Benicar

Anonim

BENICAR
(olmesartan medoxomil) Tablet

WAARSCHUWING

FETALE TOXICITEIT

  • Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, stop dan zo snel mogelijk met Benicar (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN)
  • Geneesmiddelen die direct inwerken op het renine-angiotensysteem kunnen letsel en overlijden veroorzaken aan de zich ontwikkelende foetus (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN)

BESCHRIJVING

Olmesartan medoxomil, een prodrug, wordt gehydrolyseerd tot olmesartan tijdens absorptie vanuit het maag-darmkanaal. Olmesartan is een selectieve AT 1 -subtype-angiotensine II-receptorantagonist.

Olmesartan medoxomil wordt chemisch beschreven als 2, 3-dihydroxy-2-butenyl 4- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2-propyl-1- (p- (o-1H-tetrazol-5-ylfenyl) benzyl) imidazool 5 carboxylaat, cyclisch 2, 3-carbonaat.

De empirische formule is C 29 H 30 N 6 O 6 en de structuurformule is:

Olmesartan medoxomil is een wit tot licht geelachtig wit poeder of kristallijn poeder met een molecuulgewicht van 558, 59. Het is praktisch onoplosbaar in water en matig oplosbaar in methanol. Benicar is beschikbaar voor oraal gebruik als filmomhulde tabletten die 5 mg, 20 mg of 40 mg olmesartan medoxomil bevatten en de volgende inactieve ingrediënten: hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactosemonohydraat, laag-gesubstitueerde hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, talk, titaandioxide en (alleen 5 mg) geel ijzeroxide.

INDICATIES

Benicar is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Verlaging van de bloeddruk vermindert het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, voornamelijk beroertes en hartinfarcten. Deze voordelen zijn waargenomen in gecontroleerde onderzoeken van antihypertensiva uit een groot aantal verschillende farmacologische klassen, waaronder de klasse waartoe dit medicijn in hoofdzaak behoort. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken die risicovermindering met Benicar aantonen.

Beheersing van hoge bloeddruk moet onderdeel zijn van uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, waar van toepassing, lipidecontrole, diabetesmanagement, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte inname van natrium. Veel patiënten hebben meer dan één medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van het Nationaal Hoog Bloeddrukeducatie Programma's Gezamenlijk Nationaal Comité voor Preventie, Detectie, Evaluatie en Behandeling van Hoge Bloeddruk (JNC).

Talrijke antihypertensiva, uit verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het bloeddrukverlaging is en geen farmacologische eigenschap van de geneesmiddelen., dat is grotendeels verantwoordelijk voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een vermindering van het risico op beroerte, maar verminderingen in hartinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig gezien.

Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt verhoogd cardiovasculair risico en de absolute risicoverhoging per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs bescheiden verlagingen van ernstige hypertensie aanzienlijk voordeel kunnen opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met verschillende absolute risico's, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een agressievere behandeling een lager bloeddrukdoel.

Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. Op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen de selectie van de therapie bepalen.

Het kan alleen worden gebruikt of in combinatie met andere antihypertensiva.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

$config[ads_text5] not found

Volwassen hypertensie

Dosering moet individueel worden ingesteld. De gebruikelijke aanbevolen startdosering van Benicar is 20 mg eenmaal daags wanneer het als monotherapie wordt gebruikt bij patiënten die geen volumecontract hebben. Voor patiënten die na 2 weken behandeling een verdere verlaging van de bloeddruk nodig hebben, kan de dosis Benicar worden verhoogd tot 40 mg. Doses boven 40 mg lijken geen groter effect te hebben. Tweemaal daagse dosering biedt geen voordeel ten opzichte van dezelfde totale dosis eenmaal daags.

Er is geen aanpassing van de aanvangsdosering aanbevolen voor oudere patiënten, voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <40 ml / min) of met matige tot uitgesproken leverdisfunctie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN, Gebruik bij specifieke populaties en KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Voor patiënten met mogelijke depletie van intravasculair volume (bijv. Patiënten die worden behandeld met diuretica, vooral diegenen met een verminderde nierfunctie), moet Benicar onder strikt medisch toezicht worden gestart en moet worden overwogen om een ​​lagere startdosis te gebruiken (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Benicar kan met of zonder voedsel worden toegediend.

Als de bloeddruk niet alleen door Benicar wordt gereguleerd, kan een diureticum worden toegevoegd. Benicar kan met andere antihypertensiva worden toegediend.

Pediatrische hypertensie (6 tot 16 jaar)

Dosering moet individueel worden ingesteld. Voor kinderen die tabletten kunnen slikken, is de gebruikelijke aanbevolen startdosering van Benicar 10 mg eenmaal daags voor patiënten die 20 tot <35 kg (44 tot 77 lb) wegen, of 20 mg eenmaal daags voor patiënten die ≥ 35 kg wegen. Voor patiënten die na 2 weken behandeling een verdere verlaging van de bloeddruk nodig hebben, kan de dosis Benicar worden verhoogd tot maximaal 20 mg eenmaal daags voor patiënten die <35 kg of 40 mg eenmaal daags wegen voor patiënten die ≥ 35 kg wegen.

$config[ads_text6] not found

Kinderen <1 jaar oud mogen Benicar niet gebruiken voor hypertensie.

Voor kinderen die geen tabletten kunnen doorslikken, kan dezelfde dosis worden gegeven met een geïmpregneerde suspensie zoals hieronder beschreven (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Volg de onderstaande instructies voor het voorbereiden van de suspensie om Benicar als suspensie toe te dienen.

Bereiding van suspensie (voor 200 ml van een suspensie van 2 mg / ml)

Voeg 50 ml gezuiverd water toe aan een amberkleurige polyethyleentereftalaat (PET) fles met twintig Benicar 20 mg tabletten en laat deze minimaal 5 minuten staan. Schud de container gedurende ten minste 1 minuut en laat de suspensie gedurende ten minste 1 minuut staan. Herhaal 1 minuut schudden en 1 minuut staan ​​voor nog vier keer. Voeg 100 ml Ora-Sweet® * en 50 ml Ora-Plus® * toe aan de suspensie en schud goed gedurende ten minste 1 minuut. De suspensie moet worden gekoeld op 2-8 ° C (36- 46 ° F) en kan maximaal 4 weken worden bewaard. Schud de suspensie ruim voor elk gebruik en ga onmiddellijk terug naar de koelkast.

* Ora-Sweet® en Ora-Plus® zijn gedeponeerde handelsmerken van Paddock Laboratories, Inc.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

  • 5 mg gele, ronde, filmomhulde tabletten zonder breukgleuf gegraveerd met Sankyo aan de ene kant en C12 aan de andere kant
  • 20 mg witte, ronde, filmomhulde tabletten zonder breukstreep gegraveerd met Sankyo aan de ene kant en C14 aan de andere kant
  • 40 mg witte, ovale, filmomhulde tabletten zonder breukstreep gegraveerd met Sankyo aan de ene kant en C15 aan de andere kant

Opslag en handling

Benicar wordt geleverd als gele, ronde, filmomhulde tabletten zonder breukgleuf die 5 mg olmesartan medoxomil bevatten, als witte, ronde, filmomhulde tabletten zonder breukgleuf die 20 mg olmesartan medoxomil bevatten en als witte, ovaalvormige tabletten. filmomhulde tabletten zonder breukgleuven die 40 mg olmesartan medoxomil bevatten. Tabletten zijn ingeslagen met Sankyo aan de ene kant en C12, C14 of C15 aan de andere kant van respectievelijk de 5, 20 en 40 mg tabletten.

Tabletten worden als volgt geleverd:

5 mg20 mg40 mg
Fles van 30NDC 65597-101-30NDC 65597-103-30NDC 65597-104-30
Fles van 90Niet beschikbaarNDC 65597-103-90NDC 65597-104-90
Blister 10 kaarten x 10Niet beschikbaarNDC 65597-103-10NDC 65597-104-10
Blister 1 kaart x 30Niet beschikbaarNDC 65597-103-03NDC 65597-104-03
Doos 6 kaarten x 30Niet beschikbaarNDC 65597-103-06NDC 65597-104-06

opslagruimte

Bewaren bij 20-25 ° C (68-77 ° F) (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur ).

BIJWERKINGEN

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en komen deze mogelijk niet overeen met de in de praktijk waargenomen percentages.

Volwassen hypertensie

Benicar is beoordeeld op veiligheid bij meer dan 3825 patiënten / proefpersonen, waaronder meer dan 3275 patiënten die werden behandeld voor hypertensie in gecontroleerde onderzoeken. Deze ervaring omvatte ongeveer 900 patiënten die gedurende ten minste 6 maanden en meer dan 525 gedurende ten minste 1 jaar werden behandeld. Behandeling met Benicar werd goed verdragen, met een incidentie van bijwerkingen vergelijkbaar met placebo. De gebeurtenissen waren over het algemeen mild, van voorbijgaande aard en hadden geen relatie met de dosis Benicar.

De totale frequentie van bijwerkingen was niet dosisgerelateerd. Analyse van geslacht, leeftijd en ras groepen vertoonden geen verschillen tussen Benicar en placebo-behandelde patiënten. De opnamesnelheid als gevolg van bijwerkingen bij alle onderzoeken met hypertensieve patiënten was 2, 4% (dwz 79/3278) van de patiënten behandeld met Benicar en 2, 7% (dwz 32/1179) van de controlepatiënten. In placebogecontroleerde onderzoeken was de enige bijwerking die optrad bij meer dan 1% van de patiënten die met Benicar werden behandeld en bij een hogere incidentie versus placebo duizeligheid (3% vs. 1%).

De volgende bijwerkingen traden op in placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij een incidentie van meer dan 1% van de patiënten die met Benicar werden behandeld, maar kwamen ook voor bij ongeveer dezelfde of hogere incidentie bij patiënten die placebo kregen: rugpijn, bronchitis, verhoogd creatinefosfokinase, diarree hoofdpijn, hematurie, hyperglycemie, hypertriglyceridemie, griepachtige symptomen, faryngitis, rhinitis en sinusitis.

De incidentie van hoest was vergelijkbaar bij patiënten met placebo (0, 7%) en Benicar (0, 9%).

Andere mogelijk belangrijke bijwerkingen die zijn gemeld met een incidentie van meer dan 0, 5%, al dan niet toegeschreven aan de behandeling, zijn te vinden in de meer dan 3100 hypertensieve patiënten die werden behandeld met Benicar als monotherapie in gecontroleerde of open-label onderzoeken.

Lichaam als geheel: pijn op de borst, perifeer oedeem

Centraal en perifeer zenuwstelsel: duizeligheid

Gastro-intestinaal: buikpijn, dyspepsie, gastro-enteritis, misselijkheid

Hartslag- en ritmestoornissen : tachycardie

Metabole en voedingsstoornissen: hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hyperurikemie

Musculoskeletale: artralgie, artritis, spierpijn

Huid en aanhangsels: huiduitslag

Gezichtsoedeem werd gemeld bij vijf patiënten die Benicar kregen. Angio-oedeem is gemeld bij angiotensine II-antagonisten.

Laboratoriumtestbevindingen

In gecontroleerde klinische onderzoeken werden klinisch belangrijke veranderingen in standaard laboratoriumparameters zelden geassocieerd met de toediening van Benicar.

Hemoglobine en hematocriet : kleine afnames in hemoglobine en hematocriet (gemiddelde dalingen van respectievelijk ongeveer 0, 3 g / dL en 0, 3 volumeprocent) werden waargenomen.

Leverfunctietests : Verhogingen van leverenzymen en / of serumbilirubine werden niet vaak waargenomen. Vijf patiënten (0, 1%) die werden toegewezen aan Benicar en één patiënt (0, 2%) die in klinische onderzoeken waren toegewezen aan placebo, werden teruggetrokken vanwege abnormale leverchemie (transaminasen of totaal bilirubine). Van de vijf Benicar-patiënten hadden er drie verhoogde transaminasen, die werden toegeschreven aan alcoholgebruik, en één had een enkele verhoogde bilirubine-waarde, die normaliseerde terwijl de behandeling werd voortgezet.

Pediatrische hypertensie

Er zijn geen relevante verschillen gevonden tussen het bijwerkingenprofiel voor pediatrische patiënten in de leeftijd van 1 tot 16 jaar en eerder gerapporteerd voor volwassen patiënten.

Post-marketingervaring

De volgende bijwerkingen zijn gemeld tijdens postmarketingervaring. Omdat deze reacties vrijwillig worden gerapporteerd vanuit een populatie van onbekende grootte, is het niet altijd mogelijk om betrouwbaar hun frequentie te schatten of een oorzakelijk verband te leggen met blootstelling aan geneesmiddelen.

Lichaam als geheel: asthenie, angio-oedeem, anafylactische reacties

Gastro-intestinaal: braken, aanspuitachtige enteropathie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Metabole en voedingsstoornissen : hyperkaliëmie

Musculoskeletaal: rabdomyolyse

Urogenitaal systeem: acuut nierfalen, verhoogd creatininegehalte in het bloed

Huid en aanhangsels: Alopecia, pruritus, urticaria

Gegevens uit één gecontroleerd onderzoek en een epidemiologisch onderzoek hebben gesuggereerd dat hoge doses olmesartan het cardiovasculaire (CV) risico bij diabetische patiënten kunnen verhogen, maar de algemene gegevens zijn niet overtuigend. De gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde ROADMAP-studie (gerandomiseerde Olmesartan en Diabetes MicroAlbuminuria Prevention-studie, n = 4447) onderzocht het gebruik van olmesartan, 40 mg dagelijks, versus placebo bij patiënten met type 2 diabetes mellitus, normoalbuminurie en bij minste één extra risicofactor voor CV-ziekte. De studie voldeed aan zijn primaire eindpunt, vertraagde aanvang van microalbuminurie, maar olmesartan had geen gunstig effect op de afname van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR). Er was een bevinding van verhoogde CV sterfte (beoordeeld plotse hartdood, fataal hartinfarct, fatale beroerte, revascularisatie dood) in de olmesartan groep in vergelijking met de placebogroep (15 olmesartan versus 3 placebo, HR 4, 9, 95% betrouwbaarheidsinterval (CI ), 1.4, 17), maar het risico op een niet-fataal myocardinfarct was lager bij olmesartan (HR 0, 64, 95% CI 0, 35, 1, 18).

De epidemiologische studie omvatte patiënten van 65 jaar en ouder met een totale blootstelling van> 300.000 patiëntjaren. In de subgroep van diabetische patiënten die een hoge dosis olmesartan (40 mg / d) gedurende> 6 maanden kregen, leek er een verhoogd risico op overlijden te zijn (HR 2, 0, 95% CI 1, 1, 3, 8) in vergelijking met vergelijkbare patiënten die andere angiotensine receptor blokkers. In tegenstelling hiermee leek het gebruik van hoge doses olmesartan bij niet-diabetische patiënten geassocieerd te zijn met een verminderd risico op overlijden (HR 0, 46, 95% CI 0, 24, 0, 86) in vergelijking met vergelijkbare patiënten die andere angiotensine-receptorblokkers gebruikten. Er werden geen verschillen waargenomen tussen de groepen die lagere doses olmesartan kregen in vergelijking met andere angiotensine-blokkers of patiënten die gedurende <6 maanden therapie kregen.

Over het algemeen geven deze gegevens aanleiding tot bezorgdheid over een mogelijk verhoogd CV-risico in verband met het gebruik van hoge doses olmesartan bij diabetespatiënten. Er zijn echter zorgen over de geloofwaardigheid van de vaststelling van een verhoogd CV-risico, met name de observatie in de grote epidemiologische studie voor een overlevingsvoordeel bij niet-diabetici van een omvang die vergelijkbaar is met de negatieve bevinding bij diabetici.

DRUGS INTERACTIES

Er werden geen significante geneesmiddelinteracties gemeld in onderzoeken waarin Benicar gelijktijdig werd toegediend met digoxine of warfarine bij gezonde vrijwilligers.

De biologische beschikbaarheid van olmesartan was niet significant veranderd door de gelijktijdige toediening van antacida (Al (OH) 3 / Mg (OH) 2 ).

Olmesartan medoxomil wordt niet gemetaboliseerd door het cytochroom P450-systeem en heeft geen effecten op P450-enzymen; aldus worden interacties met geneesmiddelen die deze enzymen remmen, induceren of worden gemetaboliseerd niet verwacht.

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen waaronder selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers)

Bij ouderen, volumedeplet (inclusief diuretische therapie) of met een verminderde nierfunctie, kan gelijktijdige toediening van NSAID's, inclusief selectieve COX-2-remmers, met angiotensine II-receptorantagonisten, waaronder olmesartan medoxomil, leiden tot verslechtering van de nierfunctie, inclusief mogelijk acuut nierfalen. Deze effecten zijn meestal omkeerbaar. Controleer de nierfunctie periodiek bij patiënten die olmesartan medoxomil en NSAID-therapie krijgen.

Het antihypertensieve effect van angiotensine II-receptorantagonisten, waaronder olmesartan medoxomil, kan worden verzwakt door NSAID's, waaronder selectieve COX-2-remmers.

Dubbele blokkade van het renine-angiotensinesysteem (RAS)

Dubbele blokkade van de RAS met angiotensine-receptorblokkers, ACE-remmers of aliskiren gaat gepaard met verhoogde risico's op hypotensie, hyperkaliëmie en veranderingen in de nierfunctie (inclusief acuut nierfalen) in vergelijking met monotherapie. De meeste patiënten die de combinatie van twee RAS-remmers krijgen, verkrijgen geen extra voordeel in vergelijking met monotherapie. Vermijd in het algemeen gecombineerd gebruik van RAS-remmers. Nauwletrouw bloeddruk, nierfunctie en elektrolyten bij patiënten op Benicar en andere agenten die de RAS beïnvloeden.

Dien niet aliskiren gelijktijdig toe met Benicar bij patiënten met diabetes (zie CONTRA-INDICATIES ). Vermijd het gebruik van aliskiren met Benicar bij patiënten met nierinsufficiëntie (GFR <60 ml / min).

Colesevelam Hydrochloride

Gelijktijdige toediening van galzuur-sekwestreermiddel colesevelamhydrochloride verlaagt de systemische blootstelling en piekplasmaconcentratie van olmesartan. Toediening van olmesartan ten minste 4 uur vóór colesevelamhydrochloride verlaagde het geneesmiddelinteractie-effect. Overweeg olmesartan toe te dienen tenminste 4 uur vóór de dosis colesevelamhydrochloride (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Lithium

Verhogingen van serumlithiumconcentraties en lithiumtoxiciteit zijn gemeld tijdens gelijktijdige toediening van lithium met angiotensine II-receptorantagonisten, waaronder BENICAR. Monitor serumlithiumspiegels tijdens gelijktijdig gebruik.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

Foetale toxiciteit

Zwangerschap Categorie D

Gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en de dood. Resulterende oligohydramnion kan worden geassocieerd met foetale longhypoplasie en skeletafwijkingen. Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en overlijden. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, stop dan zo snel mogelijk met Benicar (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Morbiditeit bij zuigelingen

Kinderen <1 jaar oud mogen Benicar niet gebruiken voor hypertensie. Geneesmiddelen die rechtstreeks werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) kunnen effecten hebben op de ontwikkeling van onvolgroeide nieren (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Hypotensie bij patiënten met volume- of zoutverarming

Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensine-aldosteronsysteem, zoals patiënten met volume- en / of zoutdepletie (bijv. Patiënten die worden behandeld met hoge doses diuretica), kan symptomatische hypotensie worden verwacht na het starten van de behandeling met Benicar. Start de behandeling onder strikt medisch toezicht. Als hypotensie optreedt, plaats de patiënt dan in liggende positie en geef indien nodig een intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing (zie DOSERING EN TOEDIENING ). Een voorbijgaande hypotensieve reactie is geen contra-indicatie voor verdere behandeling, die meestal probleemloos kan worden voortgezet als de bloeddruk eenmaal is gestabiliseerd.

Verminderde nierfunctie

Als gevolg van de remming van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij daarvoor in aanmerking komende personen die met Benicar worden behandeld. Bij patiënten bij wie de nierfunctie afhangt van de activiteit van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (bijv. Patiënten met ernstig congestief hartfalen), is behandeling met ACE-remmers (angiotensine converting enzyme) en angiotensine-receptorantagonisten in verband gebracht met oligurie en / of progressief azotemie en zelden met acuut nierfalen en / of overlijden. Vergelijkbare resultaten kunnen worden verwacht bij patiënten die worden behandeld met Benicar (zie DOSERING EN ADMINISTRATIE, DRUG-INTERACTIES, Gebruik bij specifieke populaties en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

In studies van ACE-remmers bij patiënten met unilaterale of bilaterale nierarteriestenose, zijn stijgingen in serumcreatinine of bloedureumstikstof (BUN) gemeld. Er is geen langdurig gebruik van Benicar bij patiënten met unilaterale of bilaterale nierarteriestenose, maar vergelijkbare resultaten kunnen worden verwacht.

Sprue-achtige enteropathie

Ernstige, chronische diarree met aanzienlijk gewichtsverlies is gemeld bij patiënten die olmesartan maanden tot jaren na de start van het medicijn gebruikten. Intestinale biopsieën van patiënten vertoonden vaak villeuze atrofie. Als een patiënt deze symptomen ontwikkelt tijdens de behandeling met olmesartan, sluit andere etiologieën uit. Overweeg het staken van Benicar in gevallen waarin geen andere etiologie is vastgesteld.

Elektrolyt en stofwisselingsonevenwichtigheden

Benicar bevat olmesartan, een medicijn dat het renine-angiotensinesysteem (RAS) remt. Geneesmiddelen die de RAS remmen, kunnen hyperkaliëmie veroorzaken. Monitor serumelektrolyten periodiek.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Olmesartan medoxomil was niet carcinogeen wanneer het door de toediening aan de rat werd toegediend gedurende maximaal 2 jaar. De hoogste geteste dosis (2000 mg / kg / dag) was, op een mg / m-basis, ongeveer 480 maal de maximale aanbevolen humane dosis (MRHD) van 40 mg / dag. Twee carcinogeniciteitsstudies uitgevoerd bij muizen, een 6 maanden durende gavage studie in de p53 knock-out muis en een 6 maanden durende toedieningstest in de Hras2 transgene muis, in doses tot 1000 mg / kg / dag (ongeveer 120 keer de MRHD), toonden geen aanwijzingen voor een carcinogeen effect van olmesartan medoxomil.

Zowel olmesartan medoxomil als olmesartan waren negatief getest in de in vitro Syrische hamster embryo celtransformatie assay en toonden geen bewijs van genetische toxiciteit in de Ames (bacteriële mutageniciteit) test. Er werd echter aangetoond dat beide in vitro chromosomale aberraties in gekweekte cellen teweegbrachten (long van Chinese hamsters) en positief getest op thymidinekinasemutaties in de in vitro muislymfoomtest. Olmesartan medoxomil was negatief in vivo getest op mutaties in de darm en nier van MutaMouse en op clastogeniteit in muisbeenmerg (micronucleustest) bij orale doses tot 2000 mg / kg (olmesartan niet getest).

De vruchtbaarheid van ratten werd niet beïnvloed door toediening van olmesartan medoxomil in dosisniveaus zo hoog als 1000 mg / kg / dag (240 maal de MRHD) in een onderzoek waarin de dosering was begonnen 2 (vrouw) of 9 (mannelijke) weken voorafgaand aan de paring.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie D

Gebruik van geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en de dood. Resulterende oligohydramnion kan worden geassocieerd met foetale longhypoplasie en skeletafwijkingen. Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en overlijden. Wanneer een zwangerschap wordt vastgesteld, stop dan zo snel mogelijk met Benicar. Deze nadelige resultaten worden meestal geassocieerd met het gebruik van deze geneesmiddelen in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. De meeste epidemiologische onderzoeken naar foetale afwijkingen na blootstelling aan antihypertensief gebruik in het eerste trimester hebben geen onderscheidende geneesmiddelen die van invloed zijn op het renine-angiotensinesysteem van andere antihypertensiva. Passende behandeling van maternale hypertensie tijdens de zwangerschap is belangrijk om de resultaten voor zowel moeder als foetus te optimaliseren.

In het ongebruikelijke geval dat er voor een bepaalde patiënt geen passend alternatief is voor een behandeling met geneesmiddelen die het reninangiotensinesysteem beïnvloeden, stelt u de moeder op de hoogte van het potentiële risico voor de foetus. Voer periodieke echografische onderzoeken uit om de intra-vruchtwateromgeving te beoordelen. Als oligohydramnion wordt waargenomen, stop dan met Benicar, tenzij het als levensreddend voor de moeder wordt beschouwd. Foetale tests kunnen geschikt zijn, gebaseerd op de week van de zwangerschap. Patiënten en artsen dienen zich er echter van bewust te zijn dat oligohydramnionen mogelijk pas verschijnen nadat de foetus onomkeerbaar letsel heeft opgelopen. Observeer kinderen met een geschiedenis van in utero-blootstelling aan Benicar voor hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie nauwkeurig (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of olmesartan wordt uitgescheiden in de moedermelk, maar olmesartan wordt bij lage concentratie uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Vanwege het potentieel voor nadelige effecten op de zuigeling, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of moet worden gestopt met het gebruik van het geneesmiddel, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

Neonaten met een geschiedenis van in utero blootstelling aan Benicar:

Als oligurie of hypotensie optreedt, richt dan de aandacht op ondersteuning van de bloeddruk en de nierperfusie. Wisseltransfusies of dialyse kunnen nodig zijn als middel om hypotensie om te keren en / of om een ​​verstoorde nierfunctie te vervangen.

De antihypertensieve effecten van Benicar werden geëvalueerd in een gerandomiseerde, dubbelblinde klinische studie bij pediatrische patiënten van 1 tot 16 jaar oud (zie Klinische onderzoeken ). De farmacokinetiek van Benicar werd beoordeeld bij pediatrische patiënten van 1 tot 16 jaar oud (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ). Benicar werd over het algemeen goed verdragen door pediatrische patiënten en het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar met dat beschreven voor volwassenen.

Van Benicar is niet aangetoond dat het effectief is bij hypertensie bij kinderen jonger dan 6 jaar.

Kinderen <1 jaar oud mogen Benicar niet gebruiken voor hypertensie (zie Morbiditeit bij zuigelingen ). Het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) speelt een cruciale rol bij de ontwikkeling van de nieren. Er is aangetoond dat RAAS-blokkade leidt tot abnormale ontwikkeling van de nieren bij zeer jonge muizen. Het gebruik van geneesmiddelen die direct werken op het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) kan de normale ontwikkeling van de nier beïnvloeden.

Geriatrisch gebruik

Van het totale aantal hypertensieve patiënten dat Benicar in klinische onderzoeken ontving, was meer dan 20% 65 jaar en ouder, terwijl meer dan 5% 75 jaar en ouder was. Er werden geen algemene verschillen in effectiviteit of veiligheid waargenomen tussen oudere patiënten en jongere patiënten. Andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond, maar grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten (zie DOSERING EN TOEDIENING Â en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Leverstoornis

Verhogingen van de AUC0-∞ en Cmax werden waargenomen bij patiënten met matige leverinsufficiëntie in vergelijking met die in gematchte controles, met een toename van de AUC van ongeveer 60%. Er is geen aanpassing van de aanvangsdosering aanbevolen voor patiënten met matige tot uitgesproken leverdisfunctie (zie DOSERING EN TOEDIENING en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Nierstoornis

Patiënten met nierinsufficiëntie hebben verhoogde serumconcentraties van olmesartan in vergelijking met patiënten met een normale nierfunctie. Na herhaalde toediening was de AUC ongeveer verdrievoudigd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <20 ml / min). Er is geen aanpassing van de aanvangsdosering aan te raden voor patiënten met matige tot ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <40 ml / min) (zie DOSERING EN TOEDIENING, Verminderde nierfunctie en KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Zwarte patiënten

Het antihypertensieve effect van Benicar was kleiner bij negroïde patiënten (gewoonlijk een lage renine populatie), zoals is waargenomen bij ACE-remmers, bètablokkers en andere angiotensine-receptorblokkers.

OVERDOSERING

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over overdosering bij de mens. De meest waarschijnlijke symptomen van overdosering zijn hypotensie en tachycardie; bradycardie zou kunnen optreden als parasympathische (vagale) stimulatie optreedt. Als symptomatische hypotensie optreedt, start dan een ondersteunende behandeling. De dialyseerbaarheid van olmesartan is onbekend.

CONTRA

Dien niet aliskiren gelijktijdig toe met Benicar bij patiënten met diabetes (zie DRUG-INTERACTIES ).

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Angiotensine II wordt gevormd door angiotensine I in een reactie die wordt gekatalyseerd door angiotensine converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensine II is de belangrijkste pressor van het renine-angiotensinesysteem, met effecten zoals vasoconstrictie, stimulering van de synthese en afgifte van aldosteron, hartstimulatie en renale resorptie van natrium. Olmesartan blokkeert de vasoconstrictieve effecten van angiotensine II door de binding van angiotensine II aan de AT 1 -receptor in vasculaire gladde spieren selectief te blokkeren. De werking is daarom onafhankelijk van de routes voor de synthese van angiotensine II.

Een AT2-receptor wordt ook in veel weefsels gevonden, maar het is niet bekend dat deze receptor geassocieerd is met cardiovasculaire homeostase. Olmesartan heeft een meer dan 12.500 keer grotere affiniteit voor de AT 1 -receptor dan voor de AT 2 -receptor.

Blokkade van het renine-angiotensinesysteem met ACE-remmers, die de biosynthese van angiotensine II van angiotensine I remmen, is een mechanisme van veel geneesmiddelen die worden gebruikt voor de behandeling van hypertensie. ACE-remmers remmen ook de afbraak van bradykinine, een reactie die ook wordt gekatalyseerd door ACE. Omdat olmesartan medoxomil ACE (kininase II) niet remt, heeft het geen invloed op de respons op bradykinine. Of dit verschil klinisch relevant is, is nog niet bekend.

Blokkering van de angiotensine II-receptor remt de negatieve regulatorische feedback van angiotensine II op de secretie van renine, maar de resulterende verhoogde plasma-renineactiviteit en circulerende angiotensine II-spiegels overwinnen niet het effect van olmesartan op de bloeddruk.

farmacodynamiek

Benicaire doses van 2, 5 mg tot 40 mg remmen de pressor-effecten van angiotensine I-infusie. De duur van het remmende effect was gerelateerd aan de dosis, waarbij doses van Benicar> 40 mg> 90% remming gaven na 24 uur.

Plasmaconcentraties van angiotensine I en angiotensine II en plasmarenine-activiteit (PRA) nemen toe na eenmalige en herhaalde toediening van Benicar aan gezonde personen en aan hypertensieve patiënten. Herhaalde toediening van maximaal 80 mg Benicar had een minimale invloed op de aldosteronniveaus en had geen effect op het serumkalium.

farmacokinetiek

Absorptie

Olmesartan medoxomil wordt snel en volledig gebioactiveerd door esterhydrolyse tot olmesartan tijdens absorptie vanuit het maagdarmkanaal.

Benicar-tabletten en de suspensieformulering bereid met Benicar-tabletten zijn bio-equivalent (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

De absolute biologische beschikbaarheid van olmesartan is ongeveer 26%. Na orale toediening wordt de piekplasmaconcentratie (Cmax) van olmesartan na 1 tot 2 uur bereikt. Voedsel heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van olmesartan.

Distributie

Het distributievolume van olmesartan is ongeveer 17 L. Olmesartan is sterk gebonden aan plasmaproteïnen (99%) en dringt niet door de rode bloedcellen. De eiwitbinding is constant bij plasma-olmesartanconcentraties ruim boven het bereik dat wordt bereikt met de aanbevolen doses.

Bij ratten doorkruiste olmesartan de bloed-hersenbarrière slecht, of helemaal niet. Olmesartan passeerde de placentabarrière bij ratten en werd uitgedeeld aan de foetus. Olmesartan werd in ratten op lage niveaus gedistribueerd naar melk.

Metabolisme en uitscheiding

Na de snelle en volledige omzetting van olmesartan medoxomil in olmesartan tijdens absorptie, is er vrijwel geen verder metabolisme van olmesartan. De totale plasmaklaring van olmesartan is 1, 3 l / uur, met een renale klaring van 0, 6 l / uur. Ongeveer 35% tot 50% van de geabsorbeerde dosis wordt teruggevonden in de urine, terwijl de rest wordt uitgescheiden via de gal via de ontlasting.

Olmesartan lijkt op een bifasische manier te worden geëlimineerd met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 13 uur. Olmesartan vertoont een lineaire farmacokinetiek na enkele orale doses tot 320 mg en meerdere orale doses tot 80 mg. Steady-state spiegels van olmesartan worden binnen 3 tot 5 dagen bereikt en er vindt geen accumulatie in plasma plaats met eenmaaldaagse dosering.

geriatrisch

De farmacokinetiek van olmesartan werd onderzocht bij ouderen (≥ 65 jaar). Over het algemeen waren de maximale plasmaconcentraties van olmesartan vergelijkbaar bij jonge volwassenen en ouderen. Een matige accumulatie van olmesartan werd waargenomen bij ouderen met herhaalde dosering; De AUCss, τ, was 33% hoger bij oudere patiënten, overeenkomend met een vermindering van CLR van ongeveer 30% (zie DOSERING EN TOEDIENING en Gebruik bij specifieke populaties ).

Pediatric

De farmacokinetiek van olmesartan werd onderzocht bij pediatrische hypertensiepatiënten in de leeftijd van 1 tot 16 jaar. De klaring van olmesartan bij pediatrische patiënten was vergelijkbaar met die bij volwassen patiënten indien aangepast aan het lichaamsgewicht (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

De farmacokinetiek van olmesartan is niet onderzocht bij pediatrische patiënten jonger dan 1 jaar (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en Gebruik bij specifieke populaties ).

Geslacht

Kleine verschillen werden waargenomen in de farmacokinetiek van olmesartan bij vrouwen in vergelijking met mannen. AUC en Cmax waren bij vrouwen 10-15% hoger dan bij mannen.

Leverinsufficiëntie

Verhogingen van de AUC0-∞ en Cmax werden waargenomen bij patiënten met matige leverinsufficiëntie in vergelijking met die in gematchte controles, met een toename van de AUC van ongeveer 60% (zie DOSERING EN TOEDIENING en Gebruik bij specifieke populaties ).

Nierinsufficiëntie

Bij patiënten met nierinsufficiëntie waren de serumconcentraties van olmesartan verhoogd vergeleken met proefpersonen met een normale nierfunctie. Na herhaalde toediening was de AUC ongeveer verdrievoudigd bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <20 ml / min). De farmacokinetiek van olmesartan bij patiënten die hemodialyse ondergaan is niet onderzocht (zie DOSERING EN TOEDIENING, WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en Gebruik bij specifieke populaties ).

Geneesmiddelinteracties

Galzuur Sequestering Agent Colesevelam

Gelijktijdige toediening van 40 mg olmesartan medoxomil en 3750 mg colesevelamhydrochloride bij gezonde proefpersonen resulteerde in een verlaging van de Cmax met 28% en een verlaging van de AUC van olmesartan met 39%. Minder ernstige effecten, respectievelijk 4% en 15% reductie in Cmax en AUC, werden waargenomen wanneer olmesartan medoxomil 4 uur vóór colesevelamhydrochloride werd toegediend (zie DRUG-INTERACTIES ).

Diertoxicologie en / of farmacologie

Reproductieve toxicologie Studies

Er werden geen teratogene effecten waargenomen wanneer olmesartan medoxomil werd toegediend aan zwangere ratten met orale doses tot 1000 mg / kg / dag (240 maal de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD) van olmesartan medoxomil op basis van mg / m²) of zwangere konijnen bij orale toediening. doses tot 1 mg / kg / dag (de helft van de MRHD op basis van mg / m²; hogere doses konden niet worden beoordeeld op effecten op de ontwikkeling van de foetus omdat ze dodelijk waren voor het dieet). Bij ratten werden significante afnames in geboortegewicht en gewichtstoename waargenomen bij doses ≥ 1, 6 mg / kg / dag, en vertragingen in ontwikkelingsmijlpalen (vertraagde scheiding van oorurula, uitbarsting van lagere snijtanden, verschijnen van abdominaal haar, afsterving van teelballen, en scheiding van oogleden) en dosisafhankelijke toenames in de incidentie van dilatatie van het nierbekken werden waargenomen bij doses ≥ 8 mg / kg / dag. De dosis zonder waargenomen effect voor ontwikkelingstoxiciteit bij ratten is 0, 3 mg / kg / dag, ongeveer een tiende van de MRHD van 40 mg / dag.

Klinische studies

Volwassen hypertensie

De antihypertensieve effecten van Benicar zijn aangetoond in zeven placebogecontroleerde onderzoeken met doses variërend van 2, 5 mg tot 80 mg gedurende 6 tot 12 weken, elk met een statistisch significante afname van de maximale en dalende bloeddruk. In totaal werden 2693 patiënten (2145 Benicar; 548 placebo) met essentiële hypertensie onderzocht. Benicar verlaagde eens per dag de diastolische en systolische bloeddruk. De respons was dosisgerelateerd, zoals weergegeven in de volgende grafiek. Een Benicar-dosis van 20 mg per dag produceert een daling van de BP-verlaging ten opzichte van een placebo van ongeveer 10/6 mmHg en een dosis van 40 mg per dag produceert een dal BP-verlaging ten opzichte van een placebo van ongeveer 12/7 mmHg. Benicaire doses van meer dan 40 mg hadden weinig extra effect. Het begin van het antihypertensieve effect trad op binnen 1 week en was grotendeels manifest na 2 weken.

De bovenstaande gegevens zijn afkomstig van zeven placebogecontroleerde onderzoeken (2145 Benicar-patiënten, 548 placebopatiënten). Het bloeddrukverlagende effect werd gehandhaafd gedurende de periode van 24 uur met Benicar eenmaal daags, met dal-tot-piek-verhoudingen voor systolische en diastolische respons tussen 60 en 80%.

Het bloeddrukverlagende effect van Benicar, met en zonder hydrochloorthiazide, werd gehandhaafd bij patiënten die gedurende maximaal 1 jaar werden behandeld. Er was geen bewijs van tachyfylaxis tijdens langdurige behandeling met Benicar of rebound-effect na abrupt staken van olmesartan medoxomil na 1 jaar behandeling.

Het antihypertensieve effect van Benicar was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen en bij patiënten ouder dan 65 jaar. The effect was smaller in black patients (usually a low renin population), as has been seen with ACE inhibitors, beta-blockers and other angiotensin receptor blockers. Benicar had an additional blood pressure lowering effect when added to hydrochlorothiazide.

There are no trials of Benicar demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

Pediatric Hypertension

The antihypertensive effects of Benicar in the pediatric population were evaluated in a randomized, double-blind study involving 302 hypertensive patients aged 6 to 16 years. The study population consisted of an all black cohort of 112 patients and a mixed racial cohort of 190 patients, including 38 blacks. The etiology of the hypertension was predominantly essential hypertension (87% of the black cohort and 67% of the mixed cohort). Patients who weighed 20 to < 35 kg were randomized to 2.5 or 20 mg of Benicar once daily and patients who weighed ≥ 35 kg were randomized to 5 or 40 mg of Benicar once daily. At the end of 3 weeks, patients were re-randomized to continuing Benicar or to taking placebo for up to 2 weeks. During the initial dose-response phase, Benicar significantly reduced both systolic and diastolic blood pressure in a weight-adjusted dose-dependent manner. Overall, the two dose levels of Benicar (low and high) significantly reduced systolic blood pressure by 6.6 and 11.9 mmHg from the baseline, respectively. These reductions in systolic blood pressure included both drug and placebo effect. During the randomized withdrawal to placebo phase, mean systolic blood pressure at trough was 3.2 mmHg lower and mean diastolic blood pressure at trough was 2.8 mmHg lower in patients continuing Benicar than in patients withdrawn to placebo. These differences were statistically different. As observed in adult populations, the blood pressure reductions were smaller in black patients.

In the same study, 59 patients aged 1 to 5 years who weighed ≥ 5 kg received 0.3 mg/kg of Benicar once daily for three weeks in an open label phase and then were randomized to receiving Benicar or placebo in a double-blind phase. At the end of the second week of withdrawal, the mean systolic/diastolic blood pressure at trough was 3/3 mmHg lower in the group randomized to Benicar; this difference in blood pressure was not statistically significant (95% CI -2 to 7/-1 to 7).

PATIËNT INFORMATIE

Zwangerschap

Female patients of childbearing age should be told about the consequences of exposure to Benicar during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Patients should be asked to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

Populaire Categorieën