Combigan

Anonim

COMBIGAN®
(brimonidinetartraat / timololmaleaat) Oftalmische oplossing

BESCHRIJVING

COMBIGAN® (brimonidinetartraat / timololmaleaat oftalmische oplossing) 0, 2% / 0, 5%, steriel, is een relatief selectieve alfa-2-adrenerge receptoragonist met een niet-selectieve bèta-adrenerge receptorremmer (topisch intraoculair drukverlagend middel).

De structuurformules zijn:

Brimonidine tartraat:

5-broom-6- (2-imidazolidinylideenamino) chinoxaline L-tartraat; MW = 442, 24

Timolol maleate:

(-) - 1- (tert-butylamino) -3 - ((4-morfolino-1, 2, 5-thiadiazool-3-yl) -oxy) -2-propanolmaleaat (1: 1) (zout); MW = 432, 50 als het maleaatzout

In oplossing heeft COMBIGAN® (brimonidinetartraat / timololmaleaat oftalmische oplossing) 0, 2% / 0, 5% een heldere, groenachtig gele kleur. Het heeft een osmolaliteit van 260-330 mOsmol / kg en een pH gedurende de houdbaarheidsperiode van 6, 5-7, 3.

Brimonidinetartraat verschijnt als een gebroken wit of wit tot lichtgeel poeder en is oplosbaar in zowel water (1, 5 mg / ml) als in het productvehikel (3 mg / ml) bij een pH van 7, 2. Timololmaleaat verschijnt als een wit, geurloos, kristallijn poeder en is oplosbaar in water, methanol en alcohol.

Elke ml COMBIGAN® bevat de actieve ingrediënten brimonidinetartraat 0, 2% en timolol 0, 5% met de inactieve ingrediënten benzalkoniumchloride 0, 005%; natriumfosfaat, monobasisch; natriumfosfaat, dibasisch; gezuiverd water; en zoutzuur en / of natriumhydroxide om de pH in te stellen.

INDICATIES

COMBIGAN® (brimonidinetartraat / timololmaleaat oftalmische oplossing) 0, 2% / 0, 5% is een alfa-adrenerge receptoragonist met een bèta-adrenerge receptorremmer die is geïndiceerd voor de verlaging van verhoogde intraoculaire druk (IOP) bij patiënten met glaucoom of oculaire hypertensie die vereisen adjuvante of vervangende therapie vanwege onvoldoende gecontroleerde IOP; de IOP-verlaging van tweemaal daags toegediende COMBIGAN® was iets minder dan die waargenomen bij de gelijktijdige toediening van 0, 5% timololmaleaatoplossing oftalmisch toegediend tweemaal daags en 0, 2% brimonidine tartraat oftalmische oplossing driemaal daags toegediend.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De aanbevolen dosis is tweemaal daags één druppel COMBIGAN® in het (de) aangedane oog (ogen), ongeveer 12 uur na elkaar. Als er meer dan één topisch oftalmisch product moet worden gebruikt, moeten de verschillende producten ten minste 5 minuten van elkaar worden ingedruppeld.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Oplossing met 2 mg / ml brimonidinetartraat en 5 mg / ml timolol (6, 8 mg / ml timololmaleaat).

Opslag en handling

COMBIGAN ® wordt als volgt steriel, in witte, ondoorzichtige, plastic LDPE-flessen en -tips, met blauwe hoge stootpolystyreen (HIPS) doppen geleverd:

5 ml in 10 ml fles NDC 0023-9211-05
10 ml in een fles van 10 ml NDC 0023-9211-10

opslagruimte

Bewaren bij 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F). Bescherm tegen licht.

BIJWERKINGEN

Clinical Studies Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen deze mogelijk niet overeen met de in de praktijk waargenomen percentages.

COMBIGAN®

In klinische onderzoeken met een duur van 12 maanden met COMBIGAN®, omvatten de meest voorkomende reacties die gepaard gingen met het gebruik ervan bij ongeveer 5% tot 15% van de patiënten: allergische conjunctivitis, conjunctivale folliculose, conjunctivale hyperemie, oogpruritus, oculaire verbranding en stinging. De volgende bijwerkingen werden gemeld bij 1% tot 5% van de patiënten: asthenie, blefaritis, cornea-erosie, depressie, epiphora, oogontsteking, oogdroogte, oogirritatie, oogpijn, ooglidoedeem, oogliderytheem, ooglidpruritus, vreemd-lichaamsensatie, hoofdpijn, hypertensie, orale droogheid, slaperigheid, oppervlakkige punctate keratitis en visuele stoornis.

Andere bijwerkingen die zijn gemeld met de afzonderlijke componenten worden hieronder vermeld.

Brimonidine tartraat (0, 1% -0, 2%)

$config[ads_text5] not found

Abnormale smaak, allergische reactie, blepharoconjunctivitis, wazig zicht, bronchitis, cataract, conjunctivale blanchering, conjunctivaal oedeem, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, hoest, duizeligheid, dyspepsie, dyspnoe, vermoeidheid, griepsyndroom, folliculaire conjunctivitis, gastro-intestinale stoornis, hypercholesterolemie, hypotensie, infectie (vooral verkoudheid en infecties van de luchtwegen), hordeolum, slapeloosheid, keratitis, korstvorming op de deksel, lidstoornis, spierpijn, neusdroogte, oculaire allergische reactie, faryngitis, fotofobie, uitslag, rhinitis, sinushongering, sinusitis, oppervlakkige punctaatkeratopathie, scheuren, bovenste ademhalingssymptomen, gezichtsvelddefect, glasvochtafbreking, glasvochtaandoening, floaters in glasvocht en verslechterde gezichtsscherpte.

Timolol (Oculaire administratie)

Lichaam als geheel: pijn op de borst; Cardiovasculair: Aritmie, bradycardie, hartstilstand, hartfalen, hersenischemie, cerebraal vasculair accident, claudicatio, koude handen en voeten, oedeem, hartblokkade, palpitatie, longoedeem, het fenomeen van Raynaud, syncope en verergering van angina pectoris; Spijsverteringsstelsel: anorexia, diarree, misselijkheid; Immunologisch: Systemische lupus erythematosus; Zenuwstelsel / Psychiatrisch: toename van de tekenen en symptomen van myasthenia gravis, slapeloosheid, nachtmerries, paresthesie, gedragsveranderingen en psychische stoornissen waaronder verwarring, hallucinaties, angst, desoriëntatie, nervositeit en geheugenverlies; Huid: Alopecia, psoriasiforme huiduitslag of verergering van psoriasis; Overgevoeligheid: verschijnselen en symptomen van systemische allergische reacties, waaronder anafylaxie, angio-oedeem, urticaria en gegeneraliseerde en gelokaliseerde huiduitslag; Ademhaling: Bronchospasme (voornamelijk bij patiënten met reeds bestaande bronchospastische ziekte) (zie CONTRA-INDICATIES ), dyspneu, verstopte neus, ademhalingsinsufficiëntie, infecties van de bovenste luchtwegen; Endocriene: gemaskeerde symptomen van hypoglycemie bij diabetespatiënten (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ); Special Senses: diplopie, choroidale loslating na filtratiechirurgie, cystoïde macula-oedeem, verminderde gevoeligheid van het hoornvlies, pseudopemfigoïd, ptosis, brekingsveranderingen, tinnitus; Urogenital: verminderde libido, impotentie, de ziekte van Peyronie, retroperitoneale fibrose.

$config[ads_text6] not found

Postmarketingervaring

De volgende reacties zijn vastgesteld tijdens post-marketing gebruik van brimonidine tartraat oftalmische oplossingen, timolol oftalmische oplossingen, of beide in combinatie, in de klinische praktijk. Omdat ze vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, kunnen er geen frequentieaanduidingen worden gemaakt. De reacties, die zijn gekozen voor opname vanwege hun ernst, frequentie van melding, mogelijk oorzakelijk verband met brimonidine tartraat oogheelkundige oplossingen, timolol oftalmische oplossingen, of een combinatie van deze factoren, omvatten: ooglid erytheem dat zich uitstrekt tot aan de wang of het voorhoofd, overgevoeligheid, iritis, keratoconjunctivitis sicca, miosis, misselijkheid, huidreacties (waaronder erytheem, huiduitslag en vasodilatatie) en tachycardie. Bij zuigelingen zijn apneu, bradycardie, coma, hypothermie, hypotonie, lethargie, bleekheid, ademhalingsdepressie en slaperigheid gemeld (zie CONTRA-INDICATIES en Gebruik bij specifieke populaties ).

Orale Timolol / orale bètablokkers

De volgende additionele bijwerkingen zijn gemeld in klinische ervaring met ORAL timololmaleaat of andere ORAL bètablokkers en kunnen worden beschouwd als potentiële effecten van oftalmisch timololmaleaat: Allergisch: Erythemateuze huiduitslag, koorts gecombineerd met pijn en keelpijn, laryngospasme met ademnood ; Lichaam als geheel: verminderde inspanningstolerantie, pijn aan de extremiteiten, gewichtsverlies; Cardiovasculair: Vasodilatatie, verslechtering van arteriële insufficiëntie; Spijsverteringsstelsel: Gastro-intestinale pijn, hepatomegalie, ischemische colitis, mesenteriale arteriële trombose, braken; Hematologische: agranulocytose, niet-trombocytopenische purpura, trombocytopenische purpura; Endocriene: Hyperglycemia, hypoglycemia; Huid: verhoogde pigmentatie, pruritus, huidirritatie, zweten; Musculoskeletaal: Artralgie; Zenuwstelsel / Psychiatrisch: een acuut reversibel syndroom gekenmerkt door desoriëntatie voor tijd en plaats, verminderde prestaties op neuropsychometrie, verminderde concentratie, emotionele labiliteit, lokale zwakte, omkeerbare mentale depressie vordert naar catatonie, licht vertroebeld sensorium, duizeligheid; Ademhaling: Bronchiale obstructie, rales; Urogenital: Plasproblemen.

DRUGS INTERACTIES

Antihypertensiva / Cardiac Glycosides

Omdat COMBIGAN® de bloeddruk kan verlagen, is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van geneesmiddelen zoals antihypertensiva en / of hartglycosiden met COMBIGAN®.

Beta-adrenerge blokkerende stoffen

Patiënten die oraal of intraveneus een bèta-adrenerge blokkerende stof krijgen en COMBIGAN® moeten worden geobserveerd op mogelijke additieve effecten van bètablokkering, zowel systemische als onoscopische druk. Het gelijktijdig gebruik van twee topische bèta-adrenerge blokkers wordt niet aanbevolen.

Calciumantagonisten

Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdige toediening van bèta-adrenerge blokkers, zoals COMBIGAN® en orale of intraveneuze calciumantagonisten vanwege mogelijke atrioventriculaire geleidingsstoornissen, linkerventrikelfalen en hypotensie. Bij patiënten met een verminderde hartfunctie dient gelijktijdige toediening vermeden te worden.

Catecholamine-uitputtende geneesmiddelen

Nauwkeurige observatie van de patiënt wordt aanbevolen wanneer abeta-blokker wordt toegediend aan patiënten die catecholamine-afbrekende geneesmiddelen zoals reserpine krijgen, vanwege mogelijke additieve effecten en de productie van hypotensie en / of duidelijke bradycardie, wat kan resulteren in duizeligheid, syncope of orthostatische hypotensie. .

CNS depressiva

Hoewel er met COMBIGAN® geen specifieke geneesmiddeleninteractiestudies zijn uitgevoerd, moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid van een additief of versterkend effect met middelen die het CZS onderdrukken (alcohol, barbituraten, opiaten, sedativa of anesthetica).

Digitalis en calciumantagonisten

Het gelijktijdig gebruik van bèta-adrenerge blokkers met digitalis en calciumantagonisten kan additieve effecten hebben bij het verlengen van de atrioventriculaire geleidingstijd.

CYP2D6-remmers

Potentiated systemische bètablokkade (bijv. Verlaagde hartslag, depressie) is gemeld tijdens gecombineerde behandeling met CYP2D6-remmers (bijv. Kinidine, SSRI's) en timolol.

Tricyclische antidepressiva

Het is gemeld dat tricyclische antidepressiva het thypenotensieve effect van systemisch clonidine stomp maken. Het is niet bekend of het gelijktijdig gebruik van deze middelen met COMBIGAN® bij mensen kan leiden tot resulterende interferentie met het IOD-verlagende effect. Voorzichtigheid is echter geboden bij patiënten die tricyclische antidepressiva gebruiken die het metabolisme en de opname van circulerende aminen kunnen beïnvloeden.

Monoamineoxidaseremmers

Monoamine-oxidase (MAO) -remmers kunnen in theorie interfereren met het metabolisme van brimonidine en mogelijk resulteren in een verhoogd systemisch neveneffect zoals hypotensie. Voorzichtigheid is echter geboden bij patiënten die MAO-remmers gebruiken die het metabolisme en de opname van circulerende aminen kunnen beïnvloeden.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

Potentieel voor ernstige respiratoire of hartreacties

COMBIGAN® bevat timololmaleaat; en hoewel lokaal toegediend, kan het systemisch worden geabsorbeerd. Daarom kunnen dezelfde soorten bijwerkingen die worden gevonden met systemische toediening van bèta-adrenerge blokkers optreden bij lokale toediening. Zo zijn bijvoorbeeld ernstige respiratoire reacties en hartreacties waaronder de dood ten gevolge van bronchospasme bij patiënten met astma en zelden de dood in verband met hartfalen gemeld na systemische of oogtoediening van timololmaleaat (zie CONTRA-INDICATIES ). Bovendien kunnen oftalmische bètablokkers compenserende tachycardie aantasten en het risico op hypotensie verhogen.

Hartfalen

Sympathische stimulatie kan essentieel zijn voor ondersteuning van de bloedsomloop bij personen met verminderde myocardiale contractiliteit, en de remming ervan door bèta-adrenerge receptorblokkering kan een ernstiger falen veroorzaken.

Bij patiënten zonder voorgeschiedenis van hartfalen kan aanhoudende depressie van het myocard met bètablokkers gedurende een bepaalde periode in sommige gevallen tot hartfalen leiden. Bij het eerste teken of symptoom van hartfalen moet COMBIGAN® worden gestaakt (zie CONTRA-INDICATIES ).

Obstructieve longziekte

Patiënten met chronische obstructieve longziekte (bijv. Chronische bronchitis, emfyseem) met milde tot matige ernst, bronchospastische ziekte of een voorgeschiedenis van bronchospastische ziekte (anders dan bronchiale astma of een voorgeschiedenis van bronchiale astma, waarbij COMBIGAN® gecontraïndiceerd is (zie CONTRAINDICATIES) )) mag in het algemeen geen bètablokkers, inclusief COMBIGAN®, ontvangen.

Potentiëring van vaatinsufficiëntie

COMBIGAN® kan syndromen geassocieerd met vasculaire insufficiëntie potentiëren. COMBIGAN® moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met depressie, cerebrale of coronaire insufficiëntie, het fenomeen van Raynaud, orthostatische hypotensie of obliterans met trombo-angiitis.

Verhoogde reactiviteit voor allergenen

Tijdens het gebruik van bètablokkers kunnen patiënten met een geschiedenis van de anatopie of een voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reacties op diverse allergenen reactiever reageren op herhaalde, per ongeluk, diagnostische of therapeutische uitdagingen met dergelijke allergenen. Zulke patiënten reageren mogelijk niet op de gebruikelijke doses epinefrine die worden gebruikt om anafylactische reacties te behandelen.

Potentiëring van spierzwakte

Van bèta-adrenerge blokkade is gemeld dat het spierzwakte versterkt die consistent is met bepaalde myasthenische symptomen (bijv. Diplopie, ptosis en gegeneraliseerde zwakte). Timolol is zelden gemeld om de spierzwakte te verhogen bij sommige patiënten met myasthenia gravis of myasthenische symptomen.

Maskering van hypoglycemische symptomen bij patiënten met diabetes mellitus

Beta-adrenerge blokkers moeten met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten die aan spontane hypoglycemie lijden of aan diabetespatiënten (vooral patiënten met labiele diabetes) die insuline of orale hypoglycemische middelen krijgen. Beta-adrenerge receptorblokkers kunnen de tekenen en symptomen van acute hypoglykemie maskeren.

Maskering van thyreotoxicose

Bèta-adrenerge blokkers kunnen bepaalde klinische symptomen (bijvoorbeeld tachycardie) van hyperthyreoïdie maskeren. Patiënten waarvan wordt vermoed dat ze thyrotoxicose ontwikkelen, moeten zorgvuldig worden behandeld om abrupte terugtrekking van betaadrenerge blokkers te voorkomen die een schildklierbestorm kunnen veroorzaken.

Oculaire overgevoeligheid

Oculaire overgevoeligheidsreacties zijn gerapporteerd met brimonidine tartraat oftalmische oplossingen van 0, 2%, waarvan sommigen geassocieerd zijn met een verhoging van de intraoculaire druk (zie CONTRA-INDICATIES ).

Verontreiniging van actuele oogheelkundige producten na gebruik

Er zijn meldingen geweest van bacteriële keratitis geassocieerd met het gebruik van houders met meerdere doses topische oftalmische producten. Deze containers waren per ongeluk besmet door patiënten die in de meeste gevallen een gelijktijdige hoornvliesaandoening of een verstoring van het oogepitheeloppervlak hadden (zie PATIËNTENINFORMATIE ).

Bijzondere waardevermindering van bèta-adrenergisch gemedieerde reflexen tijdens chirurgie

De noodzaak of wenselijkheid van het staken van bèta-adrenerge blokkerende stoffen voorafgaand aan een grote operatie is controversieel. Beta-adrenerge receptorblokkade schaadt het vermogen van het hart om te reageren op betaadrenergisch gemedieerde reflexstimuli. Dit kan het risico op algemene anesthesie bij chirurgische ingrepen vergroten. Sommige patiënten die bèta-adrenerge receptorblokkerende middelen ontvingen, ondervonden langdurige, langdurige hypotensie tijdens anesthesie. Moeilijkheden bij het opnieuw starten en onderhouden van de hartslag zijn ook gemeld. Om deze redenen adviseren sommige autoriteiten patiënten die een selectieve operatie ondergaan geleidelijk stoppen met het gebruik van blokkerende middelen voor betaadrenerge receptor.

Indien nodig tijdens de operatie kunnen de effecten van bèta-adrenerge blokkers worden omgekeerd door voldoende doses adrenerge agonisten.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Met brimonidinetartraat werden geen met de verbinding samenhangende carcinogene effecten waargenomen bij muizen of ratten na respectievelijk een onderzoek van 21 maanden en 24 maanden. In deze studies bereikte de toediening van brimonidine-tartraat in doses van maximaal 2, 5 mg / kg / dag bij muizen en 1 mg / kg / dag bij ratten respectievelijk 150 en 210 maal de Cmax-plasmaconcentratie in het plasma bij mensen, behandeld met één druppel COMBIGAN® tweemaal daags in beide ogen, de aanbevolen dagelijkse dosis voor de mens.

In een twee jaar durend onderzoek naar timololmaleaat oraal toegediend aan ratten, was er een statistisch significante toename in de incidentie van bijnier feochromocytomen bij mannelijke ratten die 300 mg / kg / dag kregen (ongeveer 25.000 maal de maximaal aanbevolen menselijke oculaire dosis van 0, 012 mg / kg / dag op een mg / kg basis (MRHOD)).

Vergelijkbare verschillen werden niet waargenomen bij ratten die orale doses kregen die equivalent waren aan ongeveer 8.300 maal de dagelijkse dosis COMBIGAN® bij mensen.

Tijdens een leven lang orale studie van timololmaleaat bij muizen, waren er statistisch significante toenames in de incidentie van goedaardige enmaligne longtumoren, goedaardige uteriene poliepen en borstadenden voor adenocarcinomen bij vrouwelijke muizen met 500 mg / kg / dag, (ongeveer 42.000 maal de MRHOD), maar niet op 5 of 50 mg / kg / dag (respectievelijk 420 tot 4200 keer hoger dan de MRHOD). In een volgende studie bij vrouwelijke muizen, waarbij postmortemonderzoeken beperkt waren tot de baarmoeder en de longen, werd opnieuw een statistisch significante toename van de incidentie van pulmonaire tumoren waargenomen bij 500 mg / kg / dag.

Het toegenomen voorkomen van borstadendenocarcinomen ging gepaard met verhogingen van serumprolactine die optraden bij vrouwelijke muizen die oraal timolol kregen toegediend bij 500 mg / kg / dag, maar niet bij doses van 5 of 50 mg / kg / dag. Een verhoogde incidentie van borstadenocarcinomen bij knaagdieren is geassocieerd met de toediening van verschillende andere therapeutische middelen die serumprolactine verhogen, maar er is geen correlatie tussen serumprolactinespiegels en borsttumoren vastgesteld bij mensen. Verder waren er bij volwassen menselijke vrouwelijke proefpersonen die orale doseringen tot 60 mg timololmaleaat kregen (de maximaal aanbevolen humane orale dosering) geen klinisch betekenisvolle veranderingen in serumprolactine.

Brimonidinetartraat was niet mutageen of clastogeen in een reeks in vitro en in vivo onderzoeken, waaronder de Ames bacteriële reversietest, chromosomale aberratie-assay in ovulatiecellen van de Chinese hamster (CHO) en drie in vivo onderzoeken bij CD-1-muizen: een gastheer gemedieerde test, cytogenetische studie en dominante letale test.

Timololmaleaat had geen mutageen potentieel wanneer het in vivo (muis) werd getest in de micronucleustest en cytogenetische test (doses tot 800 mg / kg) en in vitro in een test met neoplastische celtransformatie (tot 100 mcg / ml). In Ames-testen werden de hoogste concentraties timolol gebruikt, 5000 of 10.000 mcg / plaat, geassocieerd met statistisch significante verhogingen van revertanten waargenomen met teststam TA100 (in zeven replicaatassays), maar niet in de resterende drie stammen. In de assays met testerstam TA100 werd geen consistente dosis-responsrelatie waargenomen en de verhouding van test-tot-control revertanten bereikte geen 2. Een verhouding van 2 wordt gewoonlijk beschouwd als het criterium voor een positieve Ames-test.

Voortplantings- en vruchtbaarheidsstudies bij ratten met timololmaleaat en ratten met brimonidinetartraat vertoonden geen nadelig effect op de mannelijke of vrouwelijke vruchtbaarheid bij doses tot ongeveer 100 maal de systemische blootstelling volgend op de maximale aanbevolen menselijke oftalmische dosis van COMBIGAN®.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Teratogeniciteitsstudies zijn uitgevoerd bij dieren. Brimonidinetartraat was niet teratogeen wanneer het oraal werd gegeven tijdens de zwangerschapsdagen 6 tot 15 in ratten en dagen 6 tot 18 bij konijnen. De hoogste doses brimonidine-tartraat bij ratten (2, 5 mg / kg / dag) en konijnen (5 mg / kg / dag) bereikten de AUC-blootstellingswaarden respectievelijk 580 en 37-voudig hoger, respectievelijk dan vergelijkbare waarden geschat bij mensen behandeld met COMBIGAN®, 1 druppel in beide ogen tweemaal daags.

Teratogeniteitsstudies met timolol bij muizen, ratten en konijnen bij orale doses tot 50 mg / kg / dag (4.200 maal de maximale aanbevolen oculaire dosis van 0, 012 mg / kg / dag op een mg / kg basis (MRHOD)) toonden geen bewijs van foetale misvormingen. Hoewel er bij ratten een vertraagde foetale botvorming werd waargenomen, waren er geen nadelige effecten op de postnatale ontwikkeling van het nageslacht. Doses van 1.000 mg / kg / dag (83.000 keer de MRHOD) waren maternotoxisch bij muizen en resulteerden in een verhoogd aantal foetale resorpties. Verhoogde foetale resorpties werden ook gezien bij konijnen in doses van 8.300 maal de MRHOD zonder duidelijke maternotoxiciteit.

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen; in dierstudies passeerde brimonidine echter de placenta en kwam het in beperkte mate in de foetale bloedsomloop terecht. Omdat voortplantingsstudies bij dieren niet altijd een voorspellende waarde hebben voor de respons van de mens, dient COMBIGAN® tijdens de zwangerschap alleen te worden gebruikt als het potentiële voordeel voor de moeder het potentiële risico voor de foetus rechtvaardigt.

Moeders die borstvoeding geven

Timolol werd gedetecteerd in moedermelk na orale en oftalmische medicijntoediening. Het is niet bekend of brimonidinetartraat wordt uitgescheiden in de moedermelk, hoewel in dierstudies aangetoond is dat brimonidinetartraat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege het potentieel voor ernstige bijwerkingen van COMBIGAN® bij zuigelingen die borstvoeding geven, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of dat het geneesmiddel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

COMBIGAN® is gecontraïndiceerd bij kinderen jonger dan 2 jaar (zie CONTRA-INDICATIES ). Tijdens postmarketingsurveillance zijn apneu, bradycardie, coma, hypotensie, hypothermie, hypotonie, lethargie, bleekheid, ademhalingsdepressie en slaperigheid gemeld bij zuigelingen die brimonidine toegediend kregen. De veiligheid en werkzaamheid van brimonidinetartraat en timololmaleaat zijn niet onderzocht bij kinderen jonger dan 2 jaar.

De veiligheid en effectiviteit van COMBIGAN® zijn vastgesteld in de leeftijdsgroepen van 2 - 16 jaar. Gebruik van COMBIGAN® in deze leeftijdsgroepen wordt ondersteund door bewijs uit adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met COMBIGAN® bij volwassenen met aanvullende gegevens van een onderzoek naar het gelijktijdig gebruik van brimonidine tartraat oftalmische oplossing van 0, 2% en timololmaleaatoplossing bij pediatrische glaucoompatiënten (leeftijd van 2 tot 7 jaar). In deze studie werd brimonidine tartraat oftalmische oplossing 0, 2% driemaal daags toegediend als aanvullende therapie voor bètablokkers. De meest frequent waargenomen bijwerkingen waren slaperigheid (50% -83% bij patiënten van 2 tot 6 jaar) en verminderde waakzaamheid. Bij pediatrische patiënten van 7 jaar of ouder (> 20 kg) lijkt slaperigheid minder vaak voor te komen (25%). Ongeveer 16% van de patiënten met brimonidine-tartraat oftalmische oplossing stopte met het onderzoek vanwege slaperigheid.

Geriatrisch gebruik

Er zijn geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen oudere en andere volwassen patiënten.

OVERDOSERING

Er zijn meldingen geweest van onbedoelde overdosering met de oogheelkundige oplossing van timolol, resulterend in systemische effecten die lijken op die van systemische bèta-adrenerge blokkers zoals duizeligheid, hoofdpijn, kortademigheid, bradycardie, bronchospasmen en hartstilstand. Met uitzondering van hypotensie, bestaat er zeer beperkte informatie over accidentele inname van brimonidine bij volwassenen. Symptomen van overdosering met brimonidine zijn gemeld bij pasgeborenen, zuigelingen en kinderen die brimonidine-oogheelkundige oplossingen kregen als onderdeel van de medische behandeling van aangeboren glaucoom of bij accidentele orale inname (zie Gebruik bij specifieke populaties ). Behandeling van een orale overdosis omvat ondersteunende en symptomatische therapie; een open luchtweg moet worden gehandhaafd.

CONTRA

Reactieve luchtwegaandoeningen, waaronder astma, COPD

COMBIGAN® is gecontra-indiceerd bij patiënten met een reactieve luchtwegaandoening inclusief bronchiale astma; een geschiedenis van bronchiale astma; ernstige chronische obstructieve longziekte (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Sinus Bradycardie, AV-blok, hartfalen, cardiogene shock

COMBIGAN® is gecontra-indiceerd bij patiënten metinus bradycardie; atrioventriculair blok van de tweede of derde graad; openlijk hartfalen (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ); cardiogene shock.

Neonaten en zuigelingen (jonger dan 2 jaar)

COMBIGAN® is gecontraïndiceerd bij pasgeborenen en baby's (jonger dan 2 jaar).

Overgevoeligheidsreacties

Lokale overgevoeligheidsreacties zijn opgetreden na het gebruik van verschillende componenten van COMBIGAN®.

COMBIGAN® is gecontraïndiceerd bij patiënten die in het verleden een overgevoeligheidsreactie op een van de bestanddelen van dit medicijn vertoonden.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

COMBIGAN® bestaat uit twee componenten: brimonidinetartraat en timolol. Elk van deze twee componenten vermindert verhoogde intraoculaire druk, al dan niet geassocieerd met glaucoom. Verhoogde intraoculaire druk is een belangrijke risicofactor in de pathogenese van optische zenuwbeschadiging en glaucomateus gezichtsveldverlies. Hoe hoger het niveau van de intraoculaire druk, hoe groter de kans op glaucomateus veldverlies en oogzenuwbeschadiging.

COMBIGAN® is een relatief selectieve alfa-2-adrenerge receptoragonist met een niet-selectieve bèta-adrenerge receptor-remmer. Zowel brimonidine als timolol hebben een snel begin van werking, met een piekoculair hypotensief effect waargenomen bij twee uur post-dosering voor brimonidine en een tot twee uur voor timolol.

Fluorofotometrische studies bij dieren en mensen suggereren dat brimonidinetartraat een dubbel werkingsmechanisme heeft door de productie van waterige cellen te verminderen en de uveosclerale uitstroming te vergroten.

Timololmaleaat is een beta1- en bèta2-adrenerge receptorremmer die geen significante intrinsieke sympathicomimetische, directe myocard-depressieve of lokale anesthetische (membraanstabiliserende) activiteit heeft.

farmacokinetiek

Absorptie

De systemische absorptie van brimonidine en timolol werd beoordeeld bij gezonde vrijwilligers en patiënten na lokale toediening van COMBIGAN®. Normale vrijwilligers, gedoseerd met één druppel COMBIGAN® tweemaal daags in beide ogen gedurende zeven dagen, vertoonden piekplasmaberimonidine- en timololconcentraties van respectievelijk 30 pg / ml en 400 pg / ml. Plasmaconcentraties van brimonidine bereikten een piek op 1 tot 4 uur na oculaire toediening. Piekplasmaconcentraties van timolol traden ongeveer 1 tot 3 uur na de dosis op.

In een cross-over onderzoek met COMBIGAN®, brimonidinetartraat 0, 2% en timolol 0, 5% tweemaal daags gedurende 7 dagen toegediend aan gezonde vrijwilligers, was de gemiddelde brimonidine-plasmaconcentratie-tijdkromme (AUC) onder COMBIGAN® 128 ± 61 pg • u / ml versus 141 ± 106 pg • u / ml voor de respectieve monotherapiebehandelingen; gemiddelde Cmax-waarden van brimonidine waren vergelijkbaar na behandeling met COMBIGAN® versus monotherapie (respectievelijk 32, 7 ± 15 pg / ml versus 34, 7 ± 22, 6 pg / ml). De gemiddelde AUC van timolol voor COMBIGAN® was vergelijkbaar met die van de respectieve monotherapiebehandeling (2919 ± 1679 pg • u / ml versus 2909 ± 1231 pg • u / ml, respectievelijk); gemiddelde Cmax van timolol was ongeveer 20% lager na behandeling met COMBIGAN® versus monotherapie.

In een parallel onderzoek bij patiënten die tweemaal daags met COMBIGAN® werden gedoseerd, tweemaal daags met timolol 0, 5%, of driemaal daags met brimonidinetartraat 0, 2%, waren de plasmaconcentraties van timolol en brimonidine na toediening gedurende één uur met COMBIGAN ongeveer 30-40% lager. ® dan hun respectieve waarden voor monotherapie. De lagere plasma-brimonidineconcentraties met COMBIGAN® lijken het gevolg te zijn van tweemaal daagse dosering voor COMBIGAN® versus driemaaldig toediening met brimonidinetartraat 0, 2%.

Distributie

De eiwitbinding van timolol is ongeveer 60%. De eiwitbinding van brimonidine is niet onderzocht.

Metabolisme

Bij mensen wordt brimonidine uitgebreid gemetaboliseerd door de lever. Timolol wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door de lever.

afscheiding

In de cross-over studie bij gezonde vrijwilligers nam de plasmaconcentratie van brimonidine af met een systemische halfwaardetijd van ongeveer 3 uur. De schijnbare systemische halfwaardetijd van timolol was ongeveer 7 uur na oculaire toediening.

Urinaire excretie is de belangrijkste eliminatieroute van brimonidine en zijn metabolieten. Ongeveer 87% van een oraal toegediende radioactieve dosis van brimonidine werd binnen 120 uur geëlimineerd, waarbij 74% in de urine werd aangetroffen. Onveranderd timolol en zijn metabolieten worden uitgescheiden door de nieren.

Speciale bevolkingsgroepen

COMBIGAN® is niet onderzocht bij patiënten met leverinsufficiëntie.

COMBIGAN® is niet onderzocht bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Een onderzoek bij patiënten met nierfalen toonde aan dat timolol niet gemakkelijk door dialyse kon worden verwijderd. Het effect van dialyse op de farmacokinetiek van brimonidine bij patiënten met nierfalen is niet bekend.

Na orale toediening van timololmaleaat is de plasmahalfwaardetijd van timolol in wezen onveranderd bij patiënten met matige nierinsufficiëntie.

Klinische studies

Klinische studies werden uitgevoerd om het IOP-verlagende effect te vergelijken in de loop van de dag van COMBIGAN® tweemaal daags toegediend (BID) tot individueel toegediende brimonidine tartraat oftalmische oplossing, 0, 2% driemaal daags (TID) en timololmaleaat oftalmische oplossing toegediend, 0, 5% tweemaal daags bij patiënten met glaucoom of oculaire hypertensie. COMBIGAN® BID zorgde voor een extra afname van 1 tot 3 mm Hg in IOP ten opzichte van brimonidine-behandeling TID en een extra afname van 1 tot 2 mm Hg ten opzichte van de behandeling met timolol BID gedurende de eerste 7 uur na toediening. De IOP-verlaging van COMBIGAN® BID was echter minder (ongeveer 1-2 mm Hg) dan die waargenomen bij de gelijktijdige toediening van 0, 5% timolol BID en 0, 2% brimonidinetartraat TID. COMBIGAN® toegediend BID had een gunstig veiligheidsprofiel versus gelijktijdig toegediend brimonidine TID en timolol tweemaal daags in het zelfgerapporteerde niveau van ernst van slaperigheid bij patiënten ouder dan 40 jaar.

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten met bronchiale astma, een voorgeschiedenis van bronchiale astma, ernstige chronische obstructieve longziekte, sinustracticardie, tweede of derde graads atrioventriculair blok of hartfalen, moeten worden geadviseerd dit product niet te nemen (zie CONTRA-INDICATIES ).

Patiënten moeten worden geïnstrueerd dat oculaire oplossingen, indien verkeerd behandeld of als de punt van de dispenser in contact komt met het oog of de omliggende structuren, besmet kunnen raken met gewone bacteriën waarvan bekend is dat ze oculaire infecties veroorzaken. Ernstige oogbeschadiging en daaruit volgend verlies van gezichtsvermogen kan het gevolg zijn van het gebruik van besmette oplossingen of door onopzettelijk contact met de druppelteller (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ). Vervang de dop altijd na gebruik. Als de oplossing van kleur verandert of troebel wordt, gebruik deze dan niet. Gebruik het product niet na de op de fles aangegeven uiterste gebruiksdatum.

Patiënten moeten ook worden geadviseerd dat als zij oculaire chirurgie hebben of een voortwoekerende oculaire aandoening ontwikkelen (bijv. Trauma of infectie), zij onmiddellijk het advies van hun arts moeten vragen over het voortgezette gebruik van de huidige container met meerdere doses.

Als er meer dan één lokaal oogheelkundig geneesmiddel wordt gebruikt, moeten de geneesmiddelen met een tussenpoos van ten minste vijf minuten worden toegediend.

Patiënten moeten erop worden gewezen dat COMBIGAN® benzalkoniumchloride bevat dat kan worden opgenomen door zachte contactlenzen. Contactlenzen moeten worden verwijderd voordat de oplossing wordt toegediend. Lenzen kunnen 15 minuten na toediening van COMBIGAN® opnieuw worden geplaatst.

Zoals met andere soortgelijke medicijnen kan COMBIGAN bij sommige patiënten vermoeidheid en / of slaperigheid veroorzaken. Patiënten die gevaarlijke activiteiten ondernemen moeten worden gewaarschuwd voor de mogelijkheid van vermindering van de mentale alertheid.

Populaire Categorieën