Aldactone

Anonim

Aldactone® (spironolacton) Tabletten, USP

WAARSCHUWING

Van ALDACTONE is aangetoond dat het een tumor is in chronische toxiciteitsonderzoeken bij ratten (zie VOORZORGSMAATREGELEN ). ALDACTONE mag alleen worden gebruikt onder de condities die zijn beschreven onder Indicaties en gebruik. Onnodig gebruik van dit medicijn moet worden vermeden.

BESCHRIJVING

ALDACTONE orale tabletten bevatten 25 mg, 50 mg of 100 mg van de aldosteronantagonist spironolacton, 17-hydroxy-7α-mercapto-3-oxo-17α-pregn-4-een-21-carbonzuur γ-lactonacetaat, dat de volgende structuurformule:

Spironolacton is praktisch onoplosbaar in water, oplosbaar in alcohol en vrij oplosbaar in benzeen en in chloroform.

Inactieve ingrediënten omvatten calciumsulfaat, maïszetmeel, smaakstof, hypromellose, ijzeroxide, magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, povidon en titaniumdioxide.

INDICATIES

ALDACTONE (spironolacton) is geïndiceerd voor het beheer van:

Primair hyperaldosteronisme voor

Vaststelling van de diagnose van primair hyperaldosteronisme door middel van een therapeutisch onderzoek.

Kortetermijn-preoperatieve behandeling van patiënten met primair hyperaldosteronisme.

Langdurige onderhoudstherapie voor patiënten met discrete aldosteron-producerende bijnieradenomen die worden beschouwd als slechte operatieve risico's of die een operatie afwijzen.

Langdurige onderhoudstherapie voor patiënten met bilaterale micro- of macronodulaire bijnierhyperplasie (idiopathisch hyperaldosteronisme).

Edemateuze condities voor patiënten met:

Congestief hartfalen

Voor het beheer van oedeem en natriumretentie wanneer de patiënt slechts gedeeltelijk reageert op of intolerant is voor andere therapeutische maatregelen. ALDACTONE is ook geïndiceerd voor patiënten met congestief hartfalen die digitalis gebruiken wanneer andere therapieën als ongepast worden beschouwd.

Cirrose van de lever Begeleid door oedeem en / of ascites

De aldosteronspiegels kunnen uitzonderlijk hoog zijn in deze toestand. ALDACTONE is geïndiceerd voor onderhoudstherapie samen met bedrust en de beperking van vocht en natrium.

Nefrotisch syndroom

Voor nefrotische patiënten wanneer de behandeling van de onderliggende ziekte, beperking van vocht- en natriuminname en het gebruik van andere diuretica geen adequate respons bieden.

Essentiële hypertensie

ALDACTONE is geïndiceerd voor de behandeling van hypertensie, om de bloeddruk te verlagen. Verlaging van de bloeddruk vermindert het risico op fatale en niet-fatale cardiovasculaire gebeurtenissen, voornamelijk beroertes en hartinfarcten. Deze voordelen zijn gezien in gecontroleerde onderzoeken met antihypertensiva uit een breed scala van farmacologische klassen.

Beheersing van hoge bloeddruk moet onderdeel zijn van uitgebreid cardiovasculair risicobeheer, inclusief, waar van toepassing, lipidecontrole, diabetesmanagement, antitrombotische therapie, stoppen met roken, lichaamsbeweging en beperkte inname van natrium. Veel patiënten hebben meer dan één medicijn nodig om bloeddrukdoelen te bereiken. Voor specifiek advies over doelen en beheer, zie gepubliceerde richtlijnen, zoals die van de Nationale Nationale Hoge Bloeddrukprogramma's van de Hogeschool voor Preventie, Detectie, Evaluatie en Behandeling van Hoge Bloeddruk (JNC).

Talrijke antihypertensiva, van verschillende farmacologische klassen en met verschillende werkingsmechanismen, zijn aangetoond in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, en er kan worden geconcludeerd dat het bloeddrukverlaging is, en niet een andere farmacologische eigenschap van de medicijnen, die grotendeels verantwoordelijk zijn voor die voordelen. Het grootste en meest consistente cardiovasculaire uitkomstvoordeel was een vermindering van het risico op beroerte, maar verminderingen in hartinfarct en cardiovasculaire mortaliteit zijn ook regelmatig gezien.

Verhoogde systolische of diastolische druk veroorzaakt verhoogd cardiovasculair risico en de absolute risicoverhoging per mmHg is groter bij hogere bloeddruk, zodat zelfs bescheiden verlagingen van ernstige hypertensie aanzienlijk voordeel kunnen opleveren. Relatieve risicoreductie door bloeddrukverlaging is vergelijkbaar in populaties met verschillende absolute risico's, dus het absolute voordeel is groter bij patiënten met een hoger risico, onafhankelijk van hun hypertensie (bijvoorbeeld patiënten met diabetes of hyperlipidemie), en dergelijke patiënten zouden worden verwacht om te profiteren van een meer agressieve behandeling voor een lager bloeddrukdoel.

$config[ads_text5] not found

Sommige antihypertensiva hebben kleinere bloeddrukeffecten (als monotherapie) bij negroïde patiënten en veel antihypertensiva hebben aanvullende goedgekeurde indicaties en effecten (bijv. Op angina, hartfalen of diabetische nierziekte). Deze overwegingen kunnen de selectie van de therapie bepalen.

Gewoonlijk is ALDACTONE, in combinatie met andere geneesmiddelen, geïndiceerd voor patiënten die niet adequaat met andere middelen kunnen worden behandeld of voor wie andere middelen als ongeschikt worden beschouwd.

hypokaliëmie

Voor de behandeling van patiënten met hypokaliëmie wanneer andere maatregelen als ongeschikt of ontoereikend worden beschouwd. ALDACTONE is ook geïndiceerd voor de profylaxe van hypokaliëmie bij patiënten die digitalis gebruiken wanneer andere maatregelen als ontoereikend of ongepast worden beschouwd.

Ernstig hartfalen (NYHA klasse III - IV)

Om de overleving te verhogen en de noodzaak van ziekenhuisopname voor hartfalen te verminderen, wanneer gebruikt naast de standaardtherapie.

Gebruik tijdens de zwangerschap

Het routinematige gebruik van diuretica bij een overigens gezonde vrouw is niet passend en stelt moeder en foetus bloot aan onnodig gevaar. Diuretica voorkomen de ontwikkeling van een zwangerschapstoxemie niet, en er is geen voldoende bewijs dat ze bruikbaar zijn bij de behandeling van het ontwikkelen van toxemia.

Oedeem tijdens de zwangerschap kan het gevolg zijn van pathologische oorzaken of van de fysiologische en mechanische gevolgen van zwangerschap.

$config[ads_text6] not found

ALDACTONE is geïndiceerd tijdens de zwangerschap wanneer oedeem het gevolg is van pathologische oorzaken, net zoals bij zwangerschap zonder zwangerschap (zie echter VOORZORGSMAATREGELEN : Zwangerschap ). Afhankelijk oedeem tijdens de zwangerschap, als gevolg van beperking van de veneuze terugkeer door de uitgebreide baarmoeder, wordt op de juiste wijze behandeld door middel van de elevatie van de onderste ledematen en het gebruik van de ondersteuningsslang; het gebruik van diuretica om het intravasculaire volume te verlagen is in dit geval niet-ondersteund en onnodig. Er is hypervolemie tijdens de normale zwangerschap die niet schadelijk is voor de foetus of de moeder (bij afwezigheid van een hart- en vaatziekte), maar die bij de meerderheid van de zwangere vrouwen geassocieerd is met oedeem, inclusief gegeneraliseerd oedeem. Als dit oedeem ongemak veroorzaakt, zal toegenomen recumbency vaak verlichting bieden. In zeldzame gevallen kan dit oedeem extreem ongemak veroorzaken dat niet wordt verlicht door rust. In deze gevallen kan een korte reeks diuretica verlichting bieden en kan het geschikt zijn.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

Primair hyperaldosteronisme

ALDACTONE kan worden gebruikt als een initiële diagnostische maatregel om vermoedens van primair hyperaldosteronisme te verschaffen terwijl patiënten een normaal voedingspatroon volgen.

Lange test

ALDACTONE wordt toegediend in een dagelijkse dosis van 400 mg gedurende drie tot vier weken. Correctie van hypokaliëmie en hypertensie biedt vermoedelijk bewijs voor de diagnose van primair hyperaldosteronisme.

Korte test

ALDACTONE wordt toegediend in een dagelijkse dosering van 400 mg gedurende vier dagen. Als het serumkalium tijdens de toediening van ALDACTONE stijgt, maar daalt wanneer de behandeling met ALDACTONE wordt gestaakt, moet een vermoedelijke diagnose van primair hyperaldosteronisme worden overwogen.

Nadat de diagnose hyperaldosteronisme is vastgesteld door meer definitieve testprocedures, kan ALDACTONE worden toegediend in doses van 100 tot 400 mg per dag ter voorbereiding op een operatie. Voor patiënten die als ongeschikt voor een operatie worden beschouwd, kan ALDACTONE worden gebruikt voor langdurige onderhoudsbehandeling met de laagste effectieve dosis die voor de individuele patiënt is bepaald.

Oedeem bij volwassenen (congestief hartfalen, levercirrose of nefrotisch syndroom)

Een initiële dagelijkse dosering van 100 mg ALDACTONE toegediend in enkelvoudige of verdeelde doses wordt aanbevolen, maar kan variëren van 25 tot 200 mg per dag. Wanneer het wordt gegeven als het enige agens voor diurese, moet ALDACTONE gedurende ten minste vijf dagen worden voortgezet met het initiële doseringsniveau, waarna het kan worden aangepast aan het optimale therapeutische of onderhoudsniveau dat wordt toegediend in afzonderlijke of verdeelde dagelijkse doses. Als na vijf dagen geen adequate diuretische respons op ALDACTONE is opgetreden, kan een tweede diureticum dat proximaal in de niertubulus werkt, aan het regime worden toegevoegd. Vanwege het additieve effect van ALDACTONE wanneer het gelijktijdig met dergelijke diuretica wordt toegediend, begint een verhoogde diurese meestal op de eerste dag van de gecombineerde behandeling; gecombineerde therapie is geïndiceerd wanneer snellere diurese gewenst is. De dosering van ALDACTONE moet ongewijzigd blijven als andere diuretische therapie wordt toegevoegd.

Essentiële hypertensie

Voor volwassenen wordt een initiële dagelijkse dosering van 50 tot 100 mg ALDACTONE in een enkele of verdeelde doses aanbevolen. ALDACTONE kan ook worden toegediend met diuretica die proximaal in de niertubulus of met andere antihypertensiva werken. De behandeling met ALDACTONE dient gedurende ten minste twee weken te worden voortgezet aangezien de maximale respons mogelijk niet vóór deze tijd optreedt. Vervolgens moet de dosering worden aangepast aan de reactie van de patiënt.

hypokaliëmie

ALDACTONE in een dosering van 25 mg tot 100 mg per dag is nuttig bij de behandeling van door diuretica geïnduceerde hypokaliëmie, wanneer orale kaliumsupplementen of andere kaliumsparende regimes ongepast worden geacht.

Ernstig hartfalen in combinatie met standaardtherapie (NYHA klasse III - IV)

De behandeling moet worden gestart met ALDACTONE 25 mg eenmaal daags als het serumkalium van de patiënt ≤ 5, 0 mEq / L is en het serumcreatinine van de patiënt ≤ 2, 5 mg / dL is. Patiënten die 25 mg eenmaal daags verdragen, kunnen hun dosering laten toenemen tot 50 mg eenmaal daags, indien klinisch geïndiceerd. Bij patiënten die 25 mg eenmaal daags niet verdragen, kan de dosering worden verlaagd naar 25 mg om de andere dag. Zie WAARSCHUWINGEN : Hyperkaliëmie bij patiënten met ernstig hartfalen voor advies over het bewaken van serumkalium en serumcreatinine .

HOE GELEVERD

ALDACTONE 25 mg tabletten zijn rond, lichtgeel, filmomhuld, met SEARLE en 1001 ingeslagen aan de ene kant en ALDACTONE en 25 aan de andere kant, geleverd als:

NDC nummerGrootte
0025-1001-31fles van 100

ALDACTONE 50 mg tabletten zijn ovaal, lichtoranje, ingekerfd, filmomhuld, met SEARLE en 1041 gegraveerd aan de zijde met breukgleuf en ALDACTONE en 50 aan de andere kant, geleverd als:

NDC nummerGrootte
0025-1041-31fles van 100

ALDACTONE 100 mg tabletten zijn rond, perzikkleurig, ingekerfd, filmomhuld, met SEARLE en 1031 met inscriptie aan de zijde met breukgleuf en ALDACTONE en 100 aan de andere kant, geleverd als:

NDC nummerGrootte
0025-1031-31fles van 100

Bewaren beneden 77 ° F (25 ° C).

BIJWERKINGEN

De volgende bijwerkingen zijn gemeld en binnen elke categorie (lichaamssysteem) gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.

Spijsvertering: Maagbloedingen, ulceraties, gastritis, diarree en kramp, misselijkheid, braken.

Voortplanting: Gynaecomastie (zie VOORZORGSMAATREGELEN ), onvermogen om erectie te bereiken of te behouden, onregelmatige menstruatie of amenorroe, postmenopauzale bloedingen, borstpijn. Carcinoom van de borst is gemeld bij patiënten die ALDACTONE innamen, maar er is geen verband tussen oorzaak en gevolg vastgesteld.

Hematologische: leukopenie (inclusief agranulocytose), trombocytopenie.

Overgevoeligheid: koorts, urticaria, maculopapulaire of erythemateuze huiduitbarstingen, anafylactische reacties, vasculitis.

Metabolisme: hyperkaliëmie, elektrolytenstoornissen (zie WAARSCHUWINGEN en VOORZORGSMAATREGELEN ).

Musculoskeletal: krampen in de benen.

Zenuwstelsel / psychiatrisch: lethargie, geestelijke verwarring, ataxie, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid.

Lever / biliair: een enkele gevallen van gemengde cholestatische / hepatocellulaire toxiciteit, met één gemelde sterfte, zijn gemeld bij toediening van ALDACTONE.

Nier: Nierfunctiestoornissen (inclusief nierfalen).

Huid: syndroom van Stevens-Johnson (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), medicijnuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (JURK), alopecia, pruritis.

DRUGS INTERACTIES

ACE-remmers

Gelijktijdige toediening van ACE-remmers met kaliumsparende diuretica is in verband gebracht met ernstige hyperkaliëmie.

Angiotensine II-antagonisten, Aldosteron-blokkers, heparine, laagmoleculair heparine en andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hyperkaliëmie veroorzaken

Gelijktijdige toediening kan leiden tot ernstige hyperkaliëmie.

Alcohol, barbituraten of narcotica

Potentiëring van orthostatische hypotensie kan optreden.

Corticosteroïden, ACTH

Intensievere elektrolytuitputting, met name hypokaliëmie, kan voorkomen.

Pressor Amines (bijv. Norepinephrine)

ALDACTONE vermindert de vasculaire respons op norepinefrine. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het beheer van patiënten die aan regionale of algemene anesthesie worden blootgesteld terwijl zij met ALDACTONE worden behandeld.

Skeletachtige spierverslappers, niet-depolariserend (bijv. Tubocurarine)

Mogelijke verhoogde gevoeligheid voor de spierontspanner kan het gevolg zijn.

Lithium

Lithium mag in het algemeen niet met diuretica worden gegeven. Diuretica verminderen de renale klaring van lithium en geven een hoog risico op lithiumtoxiciteit.

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)

Bij sommige patiënten kan de toediening van een NSAID het diuretische, natriuretische en antihypertensieve effect van lus, kaliumsparende en thiazidediuretica verminderen. Combinatie van NSAID's, bijvoorbeeld indomethacine, met kaliumsparende diuretica is in verband gebracht met ernstige hyperkaliëmie. Daarom moeten, wanneer ALDACTONE en NSAID's gelijktijdig worden gebruikt, de patiënt nauwlettend worden geobserveerd om te bepalen of het gewenste effect van het diureticum wordt bereikt.

digoxine

Het is aangetoond dat ALDACTONE de halfwaardetijd van digoxine verlengt. Dit kan resulteren in verhoogde serum digoxine niveaus en daaropvolgende digitalis toxiciteit. Het kan nodig zijn om de onderhouds- en digitalisatiedoses te verlagen wanneer ALDACTONE wordt toegediend en de patiënt zorgvuldig moet worden gecontroleerd om over- of ondergedigitalisatie te voorkomen.

Cholestyramine

Hyperkaliëmzuuracidose is gemeld bij patiënten die ALDACTONE gelijktijdig met cholestyramine kregen.

Geneesmiddel / laboratoriumtest interacties

Verschillende meldingen van mogelijke interferentie met digoxine-radioimmunoassay door ALDACTONE of de metabolieten daarvan zijn in de literatuur verschenen. Noch de mate, noch de potentiële klinische significantie van zijn interferentie (die assayspecifiek kan zijn) is volledig vastgesteld.

WAARSCHUWINGEN

Kaliumsuppletie

Kaliumsuppletie, hetzij in de vorm van medicatie of als een dieet rijk aan kalium, dient normaal gesproken niet te worden gegeven in combinatie met de behandeling met ALDACTONE. Overmatige inname van kalium kan hyperkaliëmie veroorzaken bij patiënten die ALDACTONE krijgen (zie VOORZORGSMAATREGELEN : Algemeen ).

Gelijktijdige toediening van ALDACTONE met de volgende geneesmiddelen of kaliumbronnen kan leiden tot ernstige hyperkaliëmie:

  • andere kaliumsparende diuretica
  • ACE-remmers
  • angiotensine II-antagonisten
  • aldosteron blokkers
  • niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), bijvoorbeeld indomethacine
  • heparine en heparine met laag molecuulgewicht
  • andere geneesmiddelen of aandoeningen waarvan bekend is dat ze hyperkaliëmie veroorzaken
  • kaliumsupplementen
  • dieet rijk aan kalium
  • zoutvervangers die kalium bevatten

ALDACTONE mag niet gelijktijdig worden toegediend met andere kaliumsparende diuretica. ALDACTONE, in combinatie met ACE-remmers of indomethacine, zelfs in de aanwezigheid van een diureticum, is in verband gebracht met ernstige hyperkaliëmie. Uiterste voorzichtigheid is geboden wanneer ALDACTONE gelijktijdig met deze geneesmiddelen wordt gegeven.

Hyperkaliëmie bij patiënten met ernstig hartfalen

Hyperkaliëmie kan fataal zijn. Het is van cruciaal belang om het serumkalium te controleren en te beheren bij patiënten met ernstig hartfalen die ALDACTONE krijgen. Vermijd het gebruik van andere kaliumsparende diuretica. Vermijd orale kaliumsupplementen bij patiënten met serumkalium> 3, 5 mEq / L. RALES sloot patiënten met een serumcreatinine> 2, 5 mg / dL of een recente stijging van serumcreatinine> 25% uit. De aanbevolen monitoring voor kalium en creatinine is één week na het starten of verhogen van de dosis ALDACTONE, maandelijks gedurende de eerste 3 maanden, vervolgens driemaandelijks gedurende een jaar en vervolgens elke 6 maanden.

Beëindig of onderbreek de behandeling voor serumkalium> 5 mEq / L of voor serumcreatinine> 4 mg / dL. (Zie Klinische onderzoeken : Ernstig hartfalen en DOSERING EN TOEDIENING : Ernstig hartfalen .) ALDACTONE moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een gestoorde leverfunctie, omdat kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans hepatisch coma kunnen veroorzaken.

Lithium mag in het algemeen niet met diuretica worden toegediend (zie DRUG-INTERACTIES ).

VOORZORGSMAATREGELEN

Algemeen

Alle patiënten die met diuretica worden behandeld, dienen te worden geobserveerd op tekenen van verstoorde vocht- of elektrolytenbalans, bijvoorbeeld hypomagnesiëmie, hyponatriëmie, hypochloremische alkalose en hyperkaliëmie.

Serum- en urine-elektrolytbepalingen zijn met name van belang wanneer de patiënt te veel braakt of parenterale vloeistoffen ontvangt. Waarschuwingssignalen of symptomen van vocht- en elektrolytenbalans, ongeacht de oorzaak, zijn een droge mond, dorst, zwakte, lusteloosheid, slaperigheid, rusteloosheid, spierpijn of krampen, spiervermoeidheid, hypotensie, oligurie, tachycardie en gastro-intestinale stoornissen zoals misselijkheid en braken. Hyperkaliëmie kan optreden bij patiënten met een verminderde nierfunctie of een overmatige inname van kalium en kan hartafwijkingen veroorzaken, die fataal kunnen zijn. Bijgevolg zou normaal geen kaliumsupplement moeten worden gegeven met ALDACTONE.

Als hyperkaliëmie wordt vermoed (waarschuwingssignalen omvatten paresthesie, spierzwakte, vermoeidheid, slappe verlamming van de ledematen, bradycardie en shock), moet een elektrocardiogram (ECG) worden verkregen. Het is echter belangrijk om de serumkaliumspiegels te controleren omdat milde hyperkaliëmie mogelijk niet geassocieerd is met ECG-veranderingen.

Als hyperkaliëmie aanwezig is, moet ALDACTONE onmiddellijk worden stopgezet. Bij ernstige hyperkaliëmie dicteert de klinische situatie de procedures die moeten worden toegepast. Deze kunnen de intraveneuze toediening van calciumchlorideoplossing, natriumbicarbonaatoplossing en / of de orale of parenterale toediening van glucose met een snelwerkend insulinepreparaat omvatten. Dit zijn tijdelijke maatregelen die naar behoefte moeten worden herhaald. Kationische uitwisselingsharsen zoals natriumpolystyreensulfonaat kunnen oraal of rectaal worden toegediend. Aanhoudende hyperkaliëmie kan dialyse vereisen.

Omkeerbare hyperchloremische metabole acidose, meestal in combinatie met hyperkaliëmie, is gemeld bij sommige patiënten met gedecompenseerde levercirrose, zelfs in de aanwezigheid van een normale nierfunctie.

Dilutionele hyponatriëmie, gemanifesteerd door droogheid van de mond, dorst, lethargie en slaperigheid, en bevestigd door een laag natriumgehalte in het serum, kan worden veroorzaakt of verergerd, vooral wanneer ALDACTONE wordt toegediend in combinatie met andere diuretica, en dilutionele hyponatriëmie kan optreden in oedemateus patiënten bij warm weer; geschikte therapie is waterbeperking in plaats van toediening van natrium, behalve in zeldzame gevallen wanneer de hyponatriëmie levensbedreigend is.

Behandeling met ALDACTONE kan een tijdelijke verhoging van BUN veroorzaken, vooral bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis. ALDACTONE kan milde acidose veroorzaken.

Gynaecomastie kan zich ontwikkelen in samenhang met het gebruik van ALDACTONE; artsen moeten alert zijn op het mogelijke begin. De ontwikkeling van gynecomastie lijkt verband te houden met zowel het doseringsniveau als de duur van de behandeling en is normaal gesproken omkeerbaar als het gebruik van ALDACTONE wordt gestaakt. In zeldzame gevallen kan borstvergroting blijven bestaan ​​wanneer ALDACTONE wordt stopgezet.

Bij sommige patiënten zijn slaperigheid en duizeligheid gemeld. Voorzichtigheid is geboden bij het autorijden of het bedienen van machines totdat het antwoord op de eerste behandeling is vastgesteld.

Laboratorium testen

Periodieke bepaling van serumelektrolyten om mogelijke verstoring van de elektrolytenbalans te detecteren, moet met geschikte tussenpozen worden gedaan, vooral bij ouderen en mensen met significante nier- of leverfunctiestoornissen.

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Oraal toegediend Er is aangetoond dat ALDACTONE een tumor is in onderzoeken naar dieetadministratie uitgevoerd bij ratten, met zijn proliferatieve effecten gemanifesteerd op endocriene organen en de lever. In een onderzoek van 18 maanden met doses van ongeveer 50, 150 en 500 mg / kg / dag waren er statistisch significante toenames van goedaardige adenomen van de schildklier en de testikels en, bij mannelijke ratten, een dosisgerelateerde toename van proliferatieve veranderingen in de lever (inclusief hepatocytomegalie en hyperplastische knobbeltjes). In een 24-maanden durende studie waarbij dezelfde rattenstam doses van ongeveer 10, 30, 100 en 150 mg ALDACTONE / kg / dag werden toegediend, omvatte het bereik van proliferatieve effecten significante verhogingen van hepatocellulaire adenomen en testiculaire interstitiële celtumoren in mannen, en significante verhogingen van adenomen en carcinomen van schildklierfolliculaire cellen bij beide geslachten. Er was ook een statistisch significante, maar niet dosis-gerelateerde, toename van goedaardige uteriene endometriale stromale poliepen bij vrouwen.

Een dosisgerelateerde (boven 20 mg / kg / dag) incidentie van myelocytische leukemie werd waargenomen bij ratten waaraan dagelijkse doses kaliumcanrenoaat werden toegediend (een verbinding die chemisch vergelijkbaar is met ALDACTONE en waarvan de primaire metaboliet, canrenon, ook een belangrijk product is van ALDACTONE bij de mens ) voor een periode van een jaar. In twee jaar durende onderzoeken met de rat was orale toediening van kaliumcanrenoaat geassocieerd met myelocytische leukemie en hepatische, schildklier-, testikelkanker en borsttumoren.

Noch ALDACTONE noch kaliumcanrenoaat produceerden mutagene effecten in testen met bacteriën of gist. Bij afwezigheid van metabole activering is in vitro aangetoond dat ALDACTONE noch kaliumcanrenoaat mutageen is in zoogdierproeven. In aanwezigheid van metabole activering is gemeld dat ALDACTONE in vitro negatief is in sommige zoogdierlijke mutageniteitstesten en in vitro niet-overtuigend (maar enigszins positief) voor mutageniteit in andere zoogdierproeven. In aanwezigheid van metabole activering is gemeld dat kaliumcanrenoaat positief test op mutageniteit in sommige zoogdierproeven in vitro, niet overtuigend in andere en negatief in nog andere.

In een reproductiestudie met drie katten waarbij vrouwelijke ratten doses kregen van 15 en 50 mg ALDACTONE / kg / dag, waren er geen effecten op paring en vruchtbaarheid, maar er was een kleine toename in de incidentie van doodgeboren jongen met 50 mg / kg /dag. Wanneer geïnjecteerd in vrouwelijke ratten (100 mg / kg / dag gedurende 7 dagen, ip), werd gevonden dat ALDACTONE de lengte van de oestruscyclus verlengde door de diestrus tijdens de behandeling te verlengen en constante diestrus te induceren gedurende een observatieperiode van twee weken na de behandeling. Deze effecten waren geassocieerd met een vertraagde ovariële follikelontwikkeling en een verlaging van de circulerende oestrogeenspiegels, waarvan wordt verwacht dat ze de paring, vruchtbaarheid en vruchtbaarheid verminderen. ALDACTONE (100 mg / kg / dag), ip-vrouw-muizen toegediend tijdens een twee weken durende samenlevingsperiode met onbehandelde mannen, verminderde het aantal gekoppelde muizen dat werd geconcludeerd (effect bleek te worden veroorzaakt door een remming van de eisprong) en verlaagde het aantal van geïmplanteerde embryo's in die welke zwanger raakten (effect waarvan werd aangetoond dat het werd veroorzaakt door een remming van implantatie) en bij 200 mg / kg verhoogde ook de latentieperiode tot paring.

Zwangerschap

Teratogene effecten

Teratologiestudies met ALDACTONE zijn uitgevoerd bij muizen en konijnen in doses tot 20 mg / kg / dag. Op basis van het lichaamsoppervlak ligt deze dosis bij de muis aanzienlijk onder de maximale aanbevolen dosis voor de mens en bij het konijn de maximale aanbevolen dosis voor de mens. Er werden geen teratogene of andere embryotoxische effecten waargenomen bij muizen, maar de dosis van 20 mg / kg veroorzaakte een verhoogde resorptiesnelheid en een lager aantal levende foetussen bij konijnen. Vanwege de anti-androgene activiteit en de vereiste van testosteron voor mannelijke morfogenese, kan ALDACTONE de mogelijkheid hebben om de geslachtsonderscheiding van de man tijdens de embryogenese negatief te beïnvloeden. Bij toediening aan ratten van 200 mg / kg / dag tussen de zwangerschapsdagen 13 en 21 (late embryogenese en ontwikkeling van de foetus), werd feminisatie van mannelijke foetussen waargenomen. Tijdens de late zwangerschap blootgestelde nakomelingen vertoonden veranderingen in het voortplantingsstelsel, waaronder dosesafhankelijke afname van de gewichten van de ventrale prostaat en zaadblaasjes bij mannen, eierstokken en uteri die bij vrouwen waren vergroot, en tijdens de late zwangerschap blootgestelde doses van 50 en 100 mg / kg / dag. andere indicaties van endocriene disfunctie, die aanhield tot in de volwassenheid. Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies met ALDACTONE bij zwangere vrouwen. ALDACTONE heeft endocriene effecten bij dieren, waaronder progestationele en anti-androgene effecten. De anti-androgene effecten kunnen resulteren in schijnbare oestrogene bijwerkingen bij mensen, zoals gynaecomastie. Daarom vereist het gebruik van ALDACTONE bij zwangere vrouwen dat het verwachte voordeel wordt afgewogen tegen de mogelijke gevaren voor de foetus.

Moeders die borstvoeding geven

Canrenone, een belangrijke (en actieve) metaboliet van ALDACTONE, verschijnt in menselijke moedermelk. Omdat ALDACTONE tumorgeen is gebleken bij ratten, moet worden besloten of het middel moet worden gestaakt, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder. Als gebruik van het geneesmiddel essentieel wordt geacht, moet een alternatieve methode voor kindervoeding worden ingesteld.

Gebruik bij kinderen

Veiligheid en effectiviteit bij pediatrische patiënten zijn niet vastgesteld.

OVERDOSERING

De orale LD50 van ALDACTONE is groter dan 1000 mg / kg bij muizen, ratten en konijnen.

Acute overdosering van ALDACTONE kan zich manifesteren door slaperigheid, mentale verwardheid, maculopapulaire of erythemateuze huiduitslag, misselijkheid, braken, duizeligheid of diarree. Zelden kunnen gevallen van hyponatriëmie, hyperkaliëmie of levercoma voorkomen bij patiënten met ernstige leveraandoeningen, maar deze zijn onwaarschijnlijk vanwege acute overdosering. Hyperkaliëmie kan optreden, vooral bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Behandeling

Braken opwekken of de maag evacueren door te spoelen. Er is geen specifiek antidotum. De behandeling is ondersteunend om hydratatie, elektrolytenbalans en vitale functies te behouden.

Patiënten met een nierfunctiestoornis kunnen door spironolacton geïnduceerde hyperkaliëmie ontwikkelen. In dergelijke gevallen dient ALDACTONE onmiddellijk te worden stopgezet. Bij ernstige hyperkaliëmie dicteert de klinische situatie de procedures die moeten worden toegepast. Deze kunnen de intraveneuze toediening van calciumchlorideoplossing, natriumbicarbonaatoplossing en / of de orale of parenterale toediening van glucose met een snelwerkend insulinepreparaat omvatten. Dit zijn tijdelijke maatregelen die naar behoefte moeten worden herhaald. Kationische uitwisselingsharsen zoals natriumpolystyreensulfonaat kunnen oraal of rectaal worden toegediend. Aanhoudende hyperkaliëmie kan dialyse vereisen.

CONTRA

ALDACTONE is gecontra-indiceerd voor patiënten met anurie, acute nierinsufficiëntie, significante nierinsufficiëntie, hyperkaliëmie, de ziekte van Addison en gelijktijdig gebruik van eplerenone.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

ALDACTONE (spironolacton) is een specifieke farmacologische antagonist van aldosteron en werkt voornamelijk door competitieve binding van receptoren op de aldosteron-afhankelijke natrium-kaliumuitwisselingsplaats in de distaal ingewikkelde niertubulus. ALDACTONE zorgt ervoor dat verhoogde hoeveelheden natrium en water worden uitgescheiden, terwijl kalium wordt vastgehouden. ALDACTONE werkt door dit mechanisme zowel als een diureticum als als een antihypertensivum. Het kan alleen of met andere diuretica worden toegediend die proximaler in de niertubulus werken.

Aldosteron-antagonistactiviteit

Verhoogde niveaus van mineralocorticoïde, aldosteron, zijn aanwezig in primair en secundair hyperaldosteronisme. Oedemateuze toestanden waarin secundair aldosteronisme gewoonlijk is betrokken, omvatten congestief hartfalen, hepatische cirrose en nefrotisch syndroom. Door te concurreren met aldosteron voor receptorsites, biedt ALDACTONE effectieve therapie voor het oedeem en de ascites onder die omstandigheden. ALDACTONE compenseert secundair aldosteronisme veroorzaakt door de volumedepletie en het bijbehorende natriumverlies veroorzaakt door actieve diuretische therapie.

ALDACTONE is effectief in het verlagen van de systolische en diastolische bloeddruk bij patiënten met primair hyperaldosteronisme. Het is ook effectief in de meeste gevallen van essentiële hypertensie, ondanks het feit dat de aldosteronsecretie binnen normale grenzen kan liggen bij goedaardige essentiële hypertensie.

Door zijn actie in het tegenwerken van het effect van aldosteron, remt ALDACTONE de uitwisseling van natrium voor kalium in de distale niertubulus en helpt het kaliumverlies te voorkomen.

Van ALDACTONE is niet aangetoond dat het urinezuur in het serum verhoogt, jicht precipiteert of het koolhydraatmetabolisme verandert.

farmacokinetiek

ALDACTONE wordt snel en uitgebreid gemetaboliseerd. Zwavelhoudende producten zijn de belangrijkste metabolieten en men denkt dat ze samen met ALDACTONE de primaire verantwoordelijkheid dragen voor de therapeutische effecten van het medicijn. De volgende farmacokinetische gegevens werden verkregen van 12 gezonde vrijwilligers na de toediening van 100 mg spironolacton (filmomhulde tabletten ALDACTONE) dagelijks gedurende 15 dagen. Op de 15e dag werd spironolacton gegeven onmiddellijk na een vetarm ontbijt en daarna werd bloed afgenomen.

Accumulatiefactor: AUC (0-24 uur, dag 15) / AUC (0-24 uur, dag 1)Gemiddelde piekserumconcentratieGemiddelde (SD) Steady-state halveringstijd na
7-α- (thiomethyl) spirolactone (TMS)1.25391 ng / ml om 3, 2 uur13.8 (6.4) (terminal)
6-β-hydroxy-7-a- (thiomethyl) spirolactone (HTMS)1.50125 ng / ml bij 5, 1 uur15.0 uur (4.0) (terminal)
Canrenone (C)1.41181 ng / ml om 4, 3 uur16, 5 uur (6.3) (terminal) Ongeveer
spironolactone1.3080 ng / ml bij 2.6 uurOngeveer 1, 4 uur (0, 5) (β halfwaardetijd)

De farmacologische activiteit van spironolactonmetabolieten bij de mens is niet bekend. In de geadrenalectomiseerde rat waren de antimineralocorticoïde-activiteiten van de metabolieten C, TMS en HTMS ten opzichte van spironolacton respectievelijk 1, 10, 1, 28 en 0, 32. Ten opzichte van spironolacton waren hun bindingsaffiniteiten voor de aldosteronreceptoren in rattennierplakken respectievelijk 0, 19, 0, 86 en 0, 06.

Bij mensen waren de potenties van TMS en 7-α-thiospirolacton bij het omkeren van de effecten van het synthetische mineralocorticoïd, fludrocortison, op de urinaire elektrolytsamenstelling respectievelijk 0, 33 en 0, 26, ten opzichte van spironolacton. Omdat de serumconcentraties van deze steroïden echter niet werden bepaald, kon hun onvolledige absorptie en / of first-pass metabolisme niet worden uitgesloten als reden voor hun verminderde in vivo- activiteiten.

Spironolacton en zijn metabolieten zijn voor meer dan 90% gebonden aan plasma-eiwitten. De metabolieten worden voornamelijk in de urine uitgescheiden en secundair in de gal.

Het effect van voedsel op de absorptie van spironolacton (twee 100 mg ALDACTONE-tabletten) werd beoordeeld in een onderzoek met een enkele dosis van 9 gezonde, drugsvrije vrijwilligers. Voedsel verhoogde de biologische beschikbaarheid van niet-gemetaboliseerd spironolacton met bijna 100%. Het klinisch belang van deze bevinding is niet bekend.

Klinische studies

Ernstig hartfalen

De gerandomiseerde onderzoek naar aldacton (RALES) was een multinationaal, dubbelblind onderzoek bij patiënten met een ejectiefractie van ≤ 35%, een geschiedenis van New York Heart Association (NYHA) klasse IV hartfalen binnen 6 maanden en klasse III - IV hartfalen op het moment van randomisatie. Alle patiënten moesten een lisdiureticum en, indien getolereerd, een ACE-remmer innemen. Patiënten met een baseline-serumcreatinine van> 2, 5 mg / dL of een recente toename van 25% of met een baselinekaliumkalium van> 5, 0 mEq / L werden uitgesloten.

Patiënten werden willekeurig 1: 1 gerandomiseerd naar spironolacton 25 mg oraal eenmaal daags of overeenkomend met placebo. Follow-upbezoeken en laboratoriummetingen (inclusief serumkalium en creatinine) werden om de vier weken uitgevoerd gedurende de eerste 12 weken, vervolgens om de drie maanden gedurende het eerste jaar en daarna om de zes maanden. Dosering kan worden onthouden voor ernstige hyperkaliëmie of als het serumcreatinine toeneemt tot> 4, 0 mg / dL. Patiënten die intolerant waren voor het oorspronkelijke doseringsregime, hadden hun dosis verlaagd tot één tablet om de andere dag na één tot vier weken. Patiënten die per dag 8 weken tolerant waren voor één tablet, mochten hun dosis verhoogd zijn tot twee tabletten per dag, naar goeddunken van de onderzoeker.

RALES schreef 1663 patiënten (3% VS) in op 195 centra in 15 landen tussen 24 maart 1995 en 31 december 1996. De studiepopulatie was voornamelijk wit (87%, met 7% zwart, 2% Aziatisch en 4% anders), man (73%) en ouderen (mediaan leeftijd 67). De mediane ejectiefractie was 0, 26. Zeventig procent was NYHA klasse III en 29% klasse IV. De veronderstelde etiologie van hartfalen was ischemisch in 55% en niet-ischemisch in 45%. Er was een voorgeschiedenis van een hartinfarct bij 28%, van hypertensie bij 24% en van diabetes bij 22%. Het mediane baseline-serumcreatinine was 1, 2 mg / dL en de mediane baseline creatinineklaring was 57 ml / min. De gemiddelde dagelijkse dosis aan het einde van de studie voor de patiënten die waren gerandomiseerd voor spironolacton was 26 mg.

Gelijktijdige medicatie omvatte een lisdiureticum bij 100% van de patiënten en een ACE-remmer bij 97%. Andere medicijnen die op enig moment tijdens het onderzoek werden gebruikt, waren onder meer digoxine (78%), anticoagulantia (58%), aspirine (43%) en bètablokkers (15%).

Het primaire eindpunt voor RALES was tijd voor mortaliteit door alle oorzaken. RALES werd vroegtijdig beëindigd, na een gemiddelde follow-up van 24 maanden, vanwege significant mortaliteitsvoordeel gedetecteerd op een geplande tussentijdse analyse. De overlevingscurven per behandelingsgroep worden getoond in Figuur 1.

Figuur 1: Overleving door Treatment Group in RALES

Spironolacton verlaagde het risico op overlijden met 30% in vergelijking met placebo (p <0, 001; 95% betrouwbaarheidsinterval 18% tot 40%). Spironolacton verminderde het risico op cardiale dood, voornamelijk plotselinge dood en overlijden door progressief hartfalen met 31% in vergelijking met placebo (p <0, 001; 95% betrouwbaarheidsinterval 18% tot 42%).

Spironolacton verminderde ook het risico op ziekenhuisopname voor cardiale oorzaken (gedefinieerd als verslechtering van hartfalen, angina, ventriculaire aritmieën of hartinfarct) met 30% (p <0, 001 95% betrouwbaarheidsinterval 18% tot 41%). Veranderingen in NYHA-klasse waren gunstiger met spironolacton: in de spironolactongroep verbeterde de NYHA-klasse aan het einde van het onderzoek bij 41% van de patiënten en verslechterde bij 38% in vergelijking met 33% verbetering en verslechterde bij 48% in de placebogroep ( p <0, 001).

Sterfterisico's voor sommige subgroepen zijn weergegeven in Figuur 2. Het gunstige effect van spironolacton op mortaliteit leek vergelijkbaar voor zowel mannen als alle leeftijdsgroepen behalve patiënten jonger dan 55; er waren te weinig niet-blanken in RALES om conclusies te trekken over de verschillende effecten van ras. Het voordeel van spironolacton was groter bij patiënten met lage serumkaliumspiegels bij aanvang en minder bij patiënten met ejectiefracties <0, 2. Deze subgroepanalyses moeten voorzichtig worden geïnterpreteerd.

Figuur 2: Hazardratio's van All-cause mortality by Subgroup in RALES

Figuur 2: De grootte van elke doos is evenredig met de steekproefomvang en de gebeurtenissnelheid. LVEF geeft linkerventrikelejectiefractie aan, Ser Creatinine geeft serumcreatinine aan, Cr-klaring duidt op creatinineklaring en ACEI geeft angiotensine-converterende enzymremmer aan.

PATIËNT INFORMATIE

Patiënten die ALDACTONE krijgen, moeten worden geadviseerd om kaliumsupplementen en voedingsmiddelen met een hoog kaliumgehalte, inclusief zoutvervangers, te vermijden.

Populaire Categorieën