Andexxa

Anonim

ANDEXXA ®
(coagulatiefactor Xa (recombinant), geïnactiveerd-zhzo) Gevriesdroogd poeder voor oplossing voor intraveneuze injectie

WAARSCHUWING

THROMBOLBOLISCHE RISICO'S, ISCHEMISCHE RISICO'S, CARDIAC ARREST EN PLOTSELINGE GEWETENS

Behandeling met ANDEXXA is in verband gebracht met ernstige en levensbedreigende bijwerkingen, waaronder: (WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN)

  • Arteriële en veneuze trombo-embolische gebeurtenissen
  • Ischemische gebeurtenissen, waaronder een myocardinfarct en ischemische beroerte
  • Hartstilstand
  • Plotselinge sterfgevallen

Controleer op trombo-embolische voorvallen en start anticoagulantia wanneer medisch passend. Monitor voor symptomen en tekenen die voorafgaan aan hartstilstand en behandel indien nodig.

BESCHRIJVING

ANDEXXA (stollingsfactor Xa (recombinant), geïnactiveerd-zhzo) is een steriel, wit tot gebroken wit gelyofiliseerd poeder dat beschikbaar is in injectieflacons voor eenmalig gebruik, met 100 mg stollingsfactor Xa, geformuleerd met de inactieve ingrediënten tromethamine (Tris), L- argininehydrochloride, sucrose (2% w / v), mannitol (5% w / v) en polysorbaat 80 (0, 01% w / v) bij pH 7, 8. Na reconstitutie van het gelyofiliseerde poeder met steriel water voor injectie voor intraveneuze (IV) toediening, is het product een heldere, kleurloze tot lichtgele oplossing. ANDEXXA bevat geen bewaarmiddelen.

Het werkzame bestanddeel in ANDEXXA is een genetisch gemodificeerde variant van humane factor Xa. Het serine van de actieve plaats was gesubstitueerd met alanine, waardoor het molecuul niet in staat was om protrombine te splitsen en te activeren. Het gamma-carboxyglutaminezuur (Gla) -domein werd verwijderd om het vermogen van het eiwit om zich te assembleren tot het protrombinasecomplex te elimineren, waardoor de potentiële anticoagulerende effecten werden verwijderd.

Bij de vervaardiging van ANDEXXA worden geen toevoegingen van menselijke of dierlijke oorsprong gebruikt. Het recombinante eiwit wordt geproduceerd in een genetisch gemanipuleerd Chinees Hamster Ovarium (CHO) cel-expressiesysteem en heeft een molecuulgewicht van ongeveer 41 kDa. Het productieproces omvat twee gevalideerde stappen voor het verwijderen van virussen.

INDICATIES

ANDEXXA is geïndiceerd voor patiënten die worden behandeld met rivaroxaban en apixaban, wanneer omkering van antistolling nodig is als gevolg van levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding.

Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van de verandering van baseline in anti-FXa-activiteit bij gezonde vrijwilligers (zie Klinische onderzoeken ). Een verbetering van de hemostase is niet vastgesteld. Voortdurende goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van de resultaten van onderzoeken om een ​​verbetering in hemostase bij patiënten aan te tonen.

Beperking van gebruik

ANDEXXA is niet effectief gebleken voor, en is niet geïndiceerd voor, de behandeling van bloedingen gerelateerd aan andere FXa-remmers dan apixaban en rivaroxaban.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Alleen voor intraveneus gebruik.

Dosis

Er zijn twee doseringsschema's (zie tabel 1 ). De veiligheid en werkzaamheid van een extra dosis is niet vastgesteld.

Tabel 1: ANDEXXA-doseringsregimes

Dosis*Initiële IV bolusVervolg IV Infusie
Lage dosering400 mg met een streefwaarde van 30 mg / min4 mg / min voor maximaal 120 minuten
Hoge dosis800 mg met een streefwaarde van 30 mg / min8 mg / min voor maximaal 120 minuten
* De veiligheid en effectiviteit van meer dan één dosis zijn niet geëvalueerd.

De aanbevolen dosering van ANDEXXA is gebaseerd op de specifieke FXa-remmer, de dosis FXa-remmer en de tijd sinds de laatste dosis FXa-remmer van de patiënt (zie Tabel 2 ).

Tabel 2: ANDEXXA-dosis op basis van Rivaroxaban of dosis van Apixaban

FXa-remmer FXa-remmer laatste dosisTiming van de laatste dosis FXa-remmer vóór ANDEXXA-initiatie
<8 uur of onbekend≥ 8 uur
rivaroxaban≤ 10 mgLage dosering Lage dosering
> 10 mg / onbekendHoge dosis
apixaban≤ 5 mgLage dosering
> 5 mg / onbekendHoge dosis

reconstitutie

Na reconstitutie moet het parenterale geneesmiddel vóór gebruik visueel worden geïnspecteerd op deeltjes en verkleuring.

  • De gereconstitueerde oplossing bevat stollingsfactor Xa (recombinant), geïnactiveerd-zhzo in een concentratie van 10 mg / ml.
  • Gereconstitueerd ANDEXXA in injectieflacons is stabiel bij kamertemperatuur gedurende maximaal 8 uur, of kan maximaal 24 uur worden bewaard bij 2 ° C tot 8 ° C.
  • Gereconstitueerd ANDEXXA in IV-zakken is stabiel bij kamertemperatuur gedurende maximaal 8 uur of kan maximaal 16 uur worden bewaard bij 2 ° C tot 8 ° C.

IV Boluspreparatie

  • Reconstitueer elke 100 mg injectieflacon ANDEXXA (afbeelding A) met een injectiespuit van 10 ml en een naald van 20 gauge (of hoger). Injecteer langzaam 10 ml steriel water voor injectie (SWFI), USP, en richt de oplossing op de binnenwand van de injectieflacon om schuimen te minimaliseren (figuur A).
  • (Figuur A)

  • Om de totale reconstitutietijd die nodig is tijdens de bereiding te verminderen, reconstitueert u achtereenvolgens alle vereiste flacons.
  • Om ervoor te zorgen dat de cake of het poeder oplost, draait u elke injectieflacon zachtjes totdat volledige oplossing van het poeder optreedt. Niet schudden; schudden kan leiden tot schuimvorming (Figuur B). De typische oplossingstijd voor elk flesje is ongeveer 3 tot 5 minuten. Als de oplossing onvolledig is, gooit u de injectieflacon weg en gebruikt u het product niet.
  • (Figuur B)

  • Gebruik een spuit van 60 ml of meer met een naald van 20 gauge (of hoger) om de gereconstitueerde ANDEXXA-oplossing uit elk van de injectieflacons te trekken totdat het gewenste doseervolume is bereikt. Noteer het totale volume dat in de spuit is teruggetrokken.
  • Breng de ANDEXXA-oplossing over van de spuit in een lege polyolefin of polyvinylchloride IV-zak met een volume van 250 ml of minder (figuur C).
  • Figuur C)

  • Gooi de spuit en naald weg.
  • Gooi de injectieflacons weg, inclusief alle ongebruikte porties.

Continue IV Infusie Voorbereiding

  • Volg dezelfde procedure als hierboven beschreven voor IV-boluspreparatie. Reconstitueer het aantal benodigde flacons op basis van de dosisvereisten. Er kan meer dan één spuit van 40 tot 60 ml of een equivalente spuit van 100 ml worden gebruikt voor de overdracht van de gereconstitueerde oplossing naar de infuuszak.
  • Voor infusie is een 0, 2 of 0, 22 micron in-line polyethersulfon of een equivalent eiwitbindend filter vereist.

Administratie

  • Dien ANDEXXA intraveneus toe, met behulp van een 0, 2 of 0, 22 micron in-line polyethersulfon of een equivalent eiwitbindend filter.
  • Start de bolus met een streefwaarde van ongeveer 30 mg / minuut.
  • Binnen 2 minuten na de bolusdosis, de continue IV infusie gedurende maximaal 120 minuten toedienen.

Antitrombotische therapie opnieuw starten

Patiënten die worden behandeld met FXa-remmertherapie hebben onderliggende ziektetoestanden die predisponeren voor trombo-embolische gebeurtenissen. Reversing FXa-remmertherapie stelt patiënten bloot aan het trombotische risico van hun onderliggende ziekte. Om het risico op trombose te verminderen, moet u de behandeling met anticoagulantia hervatten zodra dit medisch noodzakelijk is na behandeling met ANDEXXA.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

ANDEXXA is beschikbaar als gelyofiliseerd poeder in injectieflacons voor eenmalig gebruik van 100 mg stollingsfactor Xa (recombinant), geïnactiveerd-zhzo.

ANDEXXA wordt geleverd in dozen met 4 flacons voor eenmalig gebruik die elk 100 mg ANDEXXA als witte tot gebroken witte gelyofiliseerde cake of poeder bevatten.

NDC 69853-0101-1

Opslag en handling

Ongeopende flacons moeten gekoeld bewaard worden bij 2 ° C tot 8 ° C (36 ° F tot 46 ° F). NIET BEVRIEZEN.

BIJWERKINGEN

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 5%) bij patiënten die ANDEXXA kregen, waren urineweginfecties en pneumonie.

De meest voorkomende bijwerkingen (≥ 3%) bij gezonde vrijwilligers behandeld met ANDEXXA waren infusiegerelateerde reacties.

Clinical Trials Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de percentages die in de klinische praktijk zijn waargenomen.

In de gepoolde veiligheidsanalyse van klinische onderzoeken met ANDEXXA ontvingen 223 gezonde vrijwilligers FXa-remmers gevolgd door behandeling met ANDEXXA. De frequentie van bijwerkingen was vergelijkbaar in de met ANDEXXA behandelde groep (120/223, 54%) en de met placebo behandelde groep (54/94, 57%). Infusiegerelateerde bijwerkingen traden op bij 18% (39/223) van de met ANDEXXA behandelde groep en was de enige bijwerking die vaker voorkwam dan bij de placebogroep. Er zijn geen ernstige of ernstige bijwerkingen gemeld.

De BIJLAGE A-4 studie is een doorlopend, multinationaal, prospectief, open-label onderzoek met ANDEXXA bij patiënten met acute ernstige bloedingen die onlangs een FXa-remmer hebben gekregen. Tot op heden zijn veiligheidsgegevens beschikbaar voor 185 patiënten. Ongeveer de helft van de patiënten is een man met een mediane leeftijd van 78 jaar. Patiënten hadden apixaban (98/185, 53%) of rivaroxaban (72/185, 40%) als antistollingsbehandeling voor atriale fibrillatie (143/185, 77%) of veneuze trombo-embolie (48/185, 26%) gekregen. Bij de meerderheid van de patiënten werd ANDEXXA gebruikt om de anticoagulantia-therapie om te keren na een intracraniële bloeding (106; 57%) of een gastro-intestinale bloeding (58; 31%), terwijl de overige 21 patiënten (11%) bloeden op andere plaatsen. Patiënten werden beoordeeld tijdens een vervolgbezoek van 30 dagen na infusie van ANDEXXA.

Sterfgevallen

In de lopende AnnexA-4-studie waren er 25 sterfgevallen (14%) voorafgaand aan het vervolgbezoek op dag 30. Acht patiënten stierven binnen 10 dagen na de infusie met ANDEXXA. Het percentage patiënten, per bloedingstype, dat stierf voorafgaand aan het vervolgbezoek van dag 30 was: 14% voor intracraniële bloedingen, 10% voor gastro-intestinale bloeding en 19% voor andere bloedende typen.

Thrombo-embolische gebeurtenissen

In de lopende AnnexA-4 studie ondervonden 33/185 (17, 8%) patiënten een of meer van de volgende bijwerkingen: diepe veneuze trombose (11/33; 33%), ischemische beroerte (9/33; 24%), acute myocard infarct (5/33; 15%), longembolie (5/33; 15%), cardiogene shock (3/33; 9%), plotselinge dood (2/33; 6%); congestief hartfalen (2/33; 6%), acuut respiratoir falen (2/33; 6%), hartstilstand (1/33; 3%), harttrombus (1/33; 3%), embolische beroerte (1/33; 3%), iliacale slagadertrombose (1/33; 3%) en niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie (1/33; 3%). De mediane tijd tot de eerste gebeurtenis bij deze 33 proefpersonen was 6 dagen. Elf van de 33 (33%) patiënten hadden op het moment van het evenement een antitrombosebehandeling. (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Er werden geen trombo-embolische voorvallen waargenomen bij 223 gezonde vrijwilligers die FXa-remmers kregen en werden behandeld met ANDEXXA.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties traden op bij 18% (39/223) van de met ANDEXXA behandelde gezonde vrijwilligers versus 6% (6/94) van de met placebo behandelde personen. Deze reacties werden gekenmerkt door een reeks symptomen, waaronder blozen, warm aanvoelen, hoesten, dysgeusie en kortademigheid. De symptomen waren mild tot matig in ernst en 90% (35/39) had geen behandeling nodig. Eén proefpersoon met een voorgeschiedenis van netelroos vroegtijdig ANDEXXA stopgezet na het ontwikkelen van milde netelroos.

immunogeniciteit

Zoals met alle therapeutische eiwitten is er het potentieel voor immunogeniciteit. Met behulp van een op elektrochemiluminescentie (ECL) gebaseerde assay werden 145 met ANDEXXA behandelde gezonde proefpersonen getest op antilichamen tegen ANDEXXA evenals antilichamen die kruisreageren met factor X (FX) en FXa. Lage titers van anti-ANDEXXA-antilichamen werden waargenomen bij 26/145 gezonde proefpersonen (17%); 6% (9/145) werd het eerst waargenomen op dag 30 met 20 proefpersonen (14%) die nog steeds titers hadden op het laatste tijdstip (dagen 44 tot 48). Tot op heden is het patroon van antilichaamrespons bij patiënten in de AnnexA-4 studie vergelijkbaar met dat bij gezonde vrijwilligers waarbij 6% (6/98) van de patiënten antilichamen tegen ANDEXXA hadden. Geen van deze anti-ANDEXXA-antilichamen neutraliseerde. Er werden tot nu toe geen antilichamen gedetecteerd die kruisreageren met FX of FXa bij gezonde proefpersonen (0/145) of bij bloedende patiënten (0/98).

Detectie van antilichaamvorming is in hoge mate afhankelijk van de gevoeligheid en specificiteit van de test. Bovendien kan de waargenomen incidentie van antilichaam (met inbegrip van neutraliserend antilichaam) positiviteit in een test worden beïnvloed door verschillende factoren, waaronder testmethodologie, monsterbehandeling, timing van monsterverzameling, gelijktijdige medicatie en onderliggende ziekte. Om deze redenen kan een vergelijking van de incidentie van antilichamen tegen ANDEXXA met de incidentie van antilichamen tegen andere producten misleidend zijn.

DRUGS INTERACTIES

Geen informatie verstrekt.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de sectie "VOORZORGSMAATREGELEN"

VOORZORGSMAATREGELEN

Thrombo-embolische en ischemische risico's

Arteriële en veneuze trombo-embolische voorvallen, ischemische gebeurtenissen en cardiale gebeurtenissen, waaronder plotselinge sterfte, werden waargenomen binnen 30 dagen na toediening van ANDEXXA bij 33 van de 185 patiënten (18%) die beoordeeld konden worden voor de veiligheid in de lopende AnnexA-4 studie. De mediane tijd tot de eerste gebeurtenis was 6 dagen. Van de 86 patiënten die voorafgaand aan een trombose opnieuw waren gesticostaseerd, ondervonden 11 (12, 7%) patiënten een trombo-embolische, ischemische, cardiale of overlijdensgebeurtenis.

Patiënten die met ANDEXXA zijn behandeld controleren op tekenen en symptomen van arteriële en veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, ischemische gebeurtenissen en hartstilstand. Om het trombo-embolische risico te verminderen, moet de behandeling met anticoagulantia worden hervat zodra dit medisch gezien passend is na behandeling met ANDEXXA (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

De veiligheid van ANDEXXA is niet geëvalueerd bij patiënten die trombo-embolische voorvallen of gedissemineerde intravasculaire coagulatie hebben gehad binnen twee weken voorafgaand aan de levensbedreigende bloedingsgebeurtenis die behandeling met ANDEXXA nodig heeft. De veiligheid van ANDEXXA is ook niet geëvalueerd bij patiënten die binnen zeven dagen voorafgaand aan de bloeding een protrombineconcentratieconcentraat, recombinant factor VIIa of volbloedproducten ontvingen.

Herverhoging of onvolledige omkering van anti-FXa-activiteit

Het tijdsverloop van anti-FXa-activiteit na toediening van ANDEXXA was consistent tussen de onderzoeken naar gezonde vrijwilligers en de studie naar PAA4-patiënten bij bloedende patiënten (zie Klinische onderzoeken ). Vergeleken met de uitgangswaarde was er een snelle en aanzienlijke afname in anti-FXa-activiteit die overeenkomt met de ANDEXXA-bolus. Deze afname hield aan tot het einde van de continue infusie van ANDEXXA. Na de infusie was er een toename van de anti-FXa-activiteit, die 4 uur na de infusie piekte in BIJLAGE A.4-onderwerpen. Na deze piek nam de anti-FXa-activiteit af met een snelheid die vergelijkbaar was met de klaring van de FXa-remmers.

Achtendertig patiënten die werden behandeld met anticoagulantia met apixiban hadden basislijnniveaus van anti-FXa-activiteit> 150 ng / ml. Negentien van deze 38 (50%) patiënten ondervonden een> 93% afname van baseline anti-FXa-activiteit na toediening van ANDEXXA. Elf patiënten die anticoagulant werden behandeld met rivaroxaban hadden baseline anti-FXa-activiteitsniveaus> 300 ng / ml. Vijf van de 11 patiënten hadden een afname> 90% van baseline anti-FXa-activiteit na toediening van ANDEXXA.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Er zijn geen dierstudies uitgevoerd om de effecten van ANDEXXA op carcinogenese, mutagenese of verminderde vruchtbaarheid te evalueren.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Risicovermissie

Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar ANDEXXA bij zwangere vrouwen om de patiënten over de bijbehorende risico's te informeren. Er zijn geen reproductieve en ontwikkelingsstudies bij dieren uitgevoerd met ANDEXXA.

In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen in klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2 tot 4% en 15 tot 20%.

Klinische overwegingen

Arbeid of levering

De veiligheid en effectiviteit van ANDEXXA tijdens de bevalling en de bevalling zijn niet geëvalueerd.

het zogen

Risicovermissie

Er is geen informatie over de aanwezigheid van ANDEXXA in moedermelk, de effecten op het kind met borstvoeding of de effecten op de melkproductie.

De ontwikkelings- en gezondheidsvoordelen van borstvoeding moeten in overweging worden genomen, samen met de klinische behoefte van de moeder aan ANDEXXA en mogelijke negatieve effecten op het kind met borstvoeding van ANDEXXA of de onderliggende maternale toestand.

Gebruik bij kinderen

De veiligheid en werkzaamheid van ANDEXXA bij de pediatrische populatie zijn niet onderzocht.

Geriatrisch gebruik

Van de 185 proefpersonen in de AnnexA-4 studie van ANDEXXA, waren 161 65 jaar of ouder en 113 waren 75 jaar of ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of werkzaamheid waargenomen tussen deze personen en jongere patiënten, en andere gerapporteerde klinische ervaringen hebben geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten aangetoond, maar grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.

De farmacokinetiek van ANDEXXA bij oudere (≥ 65 jaar, n = 10) patiënten was niet verschillend in vergelijking met jongere (18-45 jaar, n = 10) patiënten.

OVERDOSERING

Geen informatie verstrekt

CONTRA

Geen.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Coagulatiefactor Xa (recombinant), geïnactiveerd - zhzo oefent zijn stollingsremmende effect uit door binding en sequestrering van de FXa-remmers, rivaroxaban en apixaban. Een ander waargenomen stollingsremmend effect van het ANDEXXA-eiwit is het vermogen ervan om de activiteit van Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) te binden en te remmen. Remming van TFPI-activiteit kan weefsel-factor-geïnitieerde trombinevorming verhogen.

farmacodynamiek

De effecten van ANDEXXA kunnen worden gemeten met behulp van testen voor de anti-FXa-activiteit, vrije fractie van FXa-remmer en trombine-vorming. Naast het vermogen om de FXa-remmers, rivaroxaban en apixaban, te sequestreren, is aangetoond dat ANDEXXA de activiteit van de Weefselfactorroute-inhibitor (TFPI) inhibeert.

De dosis en het doseringsregime van ANDEXXA die nodig zijn om de anti-FXa-activiteit om te keren en de trombinevorming te herstellen, werden bepaald in doseringsonderzoek naar gezonde vrijwilligers. Dosering van ANDEXXA, als een bolus gevolgd door een continue infusie van 2 uur, resulteerde in een snelle afname van de anti-FXa-activiteit (binnen twee minuten na voltooiing van de bolustoediening), gevolgd door verlaagde anti-FXa-activiteit die gedurende de gehele behandeling werd gehandhaafd. duur van de continue infusie (zie Klinische onderzoeken ). De anti-FXa-activiteit keerde terug naar de placebumniveaus ongeveer 2 uur na voltooiing van een bolus of continue infusie. Terwijl de TFPI-activiteit in plasma gedurende ten minste 22 uur na toediening van ANDEXXA werd volgehouden.

Verhoging van de Weefselfactor (TF) - geïnitieerde thrombinegeneratie boven het basislijnbereik (vóór anticoagulatie) trad op binnen twee minuten na een bolustoediening van ANDEXXA en werd gedurende de gehele duur van de continue infusie gehandhaafd. De door TF geïnitieerde trombinegeneratie was tot 22 uur verhoogd boven de placebo. De aanhoudende verhoging van trombinevorming over het basislijnbereik en aanhoudende verhoging ten opzichte van placebo werd niet waargenomen in een door contact geactiveerde trombinegeneratietest (een assay die niet wordt beïnvloed door TF-TFPI-interactie).

farmacokinetiek

Distributie

Het distributievolume (Vd) voor ANDEXXA is ongeveer gelijk aan het bloedvolume van 5 L.

Eliminatie

De klaring voor ANDEXXA is ongeveer 4, 3 l / uur. De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 5 tot 7 uur.

Geneesmiddel-geneesmiddelinteractie

De farmacokinetiek van ANDEXXA werd niet beïnvloed door apixaban (5 mg oraal tweemaal daags gedurende 6 dagen) of rivaroxaban (20 mg oraal eenmaal daags gedurende 6 dagen).

Klinische studies

De veiligheid en werkzaamheid van ANDEXXA werden beoordeeld in twee prospectieve, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoeken, uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers. Beide studies onderzochten de procentuele verandering in anti-FXa-activiteit, van baseline tot nadir, voor de lage dosis en hoge dosis regimes van de bolus, gevolgd door continue infusie. Nadir wordt gedefinieerd als de kleinste waarde gemeten binnen 5 minuten na het einde van de continue infusie.

Onderzoek 1 (NCT02207725) - Apixaban Reversal

In onderzoek 1 ontvingen gezonde proefpersonen (mediane leeftijd: 57 jaar, bereik: 50 tot 73 jaar) apixaban 5 mg tweemaal daags gedurende 3, 5 dagen om steady-state te bereiken. Op 3 uur na de laatste apixabandosis (~ Cmax) werd ANDEXXA of placebo toegediend. Acht proefpersonen kregen placebo en 24 kregen ANDEXXA, toegediend als een 400 mg intraveneuze (IV) bolus gevolgd door een continue infusie van 4 mg per minuut gedurende 120 minuten (totaal 480 mg).

Onderzoek 2 (NCT02220725) - Rivaroxaban reversie

In onderzoek 2 kregen gezonde personen (mediane leeftijd: 57 jaar, bereik: 50 tot 68 jaar) rivaroxaban 20 mg eenmaal daags gedurende 4 dagen om steady-state te bereiken. Op 4 uur na de laatste dosis rivaroxaban (~ Cmax) werd ANDEXXA of placebo toegediend. Dertien proefpersonen kregen een placebo en 26 kregen ANDEXXA, toegediend als een IV-bolus van 800 mg gevolgd door een continue infusie van 8 mg per minuut gedurende 120 minuten (totaal 960 mg).

Reductie van Anti-FXa-activiteit

De procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de anti-FXa-activiteit op het dieptepunt was statistisch significant (p <0, 0001) ten gunste van de ANDEXXA-groepen in vergelijking met placebo in zowel onderzoek 1 als 2. De resultaten van onderzoek 1 en onderzoek 2 zijn weergegeven in tabel 3. (zie hieronder).

De tijdsverloop van anti-FXa-activiteit voor en na toediening van ANDEXXA worden getoond in Figuur 1.

Tabel 3: Verandering in Anti-FXa-activiteit

Anti-FXa-activiteit Onderzoek 1
(Apixaban)
Onderzoek 2
(Rivaroxaban)
ANDEXXA
n = 23
Placebo
n = 8
ANDEXXA
n = 26
Placebo
n = 13
Gemiddelde basislijn ng / ml (± SD)173, 0
(50, 5)
191, 7
(34, 4)
335, 3
(91, 0)
317, 2
(91, 0)
Gemiddelde ng / ml (± SD) verandering van baseline in het nadir a-160, 6
(49, 3)
-63, 2
(18.1)
-324, 5
(89.2)
-14, 4
(58, 8)
Gemiddelde% (± SD) verandering ten opzichte van de baseline in het nadir a-92, 3
(2.8)
-32, 7
(5.6)
-96, 7
(1.8)
-44, 6
(11, 8)
95% vertrouwen
interval (CI) b
-59, 5 (-64, 1, -55, 2) -51.9 (-58.0, -47.0)
p-value <0.0001 c <0.0001 c
SD = standaardafwijking
Opmerking: Baseline is de laatste beoordeling die werd verkregen vóór de eerste dosis ANDEXXA of placebo.
een Nadir is de kleinste waarde voor anti-FXa-activiteit op het tijdstip 110 minuten (10 minuten vóór het einde van de infusie), het tijdspunt van 2 minuten vóór voltooiing van de infusie of het tijdspunt van 5 minuten na de voltooiing van de infusie. de infusie voor elk onderwerp.
b De CI is voor de Hodges-Lehman schatting van de shift.
c p-waarde verkregen van een 2-zijdige exacte Wilcoxon-rangorde-somtest.

Figuur 1: Verandering in anti-FXa-activiteit (ng / ml) bij patiënten die werden behandeld met antistolling met Apixaban (A - onderzoek 1) en Rivaroxaban (B - onderzoek 2)

(EEN)

(B)

Anti-FXa-activiteit werd vóór en na ANDEXXA of placebo-toediening gemeten. Stippellijnen geven het einde van de bolus of infusie aan. Een breuk in de x-as wordt toegevoegd om de directe, korte-termijndynamiek van anti-FXa-activiteit beter te visualiseren na behandeling met ANDEXXA. De punten in de grafiek geven het gemiddelde anti-FXa-activiteitenniveau weer; foutbalken illustreren standaardfout. Er was een statistisch significant verschil (p <0, 05) in het percentage verandering van anti-FXa-activiteit genormaliseerd tot pre-bolus tussen ANDEXXA en placebo tot 2 uur na toediening van de infusie.

A. Apixaban - met ANDEXXA 400 mg IV bolus plus 4 mg / min infusie gedurende 120 minuten.

B. Rivaroxaban - met ANDEXXA 800 mg IV bolus plus 8 mg / min infusie gedurende 120 minuten.

ANNEXA-4 (NCT02329327)

In een lopend, multinationaal, prospectief, enkelarmig, open-label onderzoek, werd ANDEXXA toegediend aan patiënten die FXa-remmers gebruikten die acuut ernstige bloedingen vertoonden.

Tussentijdse resultaten van de studie omvatten gegevens voor 185 patiënten. Van de 185 patiënten werden er 129 als werkzaamheid evalueerbaar beschouwd, gedefinieerd als patiënten die: 1) werden gedoseerd met ANDEXXA; 2) had een baseline anti-FXa-activiteit boven 75 ng / ml; en 3) werden beoordeeld als voldeden aan de geschiktheidscriteria voor acute ernstige bloedingen. (zie ook ONGEWENSTE REACTIES ).

Voor anti-FXa-activiteit was de mediane afname van baseline tot nadir -93% voor apixaban en -90% voor rivaroxaban. ANDEXXA is niet effectief gebleken voor bloedingen gerelateerd aan FXa-remmers behalve apixaban en rivaroxaban.

PATIËNT INFORMATIE

Informeer patiënten dat het omkeren van FXa-remmer-therapie het risico op trombo-embolische voorvallen verhoogt. Arteriële en veneuze trombo-embolische voorvallen, ischemische gebeurtenissen, cardiale gebeurtenissen en plotselinge dood werden waargenomen binnen 30 dagen na toediening van ANDEXXA. (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Populaire Categorieën