Cervidil

Anonim

CERVIDIL ®
(dinoproston) Vaginale insert

BESCHRIJVING

Dinoproston vaginaal inzetstuk is een dunne, platte, polymere plak die rechthoekig van vorm is met afgeronde hoeken in de buidel van een gebroken wit gebreid polyester ophaalsysteem. Elke plak is buff-gekleurd, semi-transparant en bevat 10 mg dinoproston in een hydrogel-insert. Een integraal onderdeel van het gebreide polyester ophaalsysteem is een lang lint dat is ontworpen om te helpen bij het ophalen aan het einde van het doseringsinterval of eerder indien klinisch geïndiceerd. Het gerede product is een formulering met gereguleerde afgifte waarvan is vastgesteld dat het dinoproston in vivo afgeeft met een snelheid van ongeveer 0, 3 mg / uur.

De chemische naam voor dinoproston (beter bekend als prostaglandine E 2 of PGE 2 ) is 11α, 15Sdihydroxy-9-oxo-prosta-5Z, 13E-dieen-1-zuur en de structuurformule is hieronder weergegeven:

De molecuulformule is C 20 H 32 O 5 en het molecuulgewicht is 352, 5. Dinoproston komt voor als een wit tot gebroken wit kristallijn poeder. Het heeft een smeltpunt binnen het bereik van 65 ° tot 69 ° C. Dinoproston is oplosbaar in ethanol en in 25% ethanol in water. Elk insert bevat 10 mg dinoproston in 241 mg van een verknoopt polyethyleenoxide / urethaanpolymeer, een halfdekkende, beige gekleurde, platte rechthoekige plak met een dikte van 29 mm bij 9, 5 mm en 0, 8 mm. Het insert en het retrieval-systeem, gemaakt van polyestergaren, zijn niet-toxisch en absorberen water, zwellen en geven dinoproston af wanneer het in een vochtige omgeving wordt geplaatst.

INDICATIES

Cervidil Vaginale insert (dinoproston, 10 mg) is geïndiceerd voor de initiatie en / of voortzetting van cervicale rijping bij patiënten op of korter bij wie er een medische of obstetrische indicatie is voor de inductie van de bevalling.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De dosering van dinoproston in de vaginale insert is 10 mg en is ontworpen om te worden afgegeven met ongeveer 0, 3 mg / uur gedurende een periode van 12 uur. Cervidil moet worden verwijderd na het begin van de actieve bevalling of 12 uur na het inbrengen.

Cervidil wordt geleverd in een individueel ingepakt aluminium / polyethyleenverpakking met een "scheurtje" aan één kant van de verpakking. Het pakket mag alleen worden geopend door het aluminiumpakket langs het scheurtje te scheuren. Het pakket mag nooit worden geopend met een schaar of andere scherpe voorwerpen die het gebreide polyester zakje dat dient als het ophaalsysteem voor de polymere plaat, kan beschadigen of doorsnijden.

Cervidil moet tot gebruik bevroren worden gehouden en wordt toegediend door een eenheid dwars op de posterieure fornix van de vagina te plaatsen onmiddellijk na verwijdering uit de folieverpakking. Het inbrengen van het vaginale insert vereist geen steriele omstandigheden. De vaginale insert mag niet worden gebruikt zonder zijn ophaalsysteem. Het product hoeft niet eerder opgewarmd te worden. Een minimale hoeveelheid met water mengbaar smeermiddel kan worden gebruikt om te helpen bij het inbrengen van Cervidil. Er moet voor worden gezorgd dat er geen overmatig contact of coating met het smeermiddel mogelijk is, wat een optimale zwelling en afgifte van dinoproston uit de vaginale insert zou kunnen voorkomen. Patiënten moeten 2 uur na het inbrengen in liggende positie blijven, maar kunnen daarna ambulant zijn. Als de patiënt ambulant is, moet ervoor worden gezorgd dat de vaginale insert op zijn plaats blijft. Als baarmoederhyperstimulatie wordt aangetroffen of als de bevalling begint, moet de vaginale insert worden verwijderd. Cervidil moet ook voorafgaand aan amniotomie worden verwijderd.

Na verwijdering van Cervidil is het essentieel om ervoor te zorgen dat de mat is verwijderd, omdat deze het actieve ingrediënt blijft afgeven. Dit wordt bereikt door het gebreide polyester ophaalsysteem te visualiseren en te bevestigen dat het de plaat bevat. In het zeldzame geval dat de plak niet is opgenomen in het polyester opvangsysteem, moet een vaginaal onderzoek worden uitgevoerd om de plaat te verwijderen.

HOE GELEVERD

Cervidil is een vaginaal insert met 10 mg dinoproston. Het product is gewikkeld en ingesloten in een verpakking van aluminium / polyethyleen en wordt als volgt geleverd:

NDC 55566 - 2800-1 Doos van 1

$config[ads_text5] not found

Bewaren in een vriezer tussen -20 ° C en -10 ° C (-4 ° F en 14 ° F). Cervidil is verpakt in folie en is stabiel indien bewaard in een vriezer gedurende een periode van drie jaar. Vaginale inserts die aan een hoge luchtvochtigheid worden blootgesteld, absorberen vocht uit de lucht en veranderen daardoor de afgifte-eigenschappen van dinoproston. Eenmaal gebruikt, moet de vaginale insert worden weggegooid.

BIJWERKINGEN

Cervidil wordt goed verdragen. In placebogecontroleerde onderzoeken waarin 658 vrouwen werden geïncludeerd en 320 actieve therapie ontvingen (218 zonder ophaalsysteem, 102 met ophaalsysteem), werden de volgende gebeurtenissen gemeld.

Tabel 1 Total Cervidil - behandelde drugsgerelateerde activiteitenverslagen

Gecontroleerde studies *
ActiefPlacebo
Baarmoederhyperstimulatie
met foetale nood
2, 8%0, 3%
Baarmoederhyperstimulatie
zonder foetale nood
4, 7%0%
Foetale nood zonder
uteriene hyperstimulatie
3, 8%1, 2%
N320338
STUDIE 101-801 †
ActiefPlacebo
Baarmoederhyperstimulatie
met foetale nood
2, 9%0%
Baarmoederhyperstimulatie
zonder foetale nood
2, 0%0%
Foetale nood zonder
uteriene hyperstimulatie
2, 9%1, 0%
N102104
* Gecontroleerde studies (met en zonder ophaalsysteem)
† Gecontroleerde studie (met retrieval-systeem)

$config[ads_text6] not found

Geneesmiddelgerelateerde koorts, misselijkheid, braken, diarree en buikpijn werden opgemerkt bij minder dan 1% van de patiënten die Cervidil kregen.

In onderzoek 101-801 (met het extractiesysteem) gevallen van hyperstimulatie omgekeerd binnen 2 tot 13 minuten na verwijdering van het product. Tocolytics waren nodig in een van de vijf gevallen.

In gevallen van foetale nood was er, wanneer productverwijdering raadzaam leek, een terugkeer naar normaal ritme en geen neonatale gevolgen.

Vijf minuten Apgar-scores waren 7 of hoger in 98, 2% (646/658) van onderzochte pasgeborenen van wie de moeders Cervidil kregen. In een rapport van een pediatrische follow-upstudie van 3 jaar bij 121 baby's, waarvan 51 van de moeders (18).

Post-marketing surveillance

Immuunsysteemaandoeningen: overgevoeligheid

Bloed- en lymfestelselaandoeningen: gedissemineerde intravasculaire coagulatie (zie WAARSCHUWINGEN )

Voortplantingssysteem: meldingen van baarmoederruptuur zijn gemeld in verband met het gebruik van Cervidil, sommige vereisten een hysterectomie en sommige resulteerden in de volgende foetale of neonatale sterfte.

Bloedvataandoeningen: hypotensie

Zwangerschap, puerperium en perinatale condities: vruchtwaterembolie

Voor het melden van VERWACHTE ONGEWENSTE REACTIES, contacteer FERRING PHARMACEUTICALS INC. Op 1-888-FERRING (1-888-337-7464) of FDA op 1-800-FDA-1088 of www.fda.gov/medwatch.

DRUGS INTERACTIES

Cervidil kan de activiteit van oxytocica versterken en het gelijktijdig gebruik ervan wordt niet aanbevolen. Een dosisinterval van ten minste 30 minuten wordt aanbevolen voor het sequentiële gebruik van oxytocine na de verwijdering van de dinoproston vaginale insert. Er zijn geen andere interacties tussen geneesmiddelen vastgesteld.

Drugsmisbruik en afhankelijkheid

Er werd geen drugsmisbruik of -afhankelijkheid gezien met het gebruik van Cervidil.

WAARSCHUWINGEN

Alleen voor ziekenhuisgebruik

Cervidil mag alleen worden toegediend door getraind verloskundig personeel in een ziekenhuisomgeving met passende verloskundige zorgfaciliteiten.

Vrouwen van 30 jaar of ouder, vrouwen met complicaties tijdens de zwangerschap en mensen met een zwangerschapsduur ouder dan 40 weken hebben een verhoogd risico op postpartum-verspreide intravasculaire coagulatie. Bovendien kunnen deze factoren het risico van arbeidsinductie verder vergroten (zie bijwerkingen, post-marketing surveillance ). Daarom dient het gebruik van dinoproston bij deze vrouwen met de nodige voorzichtigheid te gebeuren. Er moeten maatregelen worden getroffen om zo snel mogelijk een evoluerende fibrinolyse in de onmiddellijke post-partum-periode te detecteren.

De arts moet erop letten dat het gebruik van dinoproston kan resulteren in onbedoelde verstoring en daaropvolgende embolisatie van antigeen weefsel dat in zeldzame gevallen de ontwikkeling van het anafylactoïde syndroom van zwangerschap veroorzaakt (vruchtwaterembolisme).

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemene voorzorgsmaatregelen

Aangezien prostaglandinen het effect van oxytocine versterken, moet Cervidil worden verwijderd voordat de toediening van oxytocine wordt gestart en de baarmoederactiviteit van de patiënt zorgvuldig wordt gecontroleerd op uteriene hyperstimulatie. Als baarmoederhyperstimulatie wordt aangetroffen of als de bevalling begint, moet de vaginale insert worden verwijderd. Cervidil moet ook voorafgaand aan amniotomie worden verwijderd.

Cervidil is gecontra-indiceerd wanneer langdurige samentrekking van de baarmoeder schadelijk kan zijn voor de foetale veiligheid en de integriteit van de baarmoeder. Daarom mag Cervidil niet worden toegediend aan patiënten met een voorgeschiedenis van een eerdere keizersnede of baarmoederchirurgie, gezien het potentiële risico op baarmoederruptuur en bijbehorende obstetrische complicaties, waaronder de noodzaak van hysterectomie en het optreden van foetale of neonatale sterfte.

Voorzichtigheid is geboden bij het toedienen van Cervidil voor cervicale rijping bij patiënten met gescheurde vliezen, bij niet-vertex of niet-singleton-presentatie en bij patiënten met een voorgeschiedenis van eerdere uteriene hypertonie, glaucoom of een voorgeschiedenis van astma bij kinderen, hoewel er geen astma-aanvallen zijn geweest in de volwassenheid.

Baarmoederactiviteit, foetale status en de progressie van cervicale dilatatie en eliminatie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd wanneer de dinoproston vaginale insert op zijn plaats zit. Met enig bewijs van uteriene hyperstimulatie, aanhoudende uteruscontracties, foetale nood of andere foetale of maternale bijwerkingen moet de vaginale insert worden verwijderd.

Een verhoogd risico op post-partum gedissemineerde intravasculaire coagulatie is beschreven bij patiënten van wie de bevalling werd veroorzaakt door fysiologische middelen, hetzij met dinoproston of oxytocine.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Er zijn geen langetermijnstudies voor carcinogeniteit en vruchtbaarheid uitgevoerd met Vialginaal insert van Cervidil (dinoproston). Er is geen bewijs van mutageniciteit waargenomen met prostaglandine E2 in de ongeplande DNA-syntheseassay, de micronucleustest of Ames-test.

Zwangerschap

Teratogene effecten

Prostaglandine E 2 heeft een toename van skeletafwijkingen bij ratten en konijnen veroorzaakt. Er zou geen klinisch effect worden verwacht bij gebruik zoals aangegeven, aangezien Cervidil (dinoproston) vaginaal insert wordt toegediend na de periode van organogenese. Er is aangetoond dat prostaglandine E2 embryotoxisch is bij ratten en konijnen, en elke dosis die aanhoudend verhoogde uterustoon produceert, kan het embryo of de foetus in gevaar brengen.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van Cervidil zijn vastgesteld bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd en vrouwen die zwanger zijn. Hoewel de veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten niet zijn vastgesteld, is de verwachting dat de veiligheid en werkzaamheid voor adolescenten hetzelfde zijn.

OVERDOSERING

Cervidil wordt gebruikt als een enkele dosering in een enkele toepassing. Overdosering wordt meestal gemanifesteerd door uteriene hyperstimulatie, die gepaard kan gaan met foetaal leed en reageert meestal op verwijdering van het insert. Andere behandelingen moeten symptomatisch zijn, aangezien tot op heden de klinische ervaring met prostaglandine-antagonisten onvoldoende is.

Het gebruik van bèta-adrenerge middelen moet worden overwogen in het geval van ongewenste verhoogde uteriene activiteit.

CONTRA

Cervidil is gecontra-indiceerd bij:

  • Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor prostaglandinen.
  • Patiënten bij wie een klinisch vermoeden bestaat of bij wie duidelijk bewijs bestaat dat de lever niet op korte termijn aankomt.
  • Patiënten met onverklaarde vaginale bloedingen tijdens deze zwangerschap.
  • Patiënten bij wie er bewijs is of een sterk vermoeden bestaat van een uitgesproken cefalopelvische disproportionaliteit.
  • Patiënten bij wie oxytocische geneesmiddelen gecontraïndiceerd zijn of wanneer langdurige samentrekking van de baarmoeder schadelijk kan zijn voor de foetale veiligheid of integriteit van de baarmoeder, zoals een eerdere keizersnede of ernstige baarmoederchirurgie (zie VOORZORGSMAATREGELEN en BIJWERKINGEN ).
  • Patiënten die al intraveneuze oxytocische geneesmiddelen gebruiken.
  • Multipara met 6 of meer voorbije zwangerschappen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Dinoproston (PGE 2 ) is een natuurlijk voorkomend biomolecuul. Het wordt in lage concentraties aangetroffen in de meeste lichaamsweefsels en functioneert als een lokaal hormoon (1-3). Zoals met elk lokaal hormoon, wordt het zeer snel gemetaboliseerd in de weefsels van de synthese (de halfwaardetijd wordt geschat op 2, 5-5 minuten). De snelheidsbeperkende stap voor inactivering wordt gereguleerd door het enzym 15-hydroxyprostaglandine dehydrogenase (PGDH) (1, 4). Elke PGE 2 die ontsnapt aan lokale inactivatie wordt snel geklaard tot 95% bij de eerste passage door de longcirculatie (1, 2).

Tijdens de zwangerschap wordt PGE 2 continu uitgescheiden door de foetale vliezen en placenta en speelt het een belangrijke rol in de laatste gebeurtenissen die tot de start van de bevalling leiden (1, 2). Het is bekend dat PGE2 de productie van PGFPGF 2a stimuleert, die op zijn beurt het myometrium gevoelig maakt voor endogene of exogeen toegediende oxytocine. Hoewel PGE 2 baarmoedercontracties kan initiëren en interactie kan hebben met oxytocine om baarmoedercontractiliteit te verhogen, geeft het beschikbare bewijs aan dat PGE in de concentraties die tijdens het eerste deel van de bevalling worden gevonden, een belangrijke rol speelt bij cervicale rijping zonder de samentrekkingen van de baarmoeder te beïnvloeden (5 -7). Dit onderscheid dient als basis voor het beschouwen van cervicale rijping en inductie van arbeid, gewoonlijk door het gebruik van oxytocine (8-10), als twee afzonderlijke processen.

PGE 2 speelt een belangrijke rol in de complexe reeks van biochemische en structurele veranderingen die betrokken zijn bij cervicale rijping. Cervicale rijping omvat een duidelijke ontspanning van de cervicale gladde spiervezels van de baarmoederhals die moet worden getransformeerd van een stijve structuur naar een verzachte, meegevende en verwijde configuratie om passage van de foetus door het geboortekanaal mogelijk te maken (11-13). Dit proces omvat de activering van het enzym collagenase, dat verantwoordelijk is voor de vertering van een deel van het structurele collageennetwerk van de cervix (1, 14). Dit gaat gepaard met een gelijktijdige toename van de hoeveelheid hydrofiel glycosaminoglycaan, hyaluronzuur en een afname van dermataansulfaat (1). Het falen van de baarmoederhals om deze natuurlijke fysiologische veranderingen te ondergaan, meestal beoordeeld volgens de methode beschreven door bisschop (15, 16), vóór het begin van effectieve uteruscontracties, resulteert in een ongunstig resultaat voor een succesvolle vaginale bevalling en kan resulteren in een foetaal compromis. Geschat wordt dat bij ongeveer 5% van de zwangerschappen de baarmoederhals niet normaal rijpt (17). Bij 10 tot 11% van de zwangerschappen moet de bevalling om medische of obstetrische redenen vóór de periode van cervicale rijping plaatsvinden (17).

De afgiftesnelheid van PGE in vivo is ongeveer 0, 3 mg / uur over een periode van 12 uur. De gecontroleerde afgifte van PGE 2 uit het hydrogel-insert is een poging om voldoende hoeveelheden PGE2 aan de lokale receptoren te verschaffen om te voldoen aan hormonale vereisten. Bij de meerderheid van de patiënten manifesteren deze lokale effecten zich door veranderingen in de consistentie, dilatatie en eliminatie van de baarmoederhals, gemeten aan de hand van de Bishop-score. Hoewel sommige patiënten hyperstimulatie van de baarmoeder ervaren als gevolg van directe door PGE2 of PGF gemedieerde sensibilisatie van het myometrium tot oxytocine, komen systemische effecten van PGE 2 zelden voor. Het inzetstuk is uitgerust met een biocompatibel ophaalsysteem dat verwijdering aan het einde van de therapie of in het geval van een bijwerking vergemakkelijkt.

Er kon geen correlatie worden vastgesteld tussen PGE 2- afgifte en plasmaconcentraties van PGE m . De relatieve bijdragen van endogeen en exogeen afgegeven PGE 2 aan de plasmaspiegels van de metaboliet PGE m konden niet worden bepaald. Bovendien is het onzeker of de gemeten PGEm-concentraties de natuurlijke progressie van PGE 2 -concentraties in bloed als geboorteplaning weerspiegelen of in welke mate de gemeten concentraties na PGE-toediening een toename ten opzichte van basale niveaus vertegenwoordigen die bij controlepatiënten kunnen worden gemeten .

Klinische studies

Tabel 2 Werkzaamheid van Cervidil in dubbelblinde onderzoeken

Primip / Nullip multip
ParameterStudie #CervidilPlaceboCervidilPlaceboP-Value
Succesvolle behandeling *101-103 (N = 81)65%28%87%29%<0, 001
101-003 (N = 371)68%24%77%24%<0, 001
101-801 (N = 206)72%48%55%41%0, 003
Tijd voor levering
(Uren)
Gemiddelde 101-103 (N = 81)33.748.614.028.6 0.001
Mediaan25.734.512.324.6
Gemiddelde 101-801 (N = 206)31.151.852.345.9 <0, 001
Mediaan25.537.220.827.4
Tijd tot aanvang van
Arbeid (uur)
Gemiddelde 101-103 (N = 81)19.939.46.822.4 <0, 001
Mediaan12.019.26.918.3
* Het succes van de behandeling werd gedefinieerd als de toename van de Bisschopscore na 12 uur. 3, vaginale bevalling binnen 12 uur of Bishop score om 12 uur. 6. Deze studies waren niet ontworpen met het vermogen om verschillen in keizersnede-percentages tussen Cervidil en placebogroepen te laten zien en geen enkele werd genoteerd.

PATIËNT INFORMATIE

Geen informatie verstrekt. Raadpleeg de secties WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN .

Populaire Categorieën