidsgegevens weerspiegelen de blootstelling aan CRYSVITA bij 65 pediatrische XLH-patiënten met 52 blootgesteld gedurende ten minste 64 weken (onderzoek 1) en 13 blootgesteld gedurende ten minste 40 weken (studie 2). Over het algemeen zijn pediatrische XLH-patiënten blootgesteld aan CRYSVITA gedurende een gemiddelde duur van 108 weken (min. 40, 9, max 150, 0). CRYSVITA werd bestudeerd in twee pediatrische open-label fase 2-onderzoeken (onderzoek 1, leeftijd van 5 tot 12 jaar, n = 52, onderzoek 2, leeftijd ≥ 1 tot <5 jaar, n = 13). Over het algemeen was de patiëntenpopulatie 1-12 jaar (gemiddelde leeftijd 7, 4 jaar), 51% mannelijk en 89% blank / blank en gediagnosticeerd met XLH. In onderzoek 1 ontvingen 26 van de patiënten CRYSVITA in een gemiddelde dosis van 1, 05 mg / kg (bereik 0, 4 - 2, 0 mg / kg) elke 2 weken in week 64; de andere 26 patiënten kregen CRYSVITA elke 4 weken. In onderzoek 2 ontvingen de patiënten CRYSVITA in een gemiddelde dosis van 0, 89 mg / kg (bereik 0, 8 - 1, 2 mg / kg) elke 2 weken in week 40. Bijwerkingen gemeld bij meer dan 10% van de met CRYSVITA behandelde patiënten uit studies 1 en 2 worden getoond in Tabel 4.

Tabel 4: Bijwerkingen gemeld bij meer dan 10% van de pediatrische patiënten die CRYSVITA ontvingen in studies 1 en 2

Tegengestelde reactieOnderzoek 1
(N = 52)
n (%)
Onderzoek 2
(N = 13)
n (%)
globaal
(N = 65)
n (%)
Hoofdpijn38 (73)1 (8)39 (60)
Reactie op de injectieplaats 135 (67)3 (23)38 (59)
braken25 (48)6 (46)31 (48)
pyrexia23 (44)8 (62)31 (48)
Pijn in extremiteit24 (46)3 (23)27 (42)
Vitamine D nam af 219 (37)2 (15)21 (32)
Uitslag 314 (27)1 (8)15 (23)
Kiespijn12 (23)2 (15)14 (22)
Spierpijn9 (17)1 (8)10 (15)
Tand abces8 (15)3 (23)11 (17)
Duizeligheid 48 (15)0 (0)8 (12)
n = aantal patiënten met een gebeurtenis; N = totaal aantal patiënten dat ten minste één dosis CRYSVITA heeft gekregen
1 Reactie op de injectieplaats omvat: reactie op de injectieplaats, erytheem op de injectieplaats, pruritus op injectieplaats, zwelling op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats, huiduitslag op injectieplaats, kneuzing op de injectieplaats, verkleuring op de injectieplaats, onbehagen op de injectieplaats, hematoom op de injectieplaats, bloeding op de injectieplaats, induratie op de injectieplaats, macule op de injectieplaats en urticaria op de injectieplaats
2 Verlaagde vitamine D omvat: vitamine D-tekort, bloed 25-hydroxycholecalciferol afgenomen en vitamine D afgenomen
3 Uitslag omvat: huiduitslag, jeuk, jeuk, maculopapulaire huiduitslag en huiduitslag
4 Duizeligheid omvat: duizeligheid en duizeligheid exertional

Overgevoeligheidsreacties

Bij pediatrische patiënten waren de meest frequente potentiële overgevoeligheidsgebeurtenissen huiduitslag (22%), huiduitslag op de plaats van injectie (6%) en urticaria (5%).

hyperphosphatemia

Bij pediatrische onderzoeken werden geen gevallen van hyperfosfatemie gemeld.

Reacties op de injectieplaats (ISR)

In pediatrische studies had ongeveer 58% van de patiënten een lokale reactie (bijv. Urticaria op de injectieplaats, erytheem, huiduitslag, zwelling, blauwe plekken, pijn, pruritus en hematoom) op de plaats van CRYSVITA-injectie. Reacties op de injectieplaats waren over het algemeen mild van ernst, traden op binnen 1 dag na injectie, duurden ongeveer 1 tot 3 dagen, vereisten geen behandeling en verdwenen in bijna alle gevallen.

Bijwerkingen Bij volwassen patiënten met XLH

De hieronder beschreven veiligheidsgegevens weerspiegelen de blootstelling aan CRYSVITA bij 68 volwassen XLH-patiënten in de leeftijd van 20-63 jaar (gemiddelde leeftijd 41 jaar), van wie de meesten blanke / blanke (81%) en vrouwelijke (65%) waren. Deze patiënten werden geïncludeerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie bij volwassenen met XLH (onderzoek 3: CRYSVITA = 68, Placebo = 66), waarbij de patiënten CRYSVITA kregen met een gemiddelde dosis van 0, 95 mg / kg ( bereik 0, 3 - 1, 2 mg / kg) om de 4 weken subcutaan in week 24. Bijwerkingen die werden gemeld bij meer dan 5% van de met CRYSVITA behandelde patiënten en 2 patiënten of meer dan met placebo in het 24 weken durende placebo-gecontroleerde deel van onderzoek 3 waren weergegeven in tabel 5.

Tabel 5: Bijwerkingen optreden bij meer dan 5% van de met CRYSVITA behandelde volwassen patiënten en bij ten minste 2 patiënten meer dan met Placebo in onderzoek 3

Tegengestelde reactieCRYSVITA
(N = 68)
n (%)
Placebo
(N = 66)
n (%)
Rugpijn10 (15)6 (9)
Hoofdpijn 19 (13)6 (9)
Tandinfectie 29 (13)6 (9)
Rusteloze benen syndroom8 (12)5 (8)
Vitamine D nam af 38 (12)3 (5)
Duizeligheid7 (10)4 (6)
Constipatie6 (9)0 (0)
Bloed fosfor verhoogd 44 (6)0 (0)
n = aantal patiënten met een gebeurtenis; N = totaal aantal patiënten dat ten minste één dosis CRYSVITA of placebo heeft gekregen
1 Hoofdpijn omvat: hoofdpijn en hoofdpijn
2 Tandinfectie omvat: tandabces en tandinfectie
3 Verlaagde vitamine D omvat: vitamine D-tekort, bloed 25-hydroxycholecalciferol afgenomen en vitamine D afgenomen
4 Bloed fosfor verhoogd omvat: verhoogde bloedfosfor en hyperfosfatemie

Overgevoeligheidsreacties

In de dubbelblinde periode van onderzoek 3 ondervond ongeveer 6% van de patiënten in zowel de CRYSVITA- als de placebobehandelingsgroep een overgevoeligheidsgebeurtenis. De gebeurtenissen waren mild of matig en hoefden niet te worden gestaakt.

hyperphosphatemia

In de dubbelblinde periode van onderzoek 3 ondervond 7% van de patiënten in de CRYSVITA-behandelingsgroep hyperfosfatemie die voldeed aan de protocol-gespecificeerde criteria voor dosisvermindering (ofwel een enkele serumfosfor groter dan 5, 0 mg / dL of serumfosfor groter dan 4, 5 mg / dL (de bovengrens van normaal) bij twee gelegenheden). De hyperfosfatemie werd behandeld met dosisverlaging. De dosis voor alle patiënten die voldeden aan de protocolspecifieke criteria was met 50 procent verlaagd. Een enkele patiënt vereiste een tweede dosisreductie voor aanhoudende hyperfosfatemie.

Reacties op de injectieplaats (ISR)

In de dubbelblinde periode van onderzoek 3 had ongeveer 12% van de patiënten in zowel de CRYSVITA- als de placebobehandelingsgroep een lokale reactie (bijv. Reactie op de injectieplaats, erytheem, huiduitslag, blauwe plekken, pijn, pruritus en hematoom) op de plaats van de injectie. Reacties op de injectieplaats waren over het algemeen mild van ernst, traden op binnen 1 dag na injectie, duurden ongeveer 1 tot 3 dagen, vereisten geen behandeling en verdwenen in bijna alle gevallen.

Restless Leg Syndrome (RLS)

In de dubbelblinde periode van onderzoek 3 had ongeveer 12% van de CRYSVITA-behandelgroep een verslechtering van het rusteloze-benensyndroom (RLS) of een nieuw begin van RLS met milde tot matige ernst; deze gebeurtenissen leidden niet tot het staken van de dosis. Niet-ronsele RLS is ook gemeld in andere XLH-onderzoeken met herhaalde doses voor volwassenen; in één geval leidde verslechtering van baseline RLS tot stopzetting van het geneesmiddel en daaropvolgende oplossing van het voorval.

Wervelkanaalstenose

Spinale stenose komt veel voor bij volwassenen met XLH en compressie van het ruggenmerg is gemeld. In de CRYSVITA fase 2 en fase 3-onderzoeken van volwassenen met XLH (totaal N = 176) ondergingen in totaal 6 patiënten een wervelkolomoperatie. De meeste van deze gevallen leken progressie van een reeds bestaande spinale stenose te impliceren. Het is niet bekend of CRYSVITA-therapie spinale stenose of compressie van het ruggenmerg verergert.

immunogeniciteit

Zoals met alle therapeutische eiwitten is er potentieel voor immunogeniciteit. De detectie van antilichaamvorming is in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de test. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaam (inclusief neutraliserend antilichaam) positiviteit in een assay worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder testmethodologie, monsterbehandeling, timing van monsterverzameling, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen burosumab-twza in de hieronder beschreven studies met de incidentie van antilichamen in andere onderzoeken of met andere producten misleidend zijn.

Bij klinisch onderzoek zijn reeds bestaande antilichamen tegen geneesmiddelen (ADA) bij maximaal 10% van de patiënten waargenomen. ADA werd niet gedetecteerd bij patiënten die antilichaam-negatief waren aan het begin van de behandeling. De test die wordt gebruikt voor het meten van ADA is echter onderhevig aan interferentie door serum burosumab-twza, mogelijk resulterend in een onderschatting van de incidentie van antilichaamvorming. Vanwege de beperking van de testomstandigheden is de potentiële klinische impact van antilichamen tegen burosumab-twza niet bekend.

DRUGS INTERACTIES

Geen informatie verstrekt

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

overgevoeligheid

Overgevoeligheidsreacties (bijv. Huiduitslag, urticaria) zijn gemeld bij patiënten met CRYSVITA. Stop met CRYSVITA als ernstige overgevoeligheidsreacties optreden en start een geschikte medische behandeling (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Hyperfosfatemie en risico op nefrocalcinose

Verhogingen van serumfosfor tot boven de bovengrens van normaal kunnen in verband worden gebracht met een verhoogd risico op nefrocalcinose. Voor patiënten die al CRYSVITA gebruiken, kan dosisonderbreking en / of dosisverlaging nodig zijn op basis van de serumfosforspiegels van een patiënt (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Reacties op de injectieplaats

Toediening van CRYSVITA kan resulteren in lokale reacties op de injectieplaats. Stop met CRYSVITA als er ernstige reacties op de injectieplaats optreden en de juiste medische behandeling wordt gegeven (zie BIJZONDERE REACTIES ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Het carcinogene potentieel van burosumab-twza is niet geëvalueerd in langetermijnstudies met dieren.

Er zijn geen studies uitgevoerd om het mutagene potentieel van burosumab-twza te evalueren.

Er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsonderzoeken bij dieren uitgevoerd om de effecten van burosumab-twza te beoordelen.

Toxicologiestudies met burosumab-twza met een duur tot 40 weken bij niet-XLH-cynomolgusapen vertoonden geen significante nadelige effecten op vrouwelijke voortplantingsorganen bij doses tot 65-voudige blootstelling van de mens bij een dosis van 1 mg / kg elke 4 weken. Bij mannelijke apen werd een minimale mineralisatie van de retietestis of seminiferale tubuli geassocieerd met hyperfosfatemie waargenomen bij een 11- tot 37-voudige blootstelling van de mens, maar sperma-analyse liet geen nadelige effecten zien.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van CRYSVITA bij zwangere vrouwen om een ​​met geneesmiddelen geassocieerd risico op nadelige ontwikkelingsresultaten te melden. In utero resulteerde blootstelling aan burosumab-twaz bij cynomolgus-apen niet in teratogene effecten. Nadelige effecten zoals laat foetaal verlies en vroeggeboorte werden waargenomen bij zwangere cynomolgusapen, maar het is onwaarschijnlijk dat deze effecten wijzen op klinisch risico, omdat ze bij een geneesmiddelblootstelling 64 keer hoger voorkwamen, dan de humane blootstelling bij 1 mg / kg om de 4 weken en werden vergezeld in de niet-XLH-apen door maternale hyperfosfatemie en placentaire mineralisatie (zie gegevens ). Serum fosforspiegels moeten tijdens de zwangerschap worden gecontroleerd (zie DOSERING EN TOEDIENING Meld zwangerschappen aan de rapportagelijn voor het melden van bijwerkingen van Ultragenyx op 1-888-756-8657.

Het achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskraam voor de aangegeven populatie is onbekend; het geschatte achtergrondrisico in de Amerikaanse algemene populatie van ernstige geboorteafwijkingen is 2% tot 4% en van een miskraam is 15% tot 20% van klinisch erkende zwangerschappen.

Gegevens

Dierlijke gegevens

In een reproductietoxiciteitsonderzoek bij zwangere cynomolgusapen zonder XLH, werd burosumab-twza eenmaal per twee weken intraveneus toegediend vanaf dag 20 van de zwangerschap tot partus of een keizersnede op dag 133, inclusief de periode van organogenese, in doses van 1-7. - en een 64-voudige blootstelling van de mens aan de volwassen dosis voor mensen van 1 mg / kg elke 4 weken. De behandeling resulteerde niet in teratogene effecten bij foetussen of nakomelingen. Een toename van laat foetaal verlies, een verkorte zwangerschapsperiode en een verhoogde incidentie van premature bevallingen werden waargenomen bij 64 maal de blootstelling van de mens aan de volwassen dosis voor mensen van 1 mg / kg elke 4 weken, gelijktijdig met maternale hyperfosfatemie en placentale mineralisatie. Burosumab-twza werd gedetecteerd in serum van foetussen wat wijst op transport door de placenta. Hyperfosfatemie, maar geen ectopische mineralisatie was aanwezig bij foetussen en nakomelingen van moederdieren blootgesteld aan 64-voudige blootstelling van de mens aan de dosis van 1 mg / kg elke 4 weken. Burosumab-twza had geen effect op de pre- en postnatale groei, inclusief de overlevingskans van het nageslacht.

het zogen

Risicovermissie

Er is geen informatie over de aanwezigheid van burosumab-twza in moedermelk, of de effecten van burosumab-twza op de melkproductie of de baby die borstvoeding krijgt. Maternale IgG is aanwezig in moedermelk. De effecten van lokale gastro-intestinale blootstelling en beperkte systemische blootstelling aan burosumab-twza bij de zuigeling zijn echter onbekend. Het ontbreken van klinische gegevens tijdens borstvoeding verhindert een duidelijke bepaling van het risico van CRYSVITA voor een baby tijdens de periode van borstvoeding. Daarom moeten de ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding worden beschouwd in combinatie met de klinische noodzaak van de moeder voor CRYSVITA en mogelijke negatieve effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt van CRYSVITA of van de onderliggende maternale aandoening.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van CRYSVITA zijn vastgesteld bij pediatrische patiënten van 1 jaar en ouder. De werkzaamheid bij pediatrische patiënten van 1 jaar en ouder met XLH is gebaseerd op open-labelonderzoek bij 52 pediatrische patiënten van 5 tot 12 jaar met XLH (onderzoek 1) en bij 13 pediatrische patiënten van 1 tot 4 jaar met XLH (onderzoek 2). evaluatie van serumfosfor en radiografische bevindingen. De werkzaamheid bij adolescenten wordt ondersteund door onderzoeken bij pediatrische patiënten jonger dan 13 jaar. Dosering in deze leeftijdsgroep is afgeleid met behulp van modellering en simulatie van PK- en PD-gegevens voor volwassenen en kinderen.

De veiligheid en werkzaamheid van CRYSVITA bij pediatrische patiënten met XLH jonger dan 1 jaar zijn niet vastgesteld (zie BIJZONDERE REACTIES en klinische onderzoeken ).

Geriatrisch gebruik

Klinische studies met CRYSVITA omvatten niet voldoende patiënten van 65 jaar en ouder om te bepalen of zij anders reageren dan jongere patiënten. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond. Over het algemeen dient dosiskeuze voor een oudere patiënt voorzichtig te zijn, meestal beginnend aan het lage uiteinde van het doseringsbereik, als gevolg van de hogere frequentie van verminderde lever-, nier- of hartfunctie en van gelijktijdige ziekte of andere medicamenteuze behandeling.

OVERDOSERING

Er zijn geen meldingen van een overdosis met CRYSVITA. CRYSVITA is toegediend in pediatrische klinische onderzoeken zonder dosisbeperkende toxiciteit met doses tot 2 mg / kg lichaamsgewicht met een maximale dosis van 90 mg, toegediend om de twee weken. In klinische onderzoeken met volwassenen is geen dosisbeperkende toxiciteit waargenomen bij gebruik van doses tot 1 mg / kg of een maximale totale dosis van 128 mg om de 4 weken. Bij niet-XLH-konijnen en cynomolgus-apen werd ectopische mineralisatie in meerdere weefsels en organen waargenomen bij doses van burosumab-twza die resulteerden in supra-fysiologische serumfosfaatspiegels. Nadelige effecten op bot inclusief vermindering van botmineraaldichtheid, botmineralisatie en botsterkte werden ook waargenomen bij een blootstelling hoger dan de blootstelling van de mens (zie niet- klinische toxicologie ).

In geval van overdosering wordt aanbevolen dat serumfosforspiegels, serumcalciumspiegels en nierfunctie onmiddellijk worden gemeten en periodiek worden gecontroleerd tot de resolutie tot normale / baselinewaarden. In geval van hyperfosfatemie, CRYSVITA achterhouden en passende medische behandeling inleiden.

CONTRA

Gebruik CRYSVITA niet met orale fosfaat en actieve vitamine D-analogen.

Start de CRYSVITA-behandeling niet als serumfosfor voor de leeftijd binnen of boven het normale bereik ligt.

CRYSVITA is gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie of nierziekte in het eindstadium omdat deze aandoeningen geassocieerd zijn met abnormaal mineraalmetabolisme.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

X-gebonden hypofosfatemie wordt veroorzaakt door een overmaat aan fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) die de renale tubulaire fosfaatresorptie onderdrukt en de nierproductie van 1, 25 dihydroxy-vitamine D Burosumab-twza bindt aan en remt de biologische activiteit van FGF23 waardoor de reabsorptie van nierfosfaat wordt hersteld en verhoging van de serumconcentratie van 1, 25 dihydroxy vitamine D.

farmacodynamiek

Na toediening van SC aan XLH-patiënten waren hogere concentraties burosumab-twazol geassocieerd met een grotere stijging van de serum-fosforspiegels. De toename in serumfosfor was reversibel en keerde terug naar de uitgangswaarde met eliminatie van systemische burosumab-twza.

Verhouding van renale tubulaire maximale reabsorptiesnelheid van fosfaat tot glomerulaire filtratiesnelheid (TmP / GFR) vertoonde dosisafhankelijke toenames ten opzichte van baseline (zie Klinische onderzoeken ).

Toename van serum-totaal FGF23 werd waargenomen na aanvang van de behandeling met burosumab-twza, maar de klinische implicatie is onbekend.

farmacokinetiek

De volgende farmacokinetische parameters werden waargenomen bij patiënten met XLH die de goedgekeurde aanbevolen startdosering op basis van een patiënt van 70 kg kregen, tenzij anders vermeld.

Burosumab-twza vertoonde lineaire farmacokinetiek na SC-injecties binnen het dosisbereik van 0, 1 tot 1 mg / kg (0, 08 tot 0, 8 maal de maximaal aanbevolen aanbevolen dosering op basis van een patiënt van 70 kg).

De steady-state troggemiddelde (± SD) concentratie van burosumab-twza was 5, 8 (± 3, 4) mcg / ml bij volwassen patiënten.

Absorptie

De gemiddelde Tmax-waarden van de burosumab-twza varieerden van 8 tot 11 dagen.

Distributie

Het schijnbare distributievolume van burosumab-twza is 8 L.

Eliminatie

De schijnbare klaring is 0, 290 L / dag. De halfwaardetijd van burosumab-twza is ongeveer 19 dagen.

Metabolisme

De exacte route voor het metabolisme van burosumab-twza is niet gekarakteriseerd. Van Burosumab-twza wordt verwacht dat het wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren via katabolische routes.

Specifieke populaties

Er werd geen klinisch significant verschil in farmacokinetiek van burosumab-twez waargenomen op basis van leeftijd.

Het effect van nier- of leverfunctiestoornissen op de farmacokinetiek van burosumab-twza is niet bekend.

Pediatrische patiënten

De steady-state dalconcentratie was 15, 8 (± 9, 4) mcg / ml bij patiënten van 5-12 jaar en 11, 2 (± 4, 6) mcg / ml bij patiënten van 1-4 jaar.

Lichaamsgewicht

De klaring en het verdelingsvolume van burosumab-twza nemen toe met het lichaamsgewicht.

Geneesmiddelinteractiestudies

Er zijn geen geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd met CRYSVITA.

Diertoxicologie en / of farmacologie

Bij konijnen en cynomolgus-apen verhoogde remming van FGF23-signalering door burosumab-twza serumfosfaat en 1, 25 dihydroxy-vitamine D. Ectopische mineralisatie in meerdere weefsels en organen werd waargenomen bij doses van burosumab-twza die resulteerden in supra-fysiologische serumfosfaatniveaus in de niet-XLH-dieren. In een studie met wild type (WT) en hypofosfatemische Hyp-muizen, een muizenmodel van XLH, was ectopische mineralisatie duidelijk minder bij Hyp-muizen.

Bij volwassen cynomolgus-apen verhoogde burosumab-twza de botafbraak, het mineraalgehalte en / of de mineraaldichtheid en de corticale dikte bij een 37- tot 65-voudige menselijke blootstelling bij een dosis van 1 mg / kg elke 4 weken. Nadelige effecten op bot, waaronder vermindering van botmineraaldichtheid, botmineralisatie en botsterkte, werden waargenomen bij volwassen mannelijke apen bij een 37- tot 47-voudige blootstelling van de mens bij een dosis van 1 mg / kg elke 4 weken.

Bij juveniele cynomolgus-apen verhoogde burosumab-twza de botafbraak, het mineraalgehalte en / of de mineraaldichtheid en / of corticale dikte bij een 0, 5 tot 5-voudige klinische pediatrische blootstelling. Botmineralisatie was verminderd bij een mannelijke aap bij een vijfvoudige pediatrische blootstelling, maar er was geen effect op de botsterkte. Burosumab-twza had geen effect op de botontwikkeling bij juveniele apen bij doses tot 5-voudige blootstelling bij kinderen.

Klinische studies

Pediatrische X-gebonden hypofosfatemie

CRYSVITA is geëvalueerd bij 65 pediatrische patiënten met XLH.

Studie 1 (NCT 02163577) is een gerandomiseerde, open-label studie bij 52 prepubescente XLH-patiënten van 5 tot 12 jaar oud, waarbij de behandeling met CRYSVITA elke 2 weken versus elke 4 weken werd vergeleken. Na een initiële 16-weken durende titratiefase, voltooiden de patiënten 48 weken behandeling met CRYSVITA elke 2 weken. Alle 52 patiënten voltooiden ten minste 64 weken studie; geen patiënt stopgezet. Burosumab-twza dosis werd aangepast om een ​​nuchtere serumfosforconcentratie van 3, 5 tot 5, 0 mg / dL te targeten op basis van het nuchter fosforgehalte op de dag van toediening. Zesentwintig van de 52 patiënten kregen CRYSVITA elke twee weken tot een maximale dosis van 2 mg / kg. De gemiddelde dosis was 0, 73 mg / kg (bereik: 0, 3, 1, 5) op week 16, 0, 98 mg / kg (bereik: 0, 4, 2, 0) op week 40 en 1, 04 mg / kg (bereik: 0, 4, 2, 0) op week 60. De de resterende 26 patiënten kregen CRYSVITA elke vier weken. Bij aanvang van de studie was de gemiddelde leeftijd van de patiënten 8, 5 jaar en 46% mannelijk. Zesennegentig procent had oraal fosfaat en actieve vitamine D-analogen ontvangen voor een gemiddelde (SD) duur van 7 (2, 4) jaar. Orale fosfaat en actieve vitamine D-analogen werden stopgezet voorafgaand aan de studie-inschrijving. Vierennegentig procent van de patiënten had radiografisch bewijs van rachitis bij baseline.

Onderzoek 2 (NCT 02750618) is een 64 weken durende open-label studie bij 13 pediatrische XLH-patiënten van 1 tot 4 jaar oud. Patiënten kregen CRYSVITA in een dosis van 0, 8 mg / kg elke twee weken met titratie tot 1, 2 mg / kg op basis van serumfosformetingen. Alle patiënten voltooiden ten minste 40 weken studie; geen patiënten stopgezet. Bij aanvang van de studie was de gemiddelde leeftijd van de patiënten 2, 9 jaar en 69% was mannelijk. Alle patiënten hadden radiografisch bewijs van rachitis bij baseline en hadden oraal fosfaat en actieve vitamine D-analogen ontvangen voor een gemiddelde (SD) duur van 16, 9 (13, 9) maanden. Orale fosfaat en actieve vitamine D-analogen werden stopgezet voorafgaand aan de studie-inschrijving.

Serum fosfor

In onderzoek 1 verhoogde CRYSVITA de gemiddelde (SD) serumfosforwaarden van 2, 4 (0, 40) bij aanvang tot 3, 3 (0, 40) en 3, 4 (0, 45) mg / dl in week 40 en week 64 in de patiënten die CRYSVITA elke 2 weken kregen (Figuur 1). De verhouding van renale tubulaire maximale reabsorptiesnelheid van fosfaat tot glomerulaire filtratiesnelheid (TmP / GFR) nam bij deze patiënten toe van gemiddeld (SD) van 2, 2 (0, 49) bij aanvang naar 3, 3 (0, 60) en 3, 4 (0, 53) mg / dl in week 40 en week 64.

In onderzoek 2 verhoogde CRYSVITA de gemiddelde (SD) serumfosforspiegels van 2, 5 (0, 28) mg / dL bij aanvang tot 3, 5 (0, 49) mg / dl in week 40.

Figuur 1: Serum fosforgehaltes (mg / dL) na verloop van tijd bij kinderen van 5-12 jaar die CRYSVITA ontvangen Elke 2 weken in studie 1 a

a) Serum fosforniveau (mg / dL) (gemiddelde} SD) - Q2W. De stippellijn geeft de ondergrens van normaal (3, 2 mg / dL) voor patiënten in onderzoek 1 weer.

Radiografische evaluatie van Rickets

Röntgenopnamen van 52 met CRYSVITA behandelde XLH-patiënten in onderzoek 1 en 13 patiënten in onderzoek 2 werden onderzocht om XLH-gerelateerde rachitis te bepalen met behulp van de 10-punts Thacher Rachitis Severity Score (RSS) en de 7-punts radiografische globale indruk van verandering (RGI- C). De RSS-score wordt toegekend op basis van beelden van de pols en de knie van een enkel tijdpunt, waarbij hogere scores duiden op grotere strengheid van rachitis. De RGI-C score wordt toegekend op basis van side-by-side vergelijkingen van pols- en knie-röntgenfoto's van twee tijdstippen, waarbij hogere scores duiden op een grotere verbetering in radiografisch bewijs van rachitis. Een RGI-C score van +2, 0 werd gedefinieerd als radiografisch bewijs van substantiële genezing.

In onderzoek 1 was de totale baseline gemiddelde (SD) RSS-totaalscore 1, 9 (1, 17) bij patiënten die CRYSVITA elke twee weken kregen. Na 40 weken behandeling met CRYSVITA daalde de gemiddelde totale RSS van 1, 9 naar 0, 8 (zie tabel 6). Na 40 weken behandeling met CRYSVITA was de gemiddelde RGI-C Global-score +1, 7 bij patiënten die CRYSVITA elke twee weken kregen. Achttien van de 26 patiënten behaalden een RGI-C-score van ≥ +2, 0. Deze bevindingen werden gehandhaafd in week 64, zoals weergegeven in Tabel 6.

In Studie 2 was de totale RSS van baseline (SD) totaal 2, 9 (1, 37) bij 13 patiënten. Na 40 weken behandeling met CRYSVITA daalde de gemiddelde totale RSS van 2, 9 naar 1, 2 en de gemiddelde (SE) RGI-C Global-score was +2, 3 (0, 08). Alle 13 patiënten behaalden een globale RGI-C-score ≥ +2, 0. De gemiddelde (SE) deformatie van de onderste ledematen zoals beoordeeld door RGI-C, met staande lange been röntgenfoto's, was +1, 3 (0, 14) (zie Tabel 6).

Tabel 6: Reactie van Rachitis bij kinderen van 1-12 jaar die CRYSVITA ontvangen om de 2 weken in studie 1 en onderzoek 2

Eindpunt Timepoint CRYSVITA Elke 2 weken
Onderzoek 1
(N = 26)
Onderzoek 2
(N = 13)
RSS Totale score
Basislijngemiddelde (SD)1, 9 (1, 17)2, 9 (1.37)
LS Gemiddelde verandering van baseline in totale score a (reductie duidt verbetering aan) met 95% CI
Week 40-1, 1 (-1, 28, -0, 85)-1, 7 (-2, 03, -1, 44)
Week 64-1.0 (-1.2, -0.79)
RGI-C wereldwijde score
LS Gemiddelde score a (positief geeft genezing aan) met 95% CI
Week 40+ 1, 7 (+1, 48, +1, 84)+2.3 (+2.16, +2.51)
Week 64+ 1. 6 (+1.34, +1.78)
a) De schattingen van LS-gemiddelden en 95% betrouwbaarheidsinterval (betrouwbaarheidsinterval) zijn van het gegeneraliseerde schattingsvergelijkingsmodel dat de basislijn van RSS, bezoeken en regime en de interactie ervan voor onderzoek 1 en van ANCOVA-model voor leeftijd en basislijn-RSS voor onderzoek 2 voor hun rekening neemt.

Serum alkalische fosfataseactiviteit

Voor onderzoek 1 was de gemiddelde (SD) totale serumalkalische fosfataseactiviteit 462 (110) U / L bij aanvang en daalde tot 354 (73) U / L in week 64 (-23%, p <0, 0001) bij de patiënten die CRYSVITA elke 2 weken.

Voor onderzoek 2 was de gemiddelde (SD) totale serumalkalinefosfataseactiviteit 549 (194) U / L bij aanvang en daalde tot 335 (88) U / L in week 40 (gemiddelde verandering: -36%).

Groei

In onderzoek 1 verhoogde de CRYSVITA-behandeling gedurende 64 weken de gemiddelde (SD) hoogte Z-score van -1, 72 (1, 03) bij aanvang tot -1, 54 (1, 13) bij de patiënten die CRYSVITA elke twee weken kregen (LS-gemiddelde verandering van +0, 19 (95 % CI: 0, 09 tot 0, 29).

Volwassen X-gebonden hypofosfatemie

Studie 3 (NCT 02526160) is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie bij 134 volwassen XLH-patiënten. De studie omvat een 24-weekse placebo-gecontroleerde behandelingsfase. CRYSVITA werd elke 4 weken toegediend in een dosis van 1 mg / kg. Bij aanvang van het onderzoek was de gemiddelde leeftijd van de patiënten 40 jaar (tussen 19 en 66 jaar) en 35% was mannelijk. Alle patiënten hadden skeletale pijn geassocieerd met XLH / osteomalacie bij baseline. De basisgemiddelde (SD) serumfosforconcentratie was onder de ondergrens van normaal bij 1, 98 (0, 31) mg / dL. Orale fosfaat en actieve vitamine D-analogen waren tijdens het onderzoek niet toegestaan. Eén patiënt in de CRYSVITA-groep stopte met de behandeling.

Studie 4 (NCT 02537431) is een 48 weken durend, open-label, enkelarmig onderzoek bij 14 volwassen XLH-patiënten om de effecten van CRYSVITA op de verbetering van osteomalacie vast te stellen, zoals bepaald door histologische en histomorfometrische evaluatie van iliacekambotbiopten. Patiënten kregen elke vier weken 1 mg / kg CRYSVITA. Bij aanvang van het onderzoek bedroeg de gemiddelde leeftijd van de patiënten 40 jaar (bereik 25 tot 52 jaar) en 43% was mannelijk. Orale fosfaat en actieve vitamine D-analogen waren tijdens het onderzoek niet toegestaan.

Serum fosfor

In onderzoek 3 bij baseline was het gemiddelde (SD) serumfosfor 1, 9 (0, 32) en 2, 0 (0, 30) mg / dl in respectievelijk de placebo- en CRYSVITA-groepen. Tijdens de eerste 24 weken van de behandeling was de gemiddelde (SD) serumfosfor over de middelpunten van de dosisintervallen (2 weken na de dosis) 2, 1 (0, 30) en 3, 2 (0, 53) mg / dL in de placebo- en CRYSVITA-groepen en het gemiddelde (SD ) serumfosfor over de uiteinden van dosisintervallen was 2, 0 (0, 30) en 2, 7 (0, 45) mg / dL in de placebo- en CRYSVITA-groepen.

In totaal bereikte 94% van de met CRYSVITA behandelde patiënten een serumfosforgehalte boven de ondergrens van normaal (LLN), vergeleken met 8% in de placebogroep tot en met week 24 (Tabel 7).

Tabel 7: Percentage volwassen patiënten Bereiken gemiddelde serum fosforwaarden boven de LLN bij het middelpunt van het dosisinterval in onderzoek 3

Placebo
(N = 66)
CRYSVITA
(N = 68)
Bereikte gemiddelde serumfosfor> LLN over middenpunten van dosisintervallen tot en met week 24 - n (%)5 (8%)64 (94%)
95% CI(3.3, 16.5)(85, 8, 97, 7)
p-waarde a<0.0001
De 95% CI's worden berekend met behulp van de Wilson-scoremethode.
een P-waarde is van Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) testen voor associatie tussen het bereiken van het primaire eindpunt en de behandelingsgroep, het aanpassen voor randomisatiestratificaties.

Op baseline was de gemiddelde (SD) ratio van renale tubulaire maximale reabsorptiesnelheid van fosfaat tot glomerulaire filtratiesnelheid (TmP / GFR) respectievelijk 1, 60 (0, 37) en 1, 68 (0, 40) mg / dL in de placebo- en CRYSVITA-groepen. In week 22 (middelpunt van een dosisinterval) was de gemiddelde (SD) TmP / GFR 1, 69 (0, 37) en 2, 73 (0, 75) mg / dL in de placebo- en CRYSVITA-groepen. In week 24 (einde van een dosisinterval) was de gemiddelde (SD) TmP / GFR 1, 73 (0, 42) en 2, 21 (0, 48) mg / dL in de placebo- en CRYSVITA-groepen.

Radiografische evaluatie van osteomalacie

In onderzoek 3 werd een skeletonderzoek uitgevoerd bij aanvang om osteomalacie-gerelateerde fracturen en pseudofracturen te identificeren. Osteomalacia-gerelateerde fracturen worden gedefinieerd als atraumatische lucenties die zich uitstrekken over beide botcortices en pseudofracturen worden gedefinieerd als atraumatische lucenties die zich uitstrekken over één cortex. Er waren 52% van de patiënten die ofwel actieve (niet-genezen) fracturen (12%) of actieve pseudofracturen (47%) hadden bij baseline. De actieve fracturen en pseudofracturen waren voornamelijk gelegen in de dijbenen, tibia / fibula en middenvoetsbeentjes van de voeten. De beoordeling van deze actieve fractuur / pseudofractuurlocaties in week 24 toonde een hogere mate van volledige genezing in de CRYSVITA-groep in vergelijking met placebo, zoals weergegeven in Tabel 8. Tijdens de behandeling tot en met week 24 verschenen in totaal 6 nieuwe fracturen of pseudofracturen bij 68 patiënten die CRYSVITA, vergeleken met 8 nieuwe afwijkingen bij 66 patiënten die placebo kregen.

Tabel 8: Vergelijking van fractuurgenezing met CRYSVITA versus Placebo in onderzoek 3

Actieve fracturen Actieve Pseudofracturen Totaal fracturen
Placebo
n (%)
CRYSVITA
n (%)
Placebo
n (%)
CRYSVITA
n (%)
Placebo
n (%)
CRYSVITA
n (%)
Aantal fracturen bij baseline131478519165
Genezen in week 240 (0%)7 (50%)7 (9%)21 (41%)7 (8%)28 (43%)

Bothistomorfometrie

In Studie 4 werd na 48 weken behandeling genezing van osteomalacie waargenomen bij tien patiënten, zoals aangetoond door afnames in Osteoïde volume / Botvolume (OV / BV) van een gemiddelde (SD) score van 26% (12, 4) bij baseline tot 11 % (6, 5), een verandering van -57%. De dikte van de osteoïden (O.Th) daalde bij elf patiënten van een gemiddelde (SD) van 17 (4, 1) micrometer naar 12 (3, 1) micrometer, een verandering van -33%. Mineralisatie vertragingstijd (MLt) daalde bij 6 patiënten van een gemiddelde (SD) van 594 (675) dagen naar 156 (77) dagen, een verandering van -74%.

PATIËNT INFORMATIE

Overgevoeligheidsreacties

Adviseer patiënten dat CRYSVITA overgevoeligheidsgebeurtenissen kan veroorzaken zoals huiduitslag, huiduitslag op de injectieplaats en urticaria. Instrueer de patiënten om contact op te nemen met hun arts als dergelijke reacties optreden (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Reacties op de injectieplaats

Informeer patiënten dat reacties op de injectieplaats (bijv. Erytheem, huiduitslag, zwelling, blauwe plekken, pijn, pruritus, urticaria en hematoom) zijn opgetreden op de injectieplaats van CRYSVITA. Instrueer de patiënten om contact op te nemen met hun arts als dergelijke reacties optreden (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Rusteloos benen syndroom

Adviseer patiënten dat CRYSVITA RLS kan induceren of de symptomen van bestaande RLS kan verergeren. Instrueer de patiënten om contact op te nemen met hun arts als een dergelijke reactie optreedt (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

Zwangerschap

Meld zwangerschappen aan de rapportagelijn voor het melden van bijwerkingen door Ultragenyx op 1-888-756-8657 (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Populaire Categorieën