Clomid

Anonim

CLOMID ®
(clomifeencitraat) Tabletten USP

BESCHRIJVING

CLOMID (clomifeencitraattabletten USP) is een oraal toegediend, niet-steroïde, ovulatoir stimulerend middel dat chemisch wordt aangeduid als 2- (p- (2-chloor-1, 2-difenylvinyl) fenoxy) triethylamine-citraat (1: 1). Het heeft de moleculaire formule van C 26 H 28 ClNO • C 6 H 8 O 7 en een molecuulgewicht van 598.09. Het wordt structureel weergegeven als:

Clomifeencitraat is een wit tot lichtgeel, in wezen geurloos, kristallijn poeder. Het is vrij oplosbaar in methanol; oplosbaar in ethanol; enigszins oplosbaar in aceton, water en chloroform; en onoplosbaar in ether.

CLOMID is een mengsel van twee geometrische isomeren (cis (zuclomifeen) en trans (enclomiphene)) met tussen 30% en 50% van het cis-isomeer.

Elke witte tablet met breukgleuf bevat 50 mg clomifeencitraat USP. De tablet bevat ook de volgende inactieve ingrediënten: maïszetmeel, lactose, magnesiumstearaat, gepregelatiniseerd maïszetmeel en sucrose.

INDICATIES

CLOMID is geïndiceerd voor de behandeling van ovulatoire stoornissen bij vrouwen die een zwangerschap wensen. Belemmeringen voor het bereiken van een zwangerschap moeten worden uitgesloten of adequaat worden behandeld voordat met de behandeling met CLOMID wordt begonnen. De patiënten die het meest waarschijnlijk succesvol zijn met clomifeentherapie, zijn patiënten met polycysteus ovariumsyndroom (zie WAARSCHUWINGEN : ovarieel hyperstimulatiesyndroom ), amenorroe-galactorroe-syndroom, psychogene amenorroe, post-orale anticonceptie-amenorroe en bepaalde gevallen van secundaire amenorroe van onbepaalde etiologie.

Goed getimede coïtus in relatie tot ovulatie is belangrijk. Een basale lichaamstemperatuurgrafiek of andere geschikte tests kunnen de patiënt en haar arts helpen bepalen of de ovulatie heeft plaatsgevonden. Zodra de ovulatie is vastgesteld, moet elke kuur met CLOMID worden gestart op of rond de vijfde dag van de cyclus. Langdurige cyclische therapie wordt niet aanbevolen na een totaal van ongeveer zes cycli (inclusief drie ovulatoire cycli). (Zie DOSERING EN TOEDIENING en VOORZORGSMAATREGELEN .)

CLOMID is alleen geïndiceerd bij patiënten met aangetoonde ovulatoire stoornissen die voldoen aan de hieronder beschreven voorwaarden:

  1. Patiënten die niet zwanger zijn.
  2. Patiënten zonder cysten van de eierstokken. CLOMID mag niet worden gebruikt bij patiënten met ovariële uitbreiding behalve bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom. Bekkenonderzoek is nodig voorafgaand aan de eerste en elke daaropvolgende kuur met CLOMID-behandeling.
  3. Patiënten zonder abnormale vaginale bloedingen. Als abnormale vaginale bloeding aanwezig is, moet de patiënt zorgvuldig worden geëvalueerd om ervoor te zorgen dat neoplastische laesies niet aanwezig zijn.
  4. Patiënten met een normale leverfunctie.

Patiënten die voor CLOMID-therapie worden geselecteerd, moeten bovendien worden beoordeeld op de volgende punten:

  1. Oestrogeenniveaus. Patiënten moeten adequate niveaus van endogeen oestrogeen hebben (zoals geschat op basis van vaginale uitstrijkjes, endometriumbiopsie, bepaling van urinair oestrogeen of van bloeding als reactie op progesteron). Verlaagde oestrogeenniveaus, hoewel minder gunstig, sluiten succesvolle therapie niet uit.
  2. Priary-hypofyse of ovarieel falen. Van CLOMID-therapie kan niet worden verwacht dat deze in de plaats komt van een specifieke behandeling van andere oorzaken van ovulatoire insufficiëntie.
  3. Endometriose en endometriumcarcinoom. De incidentie van endometriose en endometriumcarcinoom neemt toe met de leeftijd evenals de incidentie van ovulatoire stoornissen. Endometriale biopsie moet altijd worden uitgevoerd voorafgaand aan de behandeling met CLOMID in deze populatie.
  4. Andere nadelen voor de zwangerschap. Belemmeringen voor de zwangerschap kunnen zijn: schildklieraandoeningen, bijnieraandoeningen, hyperprolactinemie en onvruchtbaarheid bij de mannelijke factor.
  5. Vleesbomen. Voorzichtigheid is geboden bij het gebruik van CLOMID bij patiënten met baarmoederfibroïden vanwege de mogelijkheid van verdere uitbreiding van de vleesbomen.

Er zijn geen adequate of goed gecontroleerde onderzoeken die de effectiviteit van CLOMID aantonen bij de behandeling van mannelijke onvruchtbaarheid. Bovendien zijn testiculaire tumoren en gynecomastie gemeld bij mannen die clomifeen gebruiken. De oorzaak en gevolgrelatie tussen meldingen van testiculaire tumoren en de toediening van CLOMID is niet bekend.

$config[ads_text5] not found

Hoewel de medische literatuur verschillende methoden suggereert, bestaat er geen universeel geaccepteerd standaardregime voor gecombineerde therapie (dwz CLOMID in combinatie met andere ovulatie-inducerende geneesmiddelen). Evenzo is er geen standaard CLOMID-regime voor ovulatie-inductie in in-vitrofertilisatieprogramma 's om eicellen te produceren voor bevruchting en herintroductie. Daarom wordt CLOMID niet aanbevolen voor deze toepassingen.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Algemene Overwegingen

De opwerking en behandeling van kandidaten voor behandeling met CLOMID moet worden begeleid door artsen met ervaring in het behandelen van gynaecologische of endocriene stoornissen. Patiënten dienen alleen te worden gekozen voor therapie met CLOMID na zorgvuldige diagnostische evaluatie (zie INDICATIES ). Het behandelplan moet van tevoren worden geschetst. Belemmeringen voor het bereiken van het doel van therapie moeten worden uitgesloten of adequaat worden behandeld voordat met CLOMID wordt begonnen. Het therapeutische doel moet worden afgewogen tegen mogelijke risico's en worden besproken met de patiënt en anderen die betrokken zijn bij het bereiken van een zwangerschap.

Ovulatie gebeurt meestal van 5 tot 10 dagen na een kuur met CLOMID. Coïtus moet worden getimed om samen te vallen met de verwachte ovulatietijd. Passende testen om ovulatie te bepalen kunnen in deze periode nuttig zijn.

Aanbevolen dosering

Behandeling van de geselecteerde patiënt moet beginnen met een lage dosis, 50 mg per dag (1 tablet) gedurende 5 dagen. De dosis dient alleen te worden verhoogd bij die patiënten die niet ovuleren als reactie op cyclische 50 mg CLOMID. Een lage dosering of behandelingsduur wordt met name aanbevolen als een ongewone gevoeligheid voor hypofyse-gonadotropine wordt vermoed, zoals bij patiënten met polycysteus ovariumsyndroom (zie WAARSCHUWINGEN, ovarieel hyperstimulatiesyndroom ).

$config[ads_text6] not found

De patiënt moet zorgvuldig worden geëvalueerd om zwangerschap, ovariumvergroting of ovariumcyste-vorming uit te sluiten tussen elke behandelingscyclus.

Als progestine-geïnduceerde bloeding is gepland, of als spontane baarmoederbloeding optreedt voorafgaand aan de behandeling, moet het regime van 50 mg dagelijks gedurende 5 dagen worden gestart op of rond de 5e dag van de cyclus. De behandeling kan op elk moment worden gestart bij de patiënt die geen recente baarmoederbloeding heeft gehad. Wanneer ovulatie optreedt bij deze dosering, is er geen voordeel bij het verhogen van de dosis in volgende behandelingscycli.

Als de eisprong na de eerste behandelingskuur niet lijkt plaats te vinden, moet een tweede kuur van 100 mg per dag (twee 50 mg tabletten gegeven als een enkele dagelijkse dosis) gedurende 5 dagen worden gegeven. Deze cursus kan al na 30 dagen na de vorige worden gestart nadat voorzorgsmaatregelen zijn genomen om de aanwezigheid van zwangerschap uit te sluiten. Verhoging van de dosering of duur van de behandeling van meer dan 100 mg / dag gedurende 5 dagen wordt niet aanbevolen.

De meerderheid van de patiënten die gaan ovuleren, zal dit doen na de eerste kuur. Als de eisprong na drie kuren niet plaatsvindt, wordt verdere behandeling met CLOMID niet aanbevolen en moet de patiënt opnieuw worden geëvalueerd. Als er drie ovulatiereacties optreden, maar zwangerschap niet is bereikt, wordt verdere behandeling niet aanbevolen. Als menstruatie niet optreedt na een ovulatoire respons, moet de patiënt opnieuw worden geëvalueerd. Langdurige cyclische therapie wordt niet aanbevolen na een totaal van ongeveer zes cycli (zie VOORZORGSMAATREGELEN ).

HOE GELEVERD

NDC 0068-0226-30: 50 mg tabletten in dozen met 30 tabletten zijn rond, wit, met breukgleeg en gegraveerde CLOMID 50. Bewaren tabletten bij gecontroleerde kamertemperatuur 59-86 ° F (15-30 ° C). Bescherm tegen hitte, licht en extreme vochtigheid en bewaar in gesloten containers.

BIJWERKINGEN

Klinische proefbijwerkingen.

CLOMID wordt in de aanbevolen doseringen over het algemeen goed verdragen. Bijwerkingen waren gewoonlijk mild en van voorbijgaande aard en de meeste zijn onmiddellijk verdwenen nadat de behandeling is stopgezet. Bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met clomifeencitraat tijdens klinische onderzoeken worden weergegeven in Tabel 2.

Tabel 2. Incidentie van bijwerkingen in klinische studies (gebeurtenissen groter dan 1%) (n = 8029 *)

Nadelige gebeurtenis%
Ovariale uitbreiding13.6
Vasomotorische spoelingen10.4
Buik-bekken Ongemak / Opwinding / Opzwellen5.5
Misselijkheid en overgeven2.2
Borst ongemak2.1
Visuele symptomen
Wazig zicht, lichten, drijvers, golven, niet-gespecificeerde visuele klachten, fotofobie, diplopie, scotomata, fosfenen1.5
Hoofdpijn1.3
Abnormale uteriene bloedingen1.3
Intermenstruele spotting, menorragie
* Bevat 498 patiënten van wie de rapporten mogelijk zijn gedupliceerd in de totalen van het evenement en niet als zodanig kunnen worden onderscheiden. Exclusief 47 patiënten die geen symptoomgegevens hebben gerapporteerd.

De volgende bijwerkingen zijn gemeld bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken: acute buik, toename van eetlust, obstipatie, dermatitis of huiduitslag, depressie, diarree, duizeligheid, vermoeidheid, haarverlies / droog haar, verhoogde frequentie / volume van de urine, slapeloosheid, licht gevoel in het hoofd, nerveuze spanning, vaginale droogheid, duizeligheid, gewichtstoename / verlies.

Patiënten die langdurig met CLOMID worden behandeld, kunnen verhoogde serumspiegels van desmosterol vertonen. Dit komt hoogstwaarschijnlijk door een directe interferentie met cholesterolsynthese. De serumsterolen bij patiënten die de aanbevolen dosis CLOMID krijgen, zijn echter niet significant veranderd. Eierstokkanker is niet vaak gemeld bij patiënten die vruchtbaarheidsmedicijnen hebben gekregen. Onvruchtbaarheid is een primaire risicofactor voor eierstokkanker; epidemiologische gegevens suggereren echter dat langdurig gebruik van clomifeen het risico op een borderline of invasieve eierstokkanker kan vergroten.

Postmarketing bijwerkingen

De volgende bijwerkingen zijn vastgesteld tijdens het gebruik van Clomid na goedkeuring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Lichaam als geheel: koorts, tinnitus, zwakte

Cardiovasculair: Aritmie, pijn op de borst, oedeem, hypertensie, palpitatie, flebitis, longembolie, kortademigheid, tachycardie, tromboflebitis

Centraal zenuwstelsel: migraine, paresthesie, toevallen, beroerte, syncope

Dermatologisch: Acne, allergische reactie, erytheem, erythema multiforme, erythema nodosum, hypertrichose, pruritus, urticaria

Foetale / neonatale anomalieën:

  • Abnormale botontwikkeling: skeletachtige misvormingen van de schedel, het gezicht, de neuspassages, de kaak, de hand, de ledematen (ectromelia inclusief amelia, hemimelia en phocomelia), voet (klompvoet), wervelkolom en gewrichten
  • Hartafwijkingen: septale hartafwijkingen, musculaire ventrikelseptumdefect, patent ductus arteriosus, tetralogie van Fallot en coarctatie van de aorta
  • Chromosomale aandoeningen: het syndroom van Down
  • Oorafwijkingen en doofheid
  • Maagdarmkanaalafwijkingen: gespleten lip en gehemelte, niet-geforceerde anus, tracheo-oesofageale fistel, diafragmatische hernia, omphalocele
  • Genitale afwijkingen: hypospadie, cloacale exstrofie
  • Misvormingen van longweefsel
  • Misvormingen van het oog en de lens (cataract)
  • Neoplasmata: neuro-ectodermale tumor, schildkliertumor, hepatoblastoom, lymfocytische leukemie
  • Zenuwstelselafwijkingen: neurale buisdefecten (anencefalie, meningomyelocele), microcefalie en hydrocephalus
  • Nierafwijkingen: renale agenese en renale dysgenese
  • Anderen: dwerggroei, mentale retardatie

Gastro-intestinaal: pancreatitis

Genito-urinair: endometriose, cyste in de eierstokken (vergroting van de eierstokken of cysten kunnen als zodanig gecompliceerd worden door adnexale torsie), ovariële bloeding, zwangerschap in de eileiders, baarmoederbloeding, verminderde endometriumdikte

Lever : transaminasen verhoogd, hepatitis

Metabolismestoornissen: hypertriglyceridemie, in sommige gevallen met pancreatitis

Musculoskeletale: Artralgie, rugpijn, spierpijn

Neoplasmata: lever (leverhemangiosarcoom, leverceladenoom, hepatocellulair carcinoom); borst (fibrocystische ziekte, mammacarcinoom); endometrium (endometriumcarcinoom); zenuwstelsel (astrocytoom, hypofysetumor, prolactinoom, neurofibromatose, glioblastoma multiforme, hersenabces); eierstok (luteoma van zwangerschap, dermoid cyste van de eierstok, ovariumcarcinoom); trofoblastische (hydatiforme mol, choriocarcinoom); diversen (melanoom, myeloom, perianale cysten, niercelcarcinoom, Hodgkin-lymfoom, tongcarcinoom, blaascarcinoom)

Psychiatrisch: Angst, prikkelbaarheid, stemmingswisselingen, psychose

Visuele stoornissen: abnormale accommodatie, cataract, oogpijn, macula-oedeem, optische neuritis, fotopsie, loslaten van het achterste glasvocht, retinale bloeding, retinale trombose, retinale vasculaire spasmen, tijdelijk of langdurig gezichtsverlies, mogelijk onomkeerbaar.

Overig: leukocytose, schildklieraandoening

DRUGS INTERACTIES

Geneesmiddelinteracties met CLOMID zijn niet gedocumenteerd.

Drugsmisbruik en afhankelijkheid

Tolerantie, misbruik of afhankelijkheid met CLOMID is niet gemeld.

WAARSCHUWINGEN

Visuele symptomen

Patiënten moeten erop worden gewezen dat er tijdens de behandeling met CLOMID af en toe onscherpte of andere visuele symptomen zoals vlekken of flitsen (scintillerende scotomata) kunnen optreden. Deze visuele symptomen nemen toe in incidentie met toenemende totale dosis of therapieduur. Deze visuele stoornissen zijn meestal omkeerbaar; er zijn echter gevallen van langdurige visuele stoornissen gemeld, waarvan er enkele zijn opgetreden na stopzetting van de CLOMID. De visuele stoornissen kunnen onomkeerbaar zijn, vooral met een verhoogde dosering of duur van de behandeling. Patiënten moeten worden gewaarschuwd dat deze visuele symptomen activiteiten zoals autorijden of het bedienen van machines gevaarlijker kunnen maken dan normaal, met name onder omstandigheden van variabele belichting.

Deze visuele symptomen lijken het gevolg te zijn van intensivering en verlenging van de nabeelden. Symptomen verschijnen vaak het eerst of worden geaccentueerd met blootstelling aan een helder verlichte omgeving. Hoewel de gemeten gezichtsscherpte meestal niet is aangetast, heeft een onderzoekspatiënt die 200 mg CLOMID per dag gebruikt visuele wazigheid op de 7e dag van de behandeling ontwikkeld, die op de tiende dag vorderde tot ernstige vermindering van de gezichtsscherpte. Geen andere afwijking werd gevonden en de gezichtsscherpte werd weer normaal op de derde dag nadat de behandeling was gestopt.

Oftalmologisch definieerbare scotomata en retinale celfunctie (electroretinografische) veranderingen zijn ook gemeld. Een tijdens klinische onderzoeken behandelde patiënt ontwikkelde fosfenen en scotomata tijdens langdurige toediening van CLOMID, die verdween op de 32e dag na het stoppen van de behandeling.

Postmarketing surveillance van bijwerkingen heeft ook andere visuele tekenen en symptomen tijdens CLOMID-therapie aangetoond (zie BIJWERKINGEN ).

Hoewel de oorzaak van deze visuele symptomen nog niet wordt begrepen, dienen patiënten met visuele symptomen de behandeling te staken en onmiddellijk een volledige oftalmologische evaluatie te laten uitvoeren.

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom

Het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) is gemeld bij patiënten die behandeld werden met clomifeencitraat voor ovulatie-inductie. OHSS kan snel evolueren (binnen 24 uur tot meerdere dagen) en een ernstige medische aandoening worden. In sommige gevallen trad OHSS op na cyclisch gebruik van clomifeencitraattherapie of wanneer clomifeencitraat werd gebruikt in combinatie met gonadotropines. Voorbijgaande leverfunctietestafwijkingen die wijzen op leverfunctiestoornissen, die gepaard kunnen gaan met morfologische veranderingen in leverbiopsie, zijn gemeld in samenhang met OHSS.

OHSS is een medische gebeurtenis die zich onderscheidt van ongecompliceerde vergroting van de eierstokken. De klinische symptomen van dit syndroom in ernstige gevallen kunnen omvatten: uitgebreide ovariumvergroting, gastro-intestinale symptomen, ascites, dyspneu, oligurie en pleurale effusie. Daarnaast zijn de volgende symptomen gemeld in verband met dit syndroom: pericardiale effusie, anasarca, hydrothorax, acute buik, hypotensie, nierfalen, longoedeem, intraperitoneale en eierstokbloeding, diepe veneuze trombose, torsie van de eierstok en acute luchtwegen. nood. De vroege waarschuwingssignalen voor OHSS zijn buikpijn en uitzetting, misselijkheid, braken, diarree en gewichtstoename. Verhoogde urinaire steroïdeniveaus, variërende niveaus van elektrolytenbalans, hypovolemie, hemoconcentratie en hypoproteïnemie kunnen voorkomen. Dood door hypovolemische shock, hemoconcentratie of trombo-embolie is opgetreden. Vanwege de kwetsbaarheid van vergrote eierstokken in ernstige gevallen, moeten abdominaal en bekkenonderzoek zeer voorzichtig worden uitgevoerd. Als de conceptie resulteert, kan een snelle progressie naar de ernstige vorm van het syndroom optreden.

Om het risico in verband met incidentele abnormale ovariumvergroting geassocieerd met CLOMID-therapie te minimaliseren, moet de laagste dosis worden gebruikt die overeenkomt met de verwachte klinische resultaten. Maximale vergroting van de eierstokken, fysiologisch of abnormaal, kan pas enkele dagen na het staken van de aanbevolen dosis CLOMID plaatsvinden. Sommige patiënten met polycysteus ovariumsyndroom die ongewoon gevoelig zijn voor gonadotrofine, kunnen een overdreven reactie hebben op de gebruikelijke doses CLOMID. Daarom moeten patiënten met polycystisch ovariumsyndroom worden gestart met de laagste aanbevolen dosis en de kortste behandelingsduur voor de eerste behandelingskuur (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Als er een vergroting van de eierstok optreedt, moet aanvullende CLOMID-therapie niet worden gegeven totdat de eierstokken zijn teruggekeerd naar de grootte van de voorbehandeling en de dosering of de duur van de volgende kuur moet worden verlaagd. Ovariumvergroting en cystevorming geassocieerd met CLOMID-therapie regresseren gewoonlijk spontaan binnen enkele dagen of weken na het staken van de behandeling. Het potentiële voordeel van latere CLOMID-therapie in deze gevallen zou het risico moeten overstijgen. Tenzij chirurgische indicatie voor laparotomie bestaat, moet een dergelijke cystische uitbreiding altijd conservatief worden beheerd.

Een oorzakelijk verband tussen ovariële hyperstimulatie en eierstokkanker is niet vastgesteld. Omdat een verband tussen eierstokkanker en nullipariteit, onvruchtbaarheid en leeftijd is gesuggereerd, als cysten in de eierstokken niet spontaan achteruitgaan, moet een grondige evaluatie worden uitgevoerd om de aanwezigheid van ovariële neoplasie uit te sluiten.

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Zorgvuldige aandacht moet worden besteed aan de selectie van kandidaten voor CLOMID-therapie. Bekkenonderzoek is noodzakelijk voorafgaand aan de CLOMID-behandeling en vóór elke volgende kuur (zie CONTRA-INDICATIES en WAARSCHUWINGEN ).

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Onderzoek naar de toxiciteit op lange termijn bij dieren is niet uitgevoerd om het carcinogene of mutagene potentieel van clomifeencitraat te beoordelen.

Orale toediening van CLOMID aan mannelijke ratten in doses van 0, 3 of 1 mg / kg / dag veroorzaakte verminderde vruchtbaarheid, terwijl hogere doses tijdelijke onvruchtbaarheid veroorzaakten. Orale doses van 0, 1 mg / kg / dag bij vrouwelijke ratten onderbraken tijdelijk het normale cyclische vaginale uitstrijkpatroon en verhinderden conceptie. Doses van 0, 3 mg / kg / dag verminderden enigszins het aantal geovuleerde eicellen en corpora lutea, terwijl 3 mg / kg / dag de eisprong remde.

Zwangerschap

Samenvatting van foetale risico's

Gebruik van CLOMID bij zwangere vrouwen is gecontra-indiceerd, omdat behandeling met CLOMID geen voordeel biedt voor deze populatie.

Beschikbare menselijke gegevens wijzen niet op een verhoogd risico op congenitale afwijkingen boven het achtergrondbevolkingrisico. Studies naar reproductietoxiciteit bij dieren toonden echter een verhoogd embryo-foetaal verlies en structurele misvormingen bij het nageslacht. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit medicijn, moet de patiënt op de hoogte zijn van de mogelijke risico's voor de foetus.

Klinische overwegingen

Om onbedoelde CLOMID-toediening tijdens de vroege zwangerschap te voorkomen, moeten tijdens elke behandelingscyclus passende tests worden uitgevoerd om te bepalen of ovulatie en / of zwangerschap optreedt. Patiënten moeten zorgvuldig worden geëvalueerd om ovariële vergroting of vorming van ovariumcysten tussen elke behandelingscyclus uit te sluiten. De volgende kuur met behandeling met CLOMID moet worden uitgesteld totdat deze voorwaarden zijn uitgesloten.

Menselijke gegevens

De beschikbare humane gegevens uit epidemiologische studies laten geen duidelijke oorzaak-gevolg-relatie zien tussen clomifeencitraat periconceptuele blootstelling en een verhoogd risico op algehele geboorteafwijkingen of een specifieke anomalie. Vanwege het kleine aantal gevallen van aangeboren afwijkingen bij met clomifeencitraat behandelde vrouwen, konden deze epidemiologische onderzoeken echter slechts grote verschillen in risico uitsluiten. De onderzoeken hebben geen rekening gehouden met factoren die verband houden met subfertiliteit bij vrouwen en konden zich niet aanpassen aan andere belangrijke confounders. Bovendien ondersteunen de beschikbare gegevens geen verhoogde frequentie van spontane abortus bij subfertiele vrouwen die behandeld worden met clomifeencitraat voor ovulatie-inductie.

Dierlijke gegevens

Orale toediening van clomifeencitraat aan zwangere ratten tijdens de organogenese in doses van 1 tot 2 mg / kg / dag resulteerde in hydramnion en zwakke, oedemateuze foetussen met golvende ribben en andere tijdelijke botveranderingen. Doses van 8 mg / kg / dag of meer veroorzaakten ook verhoogde resorpties en dode foetussen, dystokie en vertraagde partus en 40 mg / kg / dag resulteerde in verhoogde maternale mortaliteit. Enkelvoudige doses van 50 mg / kg veroorzaakten foetale cataracten, terwijl 200 mg / kg een gespleten gehemelte veroorzaakte. Na injectie van clomifeencitraat 2 mg / kg aan muizen en ratten tijdens de zwangerschap, vertoonden de nakomelingen metaplastische veranderingen van het voortplantingsstelsel. Pasgeboren muizen en ratten die tijdens de eerste paar dagen van hun leven werden geïnjecteerd, ontwikkelden ook metaplastische veranderingen in baarmoeder- en vaginaal slijmvlies, evenals voortijdige vaginale opening en anovulatoire eierstokken. Deze bevindingen zijn vergelijkbaar met het abnormale reproductiegedrag en de steriliteit beschreven met andere oestrogenen en anti-oestrogenen.

Bij konijnen werden enkele tijdelijke botveranderingen gezien bij foetussen van moederdieren die tijdens de zwangerschap orale doses van 20 of 40 mg / kg / dag kregen, maar die 8 mg / kg / dag niet volgden. Er werden geen permanente misvormingen waargenomen in die onderzoeken. Resusapen die orale doses van 1, 5 tot 4, 5 mg / kg / dag kregen gedurende verschillende perioden tijdens de zwangerschap, hadden ook geen abnormaal nageslacht.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of CLOMID wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, is voorzichtigheid geboden als CLOMID wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft. Bij sommige patiënten kan CLOMID de lactatie verminderen.

Eierstokkanker

Langdurig gebruik van clomifeencitraattabletten USP kan het risico op een borderline of invasieve eierstokkanker vergroten (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

OVERDOSERING

Tekenen en symptomen

Toxische effecten die gepaard gaan met acute overdosering met CLOMID zijn niet gemeld. Tekenen en symptomen van overdosering als gevolg van het gebruik van meer dan de aanbevolen dosis tijdens de behandeling met CLOMID zijn misselijkheid, braken, vasomotorische flushes, visueel vervagen, vlekken of flitsen, scotomata, vergroting van de eierstokken met bekken- of buikpijn. (Zie CONTRA-INDICATIES : Eierstokkencyste .)

Oraal LD 50

De acute orale LD50 van CLOMID is 1700 mg / kg in muizen en 5750 mg / kg in ratten. De toxische dosis bij mensen is niet bekend.

dialyse

Het is niet bekend of CLOMID dialyseerbaar is.

Behandeling

In geval van overdosering dienen naast de gastro-intestinale decontaminatie passende ondersteunende maatregelen te worden genomen.

CONTRA

overgevoeligheid

CLOMID is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende overgevoeligheid of allergie voor clomifeencitraat of een van de bestanddelen ervan.

Zwangerschap

Gebruik van CLOMID bij zwangere vrouwen is gecontra-indiceerd, omdat CLOMID geen voordeel biedt voor deze populatie.

Beschikbare menselijke gegevens suggereren geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen boven het achtergrondpopulair risico bij gebruik zoals aangegeven. Studies naar reproductietoxiciteit bij dieren toonden echter een verhoogd embryo-foetaal verlies en structurele misvormingen bij het nageslacht. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit medicijn, moet de patiënt op de hoogte zijn van de mogelijke risico's voor de foetus. (Zie VOORZORGSMAATREGELEN : Zwangerschap .)

Leverziekte

CLOMID-therapie is gecontra-indiceerd bij patiënten met een leverziekte of een voorgeschiedenis van leverdisfunctie (zie ook INDICATIES en BIJWERKINGEN ).

Abnormale uteriene bloedingen

CLOMID is gecontraïndiceerd bij patiënten met abnormale uteriene bloeding van onbepaalde oorsprong (zie INDICATIES ).

Ovariële cysten

CLOMID is gecontraïndiceerd bij patiënten met cysten of cysten of vergroting die niet het gevolg zijn van polycysteus ovariumsyndroom (zie INDICATIES en WAARSCHUWINGEN ).

anders

CLOMID is gecontra-indiceerd bij patiënten met ongecontroleerde schildklier- of bijnaaldisfunctie of in de aanwezigheid van een organische intracraniale laesie zoals hypofyse tumor (zie INDICATIES ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Actie

CLOMID is een medicijn met een aanzienlijke farmacologische potentie. Met zorgvuldige selectie en correct beheer van de patiënt is aangetoond dat CLOMID een nuttige therapie is voor de anovulatoire patiënt die een zwangerschap wenst.

Clomifeencitraat kan interageren met oestrogeen-receptor-bevattende weefsels, waaronder de hypothalamus, hypofyse, eierstok, endometrium, vagina en baarmoederhals. Het kan concurreren met oestrogeen voor oestrogeenreceptorbindingsplaatsen en kan de aanvulling van intracellulaire oestrogeenreceptoren vertragen. Clomifeencitraat initieert een reeks endocriene gebeurtenissen die culmineren in een pre-ovulatoire gonadotropine-stijging en daaropvolgende folliculaire breuk. De eerste endocriene gebeurtenis als reactie op een kuur met clomifeentherapie is een toename van de afgifte van hypofyse-gonadotrofinen. Dit initieert steroïdogenese en folliculogenese, resulterend in groei van het ovariumfollikel en een toename van het circulerende gehalte van estradiol. Na de eisprong stijgen en dalen plasma progesteron en oestradiol zoals bij een normale ovulatiecyclus.

Beschikbare gegevens suggereren dat zowel de oestrogene als anti-oestrogene eigenschappen van clomifeen kunnen bijdragen aan het starten van de eisprong. Van de twee clomifeenisomeren is gebleken dat ze gemengde oestrogene en anti-oestrogene effecten hebben, die kunnen variëren van de ene soort tot de andere. Sommige gegevens suggereren dat zuclomifeen een grotere oestrogene activiteit heeft dan enclomiphene.

Clomifeencitraat heeft geen duidelijke progestationele, androgene of anti-androgene effecten en lijkt niet te interfereren met hypofyse-bijnier- of hypofyse-schildklierfunctie. Hoewel er geen bewijs is van een "carry-over effect" van CLOMID, zijn bij sommige patiënten spontane ovulatoire menstruaties opgemerkt na behandeling met CLOMID.

farmacokinetiek

Gebaseerd op vroege studies met 14C-gelabeld clomifeencitraat, werd aangetoond dat het medicijn oraal in de mens wordt geabsorbeerd en voornamelijk in de feces wordt uitgescheiden. Cumulatieve urine- en fecale excretie van de 14C was gemiddeld na ongeveer 5 dagen 50% van de orale dosis en 37% van een intraveneuze dosis. De gemiddelde uitscheiding in de urine was ongeveer 8% met fecale excretie van ongeveer 42%.

Sommige 14 C-labels waren nog 6 weken na toediening in de feces aanwezig. Daaropvolgende onderzoeken met een enkele dosis bij normale vrijwilligers toonden aan dat zuclomifeen (cis) een langere halfwaardetijd heeft dan enclomiphene (trans). Detecteerbare niveaus van zuclomifeen bleven bij deze personen langer dan een maand bestaan. Dit kan wijzen op stereospecifieke enterohepatische recycling of sekwestratie van het zuclomifeen. Het is dus mogelijk dat er tijdens de vroege zwangerschap enig actief geneesmiddel in het lichaam achterblijft bij vrouwen die zwanger worden tijdens de menstruatiecyclus tijdens de behandeling met CLOMID.

Klinische studies

Tijdens klinisch onderzoek kregen 7578 patiënten CLOMID, van wie sommigen belemmeringen hadden voor ovulatie anders dan ovulatoire disfunctie (zie INDICATIES ). In die klinische studies trad bij ongeveer 30% van deze patiënten een succesvolle therapie op, gekenmerkt door zwangerschap.

Er waren in totaal 2635 zwangerschappen gemeld tijdens de klinische proefperiode. Van die zwangerschappen was informatie over de uitkomst alleen beschikbaar voor 2369 van de gevallen. Tabel 1 vat de uitkomst van deze gevallen samen.

Van de gemelde zwangerschappen was de incidentie van meerlingzwangerschappen 7, 98%: 6, 9% tweeling, 0, 5% triplet, 0, 3% quadruplet en 0, 1% quintuplet. Van de 165 tweelingzwangerschappen waarvoor voldoende informatie beschikbaar was, was de verhouding tussen monozygote en dizygote tweelingen ongeveer 1: 5. Tabel 1 rapporteert het overlevingspercentage van de levende meerlinggeboorten.

Een sextuplet-geboorte werd gemeld na voltooiing van de oorspronkelijke klinische studies; geen van de sextuplets overleefde (elk woog minder dan 400 g), hoewel ze allemaal erg normaal leken.

Tabel 1. Resultaat van gerapporteerde zwangerschappen in klinische proeven (n = 2369)

ResultaatTotaal aantal zwangerschappenOverlevingskans
Zwangerschap Wastage
Spontane abortussen483 *
doodgeborenen24
Levendgeborenen
Individuele geboorten169798, 16%
Meerdere geboorten16583, 25%
* Inclusief 28 buitenbaarmoederlijke zwangerschappen, 4 hystatiforme moedervlekken en 1 foetus papyraceus.
Geeft het percentage overlevende baby's aan tijdens deze zwangerschappen.

De totale overleving van zuigelingen van meervoudige zwangerschappen inclusief spontane abortussen, doodgeboorten en neonatale sterfgevallen is 73%.

Foetale / neonatale anomalieën en mortaliteit

De volgende foetale afwijkingen zijn gemeld na zwangerschappen na ovulatie-inductietherapie met CLOMID tijdens klinische onderzoeken. Elk van de volgende foetale afwijkingen werd gemeld met een snelheid van <1% (de ervaringen worden weergegeven in volgorde van afnemende frequentie): aangeboren hartlaesies, downsyndroom, klaverenvoet, aangeboren darmlesies, hypospadie, microcefalie, harelip en gespleten gehemelte, congenitaal heup, hemangioom, niet-ingedaalde testikels, polydactylie, siamese tweelingen en teratomateuze misvorming, patent ductus arteriosus, amaurosis, arterioveneuze fistel, inguinale hernia, navelbreuk, syndactylie, pectus excavatum, myopathie, dermoid cyste van de hoofdhuid, omphalocele, spina bifida occulta, ichthyosis, en aanhoudende lingual frenulum. Neonatale sterfte en foetale sterfte / doodgeboorte bij baby's met geboorteafwijkingen zijn ook gemeld met een snelheid van <1%. De totale incidentie van gemelde congenitale afwijkingen van zwangerschappen geassocieerd met maternale CLOMID-opname tijdens klinische onderzoeken lag binnen het bereik van de meldingen die voor de algemene populatie werden gerapporteerd.

Bovendien zijn meldingen van aangeboren afwijkingen ontvangen tijdens postmarketingsurveillance van CLOMID (zie BIJWERKINGEN ).

PATIËNT INFORMATIE

Het doel en de risico's van de behandeling met CLOMID moeten aan de patiënt worden gepresenteerd voordat met de behandeling wordt gestart. Er moet worden benadrukt dat het doel van de CLOMID-therapie ovulatie is voor een volgende zwangerschap. De arts moet de patiënt adviseren met speciale aandacht voor de volgende potentiële risico's:

Visuele symptomen

Adviseer dat er tijdens of kort na de CLOMID-therapie af en toe onscherpte of andere visuele symptomen kunnen optreden. Het moet de patiënt duidelijk worden gemaakt dat, in sommige gevallen, visuele stoornissen kunnen worden verlengd en mogelijk onomkeerbaar, met name met een verhoogde dosering of duur van de behandeling. Waarschuw dat visuele symptomen activiteiten als autorijden of machines bedienen gevaarlijker kunnen maken dan normaal, met name onder omstandigheden van variabele belichting (zie WAARSCHUWINGEN ).

De patiënt moet worden geïnstrueerd om de arts op de hoogte te stellen wanneer zich ongebruikelijke visuele symptomen voordoen. Als de patiënt visuele symptomen heeft, moet de behandeling worden gestaakt en moet de complete oftalmologische evaluatie worden uitgevoerd.

Abdominale / bekkenpijn of opdringing

Ovariumvergroting kan optreden tijdens of kort na de behandeling met CLOMID. Om de risico's die gepaard gaan met ovariële vergroting te minimaliseren, moet de patiënt de instructie krijgen om de arts te informeren over abdominale of bekkenpijn, gewichtstoename, ongemak of uitzetting na het gebruik van CLOMID (zie WAARSCHUWINGEN ).

Meerdere zwangerschappen

Informeer de patiënt dat er een verhoogde kans is op meerlingzwangerschap, inclusief bilaterale eileiderszwangerschap en naast elkaar bestaande eileiders en intra-uteriene zwangerschap, wanneer de bevruchting plaatsvindt in relatie tot de CLOMID-therapie. De mogelijke complicaties en gevaren van meerlingzwangerschap moeten worden uitgelegd.

Spontane abortus en aangeboren afwijkingen

Informeer de patiënt dat uit de beschikbare gegevens blijkt dat de tarieven voor spontane abortus (miskraam) of aangeboren afwijkingen bij gebruik door de moeder CLOMID niet zijn gestegen in vergelijking met de cijfers in de algemene populatie.

Tijdens klinisch onderzoek, de ervaring van patiënten met bekende zwangerschap uitkomst (tabel 1) toont een spontane abortuscijfer van 20, 4% en doodgeboorte van 1, 0%. (Zie Clinical Studies ). Onder de geboorteafwijkingen die spontaan als individuele gevallen werden gemeld sinds de commerciële beschikbaarheid van Clomid, was het aandeel neurale buisdefecten hoog tijdens zwangerschappen geassocieerd met ovulatie geïnduceerd door Clomid, maar dit werd niet ondersteund door gegevens uit op populatie-gebaseerde onderzoeken.

Populaire Categorieën