Beleodaq

Anonim

BELEODAQ ®
(belinostat) voor injectie, voor intraveneus gebruik

BESCHRIJVING

Beleodaq is een histondeacetylase-remmer met een sulfonamide-hydroxamidestructuur. De chemische naam van belinostat is (2E) - N- hydroxy-3- (3- (fenylsulfamoyl) fenyl) prop-2-enamide. De structuurformule is als volgt:

De molecuulformule is C15H14N204S en het molecuulgewicht is 318, 35 g / mol.

Belinostat is een wit tot gebroken wit poeder. Het is enigszins oplosbaar in gedestilleerd water (0, 14 mg / ml) en polyethyleenglycol 400 (ongeveer 1, 5 mg / ml) en is vrij oplosbaar in ethanol (> 200 mg / ml). De pKa-waarden zijn 7, 87 en 8, 71 door potentiometrie en 7, 86 en 8, 59 door UV.

Beleodaq (belinostat) voor injectie wordt geleverd als een steriel gelyofiliseerd geel poeder met 500 mg belinostat als het werkzame bestanddeel. Elke injectieflacon bevat ook 1000 mg L-Arginine, USP als een inactief ingrediënt. Het geneesmiddel wordt geleverd in een 30 ml heldere glazen injectieflacon met een enkele dosis en een gecoate stop en aluminium krulafdichting met "flip-off" -dop. Beleodaq is bedoeld voor intraveneuze toediening na reconstitutie met 9 ml steriel water voor injectie en de gereconstitueerde oplossing wordt verder verdund met 250 ml steriele 0, 9% natriumchloride-injectie voorafgaand aan infusie (Zie DOSERING EN TOEDIENING ).

INDICATIES

Beleodaq is geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met recidiverend of refractair perifeer T-cellymfoom (PTCL).

Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van de tumorrespons en de duur van de respons (zie klinische studies ). Een verbetering van de overlevings- of ziektegerelateerde symptomen is niet vastgesteld. Voortdurende goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in de confirmatieve trial.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Doseringsinformatie

De aanbevolen dosering van Beleodaq is 1.000 mg / m 2 toegediend gedurende 30 minuten door intraveneuze infusie eenmaal daags op dag 1-5 van een cyclus van 21 dagen. Cycli kunnen elke 21 dagen worden herhaald tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Doseringsaanpassing voor hematologische en niet-hematologische toxiciteit

Tabel 1 geeft de aanbevolen Beleodaq-doseringswijzigingen voor hematologische en niet-hematologische toxiciteiten weer. Basisdosisaanpassingen voor trombocytopenie en neutropenie op bloedplaatjes en absolute neutrofielen nadir (laagste waarde) telt mee in de voorgaande cyclus van de therapie.

  • Het absolute aantal neutrofielen (ANC) moet groter zijn dan of gelijk aan 1, 0 x 10 9 / L en het aantal bloedplaatjes moet groter zijn dan of gelijk aan 50 x 10 9 / L vóór het begin van elke cyclus en vóór het hervatten van de behandeling na toxiciteit . Voer een volgende behandeling met Beleodaq voort volgens de richtlijnen die worden beschreven in onderstaande tabel 1. Stop met het gebruik van Beleodaq bij patiënten met recidiverende ANC-nadiren van minder dan 0, 5 x 10 9 / L en / of recidiverende nadoren van het aantal bloedplaatjes minder dan 25 x 10 9 / L na twee dosisverlagingen.
  • Andere toxiciteiten moeten NCI-CTCAE graad 2 of minder zijn voorafgaand aan de herbehandeling.

Monitor volledige bloedtellingen bij baseline en wekelijks. Voer serumchemie-testen uit, waaronder renale en hepatische functies voorafgaand aan het begin van de eerste dosis van elke cyclus.

Tabel 1: Doseringsmodificaties voor hematologische en niet-hematologische toxiciteit

Dosering Modificatie
Dosering Modificaties als gevolg van hematologische toxiciteit
Aantal bloedplaatjes ≥ 25 x 10 9 / L en nadir ANC ≥ 0, 5 x 10 9 / LGeen verandering
Nadir ANC <0, 5 x 10 9 / L (elk aantal bloedplaatjes) Verlaag de dosering met 25% (750 mg / m 2 )
Aantal bloedplaatjes <25 x 10 9 / L (elke nadir ANC)
Doseringsmodificaties als gevolg van niet-hematologische toxiciteit
Elke CTCAE graad 3 of 4 bijwerking aVerlaag de dosering met 25% (750 mg / m 2 )
Herhaling van CTCAE graad 3 of 4 bijwerking na twee dosisverlagingenStop met Beleodaq
a Voor misselijkheid, braken en diarree, alleen dosisaanpassing als de duur langer is dan 7 dagen met ondersteunend management

$config[ads_text5] not found

Patiënten met verminderde UGT1A1-activiteit

Verminder de startdosis van Beleodaq tot 750 mg / m 2 bij patiënten waarvan bekend is dat ze homozygoot zijn voor het UGT1A1 * 28-allel (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Voorbereiding en toedieningsmaatregelen

Zoals met andere potentieel cytotoxische middelen tegen kanker, moet u voorzichtig zijn met het behandelen en bereiden van oplossingen die zijn bereid met Beleodaq.

Instructies voor reconstitutie en infusie

  1. Breng elke flacon Beleodaq aseptisch aan door 9 ml steriel water voor injectie, USP, in de Beleodaq-injectieflacon te voegen met een geschikte spuit om een ​​concentratie van 50 mg belinostat per ml te bereiken. Wervel de inhoud van de injectieflacon totdat zich geen zichtbare deeltjes in de resulterende oplossing bevinden. Het gereconstitueerde product kan maximaal 12 uur worden bewaard bij kamertemperatuur (15-25 ° C; 59-77 ° F).
  2. Trek het volume dat nodig is voor de vereiste dosering aseptisch (op basis van de concentratie van 50 mg / ml en het BSA van de patiënt (m 2 )) en breng over naar een infuuszak met 250 ml natriumchloride-injectie van 0, 9%. De infuuszak met geneesmiddeloplossing kan worden bewaard bij kamertemperatuur (1525 ° C; 59-77 ° F) gedurende maximaal 36 uur, inclusief infusietijd.
  3. Inspecteer de oplossing visueel op deeltjes. Niet gebruiken als troebelheid of deeltjes worden waargenomen.
  4. Sluit de infuuszak met geneesmiddeloplossing aan op een infusieset met een in-line filter van 0, 22 μm voor toediening.
  5. Infundeer intraveneus gedurende 30 minuten. Als pijn op de infusielocatie of andere symptomen die mogelijk aan de infusie zijn toe te schrijven, wordt toegeschreven, kan de infusietijd worden verlengd tot 45 minuten.
$config[ads_text6] not found

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Voor injectie: 500 mg, gelyofiliseerd poeder in injectieflacon met één dosis voor reconstitutie

Opslag en handling

Beleodaq (belinostat) voor injectie wordt geleverd in kartons voor enkele flacons; Elke 30 ml heldere flacon bevat steriel, gelyofiliseerd poeder overeenkomend met 500 mg belinostat.

NDC 68152-108-09: Individuele doos Beleodaq 30 ml injectieflacon met een enkele dosis die 500 mg belinostat bevat.

Store Beleodaq (belinostat) voor injectie bij kamertemperatuur van 20 ° C tot 25 ° C (68 ° F tot 77 ° F). Excursies zijn toegestaan ​​tussen 15 ° C en 30 ° C (59 ° F en 86 ° F). Bewaar in de originele verpakking tot gebruik. (zie USP-gecontroleerde kamertemperatuur).

Beleodaq is een cytotoxisch medicijn. Volg speciale verwerkings- en verwijderingsprocedures (zie REFERENTIES 1 ).

BIJWERKINGEN

De volgende ernstige bijwerkingen zijn in meer detail beschreven in andere secties van de voorschrijfinformatie.

  • Hematologische toxiciteit (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Infectie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Hepatotoxiciteit (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Tumorlysissyndroom (Zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )
  • Gastro-intestinale toxiciteit (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN )

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken met Beleodaq mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages weergeven.

Bijwerkingen bij patiënten met perifeer T-cel lymfoom

De veiligheid van Beleodaq werd geëvalueerd bij 129 patiënten met recidiverende of refractaire PTCL in de klinische studie met een enkele arm waarbij patiënten Beleodaq kregen toegediend in een dosering van 1.000 mg / m 2 toegediend gedurende 30 minuten met een IV-infusie eenmaal daags op dag 1-5 van een cyclus van 21 dagen (zie klinische studies ). De mediane duur van de behandeling was 2 cycli (bereik 1 - 33 cycli).

De meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen bij het onderzoek van patiënten met gerecidiveerde of refractaire PTCL die met Beleodaq werden behandeld, waren misselijkheid, vermoeidheid, pyrexie, bloedarmoede en braken (zie klinische studies ). Tabel 2 geeft een samenvatting van de bijwerkingen ongeacht de causaliteit van het onderzoek bij patiënten met recidiverende of refractaire PTCL.

Tabel 2: Bijwerkingen Bij ≥ 10% van de patiënten met recidiverende of refractaire PTCL
(NCI-CTC Grade 1-4)

Bijwerkingen Percentage van patiënten (%)
(N = 129)
Alle cijfersGraad 3 of 4
Alle ongewenste reacties9761
Misselijkheid421
Vermoeidheid375
pyrexia3211
braken291
Constipatie231
Diarree232
kortademigheid226
Uitslag201
Perifeer oedeem200
Hoesten190
trombocytopenie167
jeuk163
Rillingen161
Verhoogd bloed lactaat Dehydrogenase162
Verminderde eetlust152
Hoofdpijn150
Pijn op de infusieplaats140
hypokaliëmie124
Langdurige QT114
Buikpijn111
hypotensie103
aderontsteking101
Duizeligheid100
Opmerking: bijwerkingen zijn gerangschikt per volgorde van incidentie eerst in de categorie "Alle klassen", vervolgens per incidentie in de categorie "Categorie 3 of 4"; Gemeten door Common Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 3.0

Ernstige bijwerkingen

Eenenzestig patiënten (47, 3%) ondervonden ernstige bijwerkingen tijdens het gebruik van Beleodaq of binnen 30 dagen na hun laatste dosis Beleodaq. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen (> 2%) waren pneumonie, pyrexie, infectie, bloedarmoede, verhoogde creatinine, trombocytopenie en multi-orgaanfalen. Eén behandelingsgerelateerde sterfte geassocieerd met leverfalen werd gemeld in het onderzoek.

Eén patiënt met baseline hyperurikemie en omvangrijke ziekte ondervond klasse 4 tumorlysissyndroom tijdens de eerste behandelingscyclus en stierf ten gevolge van multi-orgaanfalen. Een met de behandeling verband houdende dood door ventrikelfibrilleren werd gemeld in een andere monotherapie klinische studie met Beleodaq. ECG-analyse identificeerde QTc-verlenging niet.

Beëindiging door ongewenste reacties

Vijfentwintig patiënten (19, 4%) stopten de behandeling met Beleodaq vanwege bijwerkingen. De meest gemelde bijwerkingen als reden voor stopzetting van de behandeling waren anemie, febriele neutropenie, vermoeidheid en falen van meerdere organen.

Doseringswijzigingen als gevolg van bijwerkingen

In het onderzoek kwamen dosisaanpassingen door bijwerkingen voor bij 12% van de met Beleodaq behandelde patiënten.

DRUGS INTERACTIES

UGT1A1-remmers

Belinostat wordt voornamelijk gemetaboliseerd door UGT1A1. Vermijd gelijktijdige toediening van Beleodaq met sterke remmers van UGT1A1 (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Hematologische toxiciteit

Beleodaq kan trombocytopenie, leukopenie (neutropenie en lymfopenie) en / of bloedarmoede veroorzaken; de bloedtellingen wekelijks tijdens de behandeling controleren en de dosering indien nodig aanpassen (zie DOSERING EN TOEDIENING en ONGEWENSTE REACTIES ).

infecties

Ernstige en soms fatale infecties, waaronder pneumonie en sepsis, zijn opgetreden met Beleodaq. Dien Beleodaq niet toe aan patiënten met een actieve infectie. Patiënten met een voorgeschiedenis van uitgebreide of intensieve chemotherapie lopen mogelijk een hoger risico op levensbedreigende infecties (zie ONGEWENSTE REACTIES ).

levertoxiciteit

Beleodaq kan fatale hepatotoxiciteit en leverfunctietestafwijkingen veroorzaken (Zie BIJWERKINGEN ). Controleer de leverfunctietests vóór de behandeling en vóór het begin van elke cyclus. Onderbreking of aanpassing van de dosering tot herstel, of blijvend stoppen met Beleodaq op basis van de ernst van de levertoxiciteit (Zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is opgetreden bij met Beleodaq behandelde patiënten in de klinische studie van patiënten met recidiverende of refractaire PTCL (zie klinische studies ). Monitor patiënten met een vergevorderde stadiumsziekte en / of een hoge tumorlast en neem passende voorzorgsmaatregelen (zie BIJWERKINGEN ).

Gastro-intestinale toxiciteit

Misselijkheid, braken en diarree treden op bij Beleodaq (zie BIJZONDERE REACTIES ) en kunnen het gebruik van anti-emetica en middelen tegen diarree vereisen.

Embryo-foetale toxiciteit

Beleodaq kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Beleodaq kan teratogeniteit en / of embryo-foetale letaliteit veroorzaken omdat het genotoxisch is en zich richt op het actief delen van cellen (zie niet- klinische toxicologie ). Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten worden geadviseerd om zwangerschap te voorkomen tijdens het ontvangen van Beleodaq. Als dit medicijn tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit medicijn, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van een mogelijk gevaar voor de foetus (zie Gebruik bij specifieke populaties ).

Patient Conselling-informatie

Artsen dienen de door de FDA goedgekeurde patiëntenbijsluiter te bespreken met patiënten voorafgaand aan de behandeling met Beleodaq. Vertel de patiënten dat ze de patiëntenbijsluiter zorgvuldig moeten lezen.

Adviseer de patiënt of de verzorger om de door de FDA goedgekeurde patiëntetikettering (patiëntinformatie) te lezen.

Adviseer patiënten of hun zorgverleners:

  • Om symptomen van misselijkheid, braken en diarree te melden, zodat geschikte anti-emetica en middelen tegen diarree kunnen worden toegediend (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).
  • Voor het melden van symptomen van trombocytopenie, leukopenie (neutropenie en lymfopenie) en anemie (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).
  • Om onmiddellijk symptomen van infectie te melden (bijv. Pyrexie) (Zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN en BIJWERKINGEN ).
  • Van het potentiële risico voor de foetus en voor vrouwen om zwangerschap te vermijden tijdens het gebruik van Beleodaq (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).
  • Begrijpen van het belang van het bewaken van afwijkingen in de leverfunctietest en om mogelijke symptomen van leverbeschadiging onmiddellijk te melden (zie DOSERING EN TOEDIENING en WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Carcinogeniteitsstudies zijn niet uitgevoerd met belinostat.

Belinostat was genotoxisch in een bacteriële reverse-mutatietest (Ames-assay), een in vitro muis-lymfoomcel-mutageneseassay en een in vivo micronucleus-test bij ratten.

Beleodaq kan de mannelijke vruchtbaarheid schaden. Vruchtbaarheidsstudies met behulp van belinostat werden niet uitgevoerd. De belinostat-effecten op mannelijke voortplantingsorganen die werden waargenomen tijdens de 24-weken durende hondentoxicologiestudie met herhaalde doses omvatten gereduceerde orgaangewichten van de teelballen / epididymides die correleerden met een vertraging in de testrijping van de testis.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie D (Zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Risicovermissie

Beleodaq kan teratogeniteit en / of embryo-foetale letaliteit veroorzaken omdat het een genotoxisch geneesmiddel is en zich richt op het actief delen van cellen (zie niet- klinische toxicologie ). Vrouwen moeten zwangerschap vermijden tijdens het ontvangen van Beleodaq. Als dit geneesmiddel tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als de patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel, moet de patiënt op de hoogte worden gesteld van een mogelijk gevaar voor de foetus.

Dierlijke gegevens

Er zijn geen reproductieve en ontwikkelingsdierentoxicologieonderzoeken uitgevoerd met belinostat.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of belinostat wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding geven van Beleodaq, moet worden besloten of de borstvoeding moet worden gestaakt of moet worden gestopt met het gebruik van het geneesmiddel, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van Beleodaq bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

Geriatrisch gebruik

In de single-arm studie was 48% van de patiënten (n = 62) ≥ 65 jaar oud en 10% van de patiënten (n = 13) was ≥75 jaar oud (zie klinische studies ). De mediane leeftijd van de proefpopulatie was 63 jaar. Patiënten ≥ 65 jaar hadden een hogere respons op behandeling met Beleodaq dan patiënten <65 jaar (36% versus 16%), terwijl er geen significante verschillen in respons tussen patiënten ≥75 en patiënten ouder dan 75 jaar werden waargenomen. leeftijd. Er werden geen klinisch relevante verschillen in ernstige bijwerkingen waargenomen bij patiënten op basis van leeftijd (<65 jaar vergeleken met ≥ 65 jaar of <75 jaar oud vergeleken met ≥ 75 jaar oud).

Gebruik bij patiënten met leverinsufficiëntie

Belinostat wordt gemetaboliseerd in de lever en een verminderde leverfunctie zal naar verwachting de blootstelling aan belinostat vergroten. Patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie (totaal bilirubine> 1, 5 x bovengrens van normaal (ULN)) werden uitgesloten van klinische onderzoeken.

Er zijn onvoldoende gegevens om een ​​dosis Beleodaq aan te bevelen bij patiënten met matige en ernstige leverinsufficiëntie (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

Gebruik bij patiënten met nierinsufficiëntie

Blootstelling aan belinostat is niet veranderd bij patiënten met creatinineklaring (CLcr)> 39 ml / min. Er zijn onvoldoende gegevens om een ​​dosis Beleodaq aan te bevelen bij patiënten met CLcr ≤ 39 ml / min. (Zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

OVERDOSERING

Er is geen specifieke informatie beschikbaar over de behandeling van overdosering met Beleodaq. Er is geen antidotum voor Beleodaq en het is niet bekend of Beleodaq dialyseerbaar is. Als zich een overdosis voordoet, moeten algemene ondersteunende maatregelen worden genomen die de behandelend arts noodzakelijk acht. De eliminatiehalfwaardetijd van belinostat is 1, 1 uur (zie KLINISCHE FARMACOLOGIE ).

CONTRA

Geen

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Beleodaq is een histon deacetylase (HDAC) -remmer. HDAC's katalyseren de verwijdering van acetylgroepen van de lysineresten van histonen en sommige niet-histoneiwitten. in vitro veroorzaakte belinostat de accumulatie van geacetyleerde histonen en andere eiwitten, die de stopzetting van de celcyclus en / of apoptose van sommige getransformeerde cellen induceerden. Belinostat vertoont preferentiële cytotoxiciteit ten opzichte van tumorcellen in vergelijking met normale cellen. Belinostat remde de enzymatische activiteit van histondeacetylases bij nanomolaire concentraties (<250 nM).

farmacodynamiek

Cardiale elektrofysiologie

Er zijn meerdere klinische onderzoeken uitgevoerd met Beleodaq, in veel van die ECG-gegevens werden verzameld en geanalyseerd door een centraal laboratorium. Analyse van klinische ECG- en belinostat-plasmaconcentratiegegevens hebben geen zinvol effect van Beleodaq op hartrepolarisatie aangetoond. Geen van de onderzoeken vertoonde enig klinisch relevante veranderingen veroorzaakt door Beleodaq op hartslag, PR-duur of QRS-duur als metingen van autonome toestand, atrio-ventriculaire geleiding of depolarisatie; er waren geen gevallen van Torsades de Pointes.

farmacokinetiek

De farmacokinetische eigenschappen van belinostat werden geanalyseerd op basis van gepoolde gegevens uit fase 1/2 klinische onderzoeken waarbij doseringen van belinostat werden gebruikt variërend van 150 tot 1200 mg / m 2 . De totale gemiddelde plasmaklaring en eliminatiehalfwaardetijd waren respectievelijk 1240 ml / min en 1, 1 uur. De totale klaring benadert de gemiddelde hepatische bloedstroom (1500 ml / min), wat duidt op een hoge hepatische extractie (klaring is stroomafhankelijk).

Distributie

Het gemiddelde belinostat distributievolume benadert het totale lichaamswater, wat aangeeft dat belinostat beperkte lichaamsweefselverdeling heeft. in vitro plasmastudies hebben aangetoond dat tussen 92, 9% en 95, 8% van belinostat is gebonden aan eiwit in een evenwichtsdialyse assay en onafhankelijk was van belinostat plasmaconcentraties van 500 tot 25.000 ng / ml.

Eliminatie

Metabolisme

Belinostat wordt voornamelijk gemetaboliseerd door lever-UGT1A1. Sterke UGT1A1-remmers zullen naar verwachting de blootstelling aan belinostat vergroten. Belinostat ondergaat ook levermetabolisme door CYP2A6-, CYP2C9- en CYP3A4-enzymen om belinostat-amide en belinostat-zuur te vormen. De enzymen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van methyl-belinostat en 3- (anilinosulfonyl) benzeencarbonzuur (3-ASBA) zijn niet bekend.

afscheiding

Na een enkele dosis ( 14 C) gelabeld belinostat (100 μCi, 1500 mg) toegediend als een 30 minuten durende intraveneuze infusie bij patiënten met recidiverende of progressieve maligniteit (N = 6), was de fecale uitscheiding verantwoordelijk voor een gemiddelde (± SD) van 9, 7% (± 6, 5%) van de toegediende radioactieve dosis Belinostat gedurende 168 uur. Het gemiddelde (± SD) van de toegediende radioactieve dosis Belinostat die in 168 uur in de urine werd uitgescheiden was 84, 8% (± 9, 8%), waarvan ongewijzigd slechts 1, 7% voor rekening van de coach.

Geneesmiddelinteractiestudies

In vitro- onderzoeken hebben aangetoond dat belinostat en zijn metabolieten (waaronder belinostat glucuronide, belinostat amide, methyl belinostat) de metabole activiteiten van CYP2C8 en CYP2C9 remden. Andere metabolieten (3-ASBA en belinostat acid) remden CYP2C8.

Bij kankerpatiënten namen gelijktijdige toediening van Beleodaq (1.000 mg / m 2 ) en warfarine (5 mg), een bekend CYP2C9-substraat, de AUC of Cmax van R- of S-warfarine niet toe.

Belinostat is waarschijnlijk een glycoproteïne (P-gp) -substraat maar het is onwaarschijnlijk dat het P-gp remt.

farmacogenomica

UGT1A1-activiteit is verminderd bij personen met genetische polymorfismen die leiden tot verminderde enzymactiviteit zoals het UGT1A1 * 28-polymorfisme. Ongeveer 20% van de zwarte bevolking, 10% van de blanke bevolking en 2% van de Aziatische bevolking zijn homozygoot voor het UGT1A1 * 28-allel. Aanvullende allelen met een verminderde functie kunnen meer voorkomen in specifieke populaties.

Omdat belinostat voornamelijk (80-90%) wordt gemetaboliseerd door UGT1A1, kan de klaring van belinostat worden verlaagd bij patiënten met verminderde UGT1A1-activiteit (bijv. Patiënten met UGT1A1 * 28-allel). Verminder de startdosis Beleodaq tot 750 mg / m 2 bij patiënten waarvan bekend is dat ze homozygoot zijn voor het UGT1A1 * 28-allel om dosisbeperkende toxiciteiten tot een minimum te beperken.

Klinische studies

Relapsed of refractair perifeer T-cellymfoom (PTCL)

In een open-label, enkelarmige, niet-gerandomiseerde internationale studie uitgevoerd in 62 centra, werden 129 patiënten met recidiverende of refractaire PTCL behandeld met Beleodaq 1.000 mg / m 2 toegediend gedurende 30 minuten via een IV-infusie eenmaal daags op dagen 1-5 van een cyclus van 21 dagen. Er waren 120 patiënten die PTCL histologisch hadden bevestigd door middel van een centrale beoordeling die evalueerbaar was op werkzaamheid. Patiënten werden elke drie weken behandeld met herhalingscycli tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De werkzaamheid werd geëvalueerd met behulp van de respons (volledige respons en gedeeltelijke respons) zoals beoordeeld door een onafhankelijke beoordelingscommissie (IRC) met behulp van de International Workshop Criteria (IWC) (Cheson 2007). Responsbeoordelingen werden elke 6 weken geëvalueerd gedurende de eerste 12 maanden en vervolgens elke 12 weken tot 2 jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling. De duur van de respons werd gemeten vanaf de eerste dag van gedocumenteerde respons op ziekteprogressie of overlijden. Respons en progressie van de ziekte werden geëvalueerd door de IRC met behulp van de IWC.

Tabel 3 geeft een samenvatting van de basale demografische en ziektekenmerken van de onderzoekspopulatie, die evalueerbaar waren voor de werkzaamheid.

Tabel 3: Patiëntkenmerken van de basislijn (PTCL-populatie)

KenmerkenEvalueerbare patiënten
(N = 120)
Leeftijd (jaren)
Mediaan (bereik)64 (29-81)
Sex, %
Mannetje52
Vrouw48
Race, %
Wit88
Zwart6
Aziatisch3
Latijns3
anders2
PTCL-subtype op basis van centrale diagnose, %
PTCL niet-gespecificeerd (NOS)64
Angioimmunoblastisch T-cellymfoom (AITL)18
ALK-1 negatief anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)11
anders7
Aantal bloedplaatjes baseline, %
≥100, 000 / ul83
<100.000 / ul17
ECOG-prestatiestatus, %
034
143
222
31
Mediaan (maanden) vanaf de initiële PTCL-diagnose (bereik)12 (2.6 - 266.4)
Mediaan aantal voorafgaande systemische therapieën (bereik)2 (1-8)

Bij alle evalueerbare patiënten (N = 120) die met Beleodaq werden behandeld, bedroeg het totale responspercentage per centrale beoordeling met IWC 25, 8% (n = 31) (tabel 4) met een percentage van 23, 4% voor PTCL, NOS en 45, 5% voor AITL, de twee grootste subtypen ingeschreven.

Tabel 4: Responsanalyse per centrale beoordeling met IWC bij patiënten met recidiverende of refractaire PTCL

Evalueerbare patiënten
(N = 120)
Responspercentagen (%)(95% CI)
CR + PR31 (25.8)18, 3-34, 6
CR13 (10.8)5, 9-17, 8
PR18 (15.0)9.1 - 22.7
CI = betrouwbaarheidsinterval, CR = volledige respons, PR = gedeeltelijke respons

De mediane duur van de respons op basis van de eerste responsdatum op ziekteprogressie of overlijden was 8, 4 maanden (95% BI: 4, 5 - 29, 4). Van de responders was de mediane tijd tot respons 5, 6 weken (bereik 4, 3 - 50, 4 weken). Negen patiënten (7, 5%) waren in staat om door te gaan naar een stamceltransplantatie na behandeling met Beleodaq.

PATIËNT INFORMATIE

BELEODAQ ®
(Be-leo-dak)
(belinostat) voor injectie, voor intraveneus gebruik

Lees deze informatie over patiënten voordat u een behandeling met Beleodaq krijgt en elke keer dat u Beleodaq krijgt. Er kan nieuwe informatie zijn. Deze folder vervangt niet uw arts over uw medische toestand of uw behandeling.

Wat is Beleodaq?

Beleodaq is een receptgeneesmiddel dat wordt gebruikt voor de behandeling van mensen met een vorm van kanker die perifeer T-cellymfoom (PTCL) wordt genoemd en dat terugkomt of niet reageert op de behandeling van kanker. Het is niet bekend of Beleodaq veilig en effectief is bij kinderen.

Wat moet ik mijn arts vertellen voordat ik Beleodaq ontvang?

Voordat u Beleodaq krijgt, moet u uw arts inlichten over al uw medische aandoeningen, inclusief als u:

  • een infectie hebben
  • hebben een chemotherapiebehandeling gehad
  • lever- of nierproblemen hebben
  • heb misselijkheid, braken of diarree
  • zwanger bent of van plan bent zwanger te worden. Beleodaq kan uw ongeboren baby schaden. U mag tijdens het ontvangen van Beleodaq niet zwanger worden. Vertel het uw arts meteen als u zwanger wordt terwijl u Beleodaq gebruikt.
  • borstvoeding geeft of van plan bent om borstvoeding te geven. Het is niet bekend of Beleodaq in uw moedermelk terechtkomt. U en uw arts moeten beslissen of u Beleodaq of borstvoeding krijgt. Je zou niet allebei moeten doen.

Breng uw arts op de hoogte van alle geneesmiddelen die u inneemt, zoals geneesmiddelen op recept en medicijnen zonder recept, vitamines en kruidensupplementen.

Hoe ontvang ik Beleodaq?

  • Beleodaq zal aan u worden toegediend via intraveneuze (IV) injectie in uw ader, gewoonlijk meer dan 30 minuten.
  • Beleodaq wordt één keer per dag toegediend op dag 1 tot en met 5 van een 21-daagse behandelingscyclus.
  • u moet voor en tijdens uw behandeling met Beleodaq regelmatig bloedtesten ondergaan.
  • Uw arts kan uw dosis Beleodaq veranderen, veranderen wanneer u uw behandeling krijgt of stop met de behandeling als u bepaalde bijwerkingen heeft tijdens het gebruik van Beleodaq.

Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van Beleodaq?

Beleodaq kan ernstige bijwerkingen veroorzaken, waaronder:

  • Laag aantal bloedcellen. Uw arts zal bloedonderzoek doen om uw bloedtellingen te controleren tijdens uw behandeling met Beleodaq.
    • Laag aantal bloedplaatjes kan ongewone bloedingen of bloeduitstortingen onder uw huid veroorzaken.
    • Een laag aantal rode bloedcellen kan ervoor zorgen dat u zich zwak, moe voelt, of dat u moe wordt, dat u er bleek uitziet of dat u kortademig bent.
    • Een laag aantal witte bloedcellen kan ervoor zorgen dat u infecties krijgt, die mogelijk ernstig zijn.
  • Ernstige infecties. Mensen die Beleodaq krijgen, kunnen ernstige infecties ontwikkelen die soms tot de dood kunnen leiden. Mogelijk hebt u een groter risico op levensbedreigende infecties als u in het verleden chemotherapie hebt gehad. Vertel het uw arts onmiddellijk als u een van de volgende tekenen of symptomen van een infectie heeft: koorts, griepachtige symptomen, hoest, kortademigheid, brandend urineren, of verergering van huidproblemen.
  • Leverproblemen. Beleodaq kan leverproblemen veroorzaken die tot de dood kunnen leiden. Uw arts zal bloedtesten uitvoeren tijdens uw behandeling met Beleodaq om te controleren op leverproblemen. Vertel het uw arts meteen als u een van de volgende tekenen of symptomen van leverproblemen heeft: geel worden van de huid of het witte deel van uw ogen (geelzucht), donkere urine, jeuk of pijn in de rechterbovenbuik.
  • Tumorlysissyndroom (TLS). TLS wordt veroorzaakt door een snelle afbraak van kankercellen. Uw arts zal u tijdens de behandeling met Beleodaq controleren op TLS.
  • Misselijkheid, braken en diarree komen vaak voor bij Beleodaq en kunnen soms ernstig zijn. Vertel het uw arts als u misselijkheid, braken of diarree krijgt. Uw arts kan geneesmiddelen voorschrijven om deze bijwerkingen te helpen voorkomen of behandelen.

Vaak voorkomende bijwerkingen van Beleodaq zijn vermoeidheid, koorts en een laag aantal rode bloedcellen.

Vertel het uw arts als u een bijwerking heeft die u stoort of die niet verdwijnt. Dit zijn niet alle mogelijke bijwerkingen van Beleodaq. Bel uw arts voor medisch advies over bijwerkingen. U kunt bijwerkingen melden bij de FDA op 1-800-FDA-1088.

Algemene informatie over Beleodaq

Geneesmiddelen worden soms voorgeschreven voor andere doeleinden dan die vermeld staan ​​in de bijsluiter voor patiënten. U kunt uw apotheker of arts om informatie vragen over Beleodaq die is geschreven voor zorgverleners.

Wat zijn de ingrediënten in Beleodaq?

Actief bestanddeel: belinostat

Inactieve ingrediënten: L-Arginine

Populaire Categorieën