Acetadote

Anonim

ACETADOTE
(acetylcysteïne) Intraveneuze injectie

BESCHRIJVING

Acetylcysteïne-injectie is een intraveneus antidotum voor de behandeling van overdosering met paracetamol. Acetylcysteïne is de niet-eigen naam voor het N-acetylderivaat van het natuurlijk voorkomende aminozuur, L-cysteïne (N-acetyl-L-cysteïne). De verbinding is een wit kristallijn poeder, dat smelt in het bereik van 104 ° tot 110 ° C en een zeer lichte geur heeft. De molecuulformule van de verbinding is C5H9N03S en het molecuulgewicht ervan is 163, 2. Acetylcysteïne heeft de volgende structuurformule:

Acetadote wordt geleverd als een steriele oplossing in injectieflacons met 20% w / v (200 mg / ml) acetylcysteïne. De pH van de oplossing varieert van 6, 0 tot 7, 5. Acetadot bevat de volgende niet-actieve bestanddelen: natriumhydroxide (gebruikt voor pH-aanpassing) en steriel water voor injectie, USP.

INDICATIES

Acetadote is een tegengif voor overdosering met acetaminophen om de leverbeschadiging na inname van een potentieelhepatotoxische hoeveelheid acetaminophen te voorkomen of te verminderen. Incidenten bij overdosis zijn in twee typen verdeeld; Acute inslikken of herhaalde supratherapeutische inslikken (RSI). (zie DOSERING EN TOEDIENING en Acetaminophen-assays - Interpretatie en methodologie - (acute of herhaalde supratherapeutische inslikken)).

Bij opname voor een vermoedelijke acute overdosis paracetamol dient een serumbloedmonster te worden getrokken ten minste 4 uur na inname om het acetaminophen-niveau te bepalen en zal het dienen als basis voor het bepalen van de noodzaak van behandeling met acetylcysteïne. Als de patiënt na 4 uur na inname presenteert, moet het serumacetaminofenmonster onmiddellijk worden bepaald.

Acetadote moet binnen 8 uur na inname van acetaminophen worden toegediend voor maximale bescherming tegen leverbeschadiging bij patiënten bij wie het serumacetaminophengehalte boven de "mogelijke" toxiciteitslijn op het nominaam van Rumack-Matthew komt (lijn die 150 mcg / ml na 4 uur met 37, 5 mcg verbindt / ml na 12 uur); (zie Acetaminophen Assays - Interpretation and Methodology ). Als het tijdstip van inname onbekend is of als het serumacetaminophenniveau niet beschikbaar is, niet kan worden geïnterpreteerd of niet binnen het tijdinterval van 8 uur na inname van acetaminophen beschikbaar is, moet Acetadote onmiddellijk worden toegediend als 24 uur of minder is verstreken na tijdstip van inname van een overdosis acetaminophen, ongeacht de hoeveelheid waarvan is gemeld dat deze is ingenomen.

Het aspartaataminotransferase (AST, SGOT), alanine-aminotranferase (ALT, SGPT), bilirubine, protrombinetijd, creatinine, bloedureumstikstof (BUN), bloedglucose en elektrolyten moeten ook worden bepaald om de lever- en nierfunctie en elektrolyt te controleren. en vochtbalans.

OPMERKING: Het interval voor kritische inname en behandeling voor maximale bescherming tegen ernstig leverletsel ligt tussen 0 - 8 uur. De werkzaamheid neemt progressief af na 8 uur en de start van de behandeling tussen 15 en 24 uur na inname van paracetamol geeft een beperkte werkzaamheid. Het lijkt de toestand van patiënten echter niet te verslechteren en het mag niet worden onthouden, omdat de gemelde tijd van inname mogelijk niet correct is.

Acetaminophen Assays Interpretatie en methodologie - Acute inslikken

De acute inname van paracetamol in hoeveelheden van 150 mg / kg of meer kan hepatische toxiciteit tot gevolg hebben. De gemelde geschiedenis van de hoeveelheid van een geneesmiddel die als een overdosis wordt ingenomen, is echter vaak onnauwkeurig en vormt geen betrouwbare indicatie voor de behandeling van de overdosis. Daarom zijn plasma- of serumacetaminofenconcentraties, zo vroeg mogelijk vastgesteld, maar niet eerder dan vier uur na een acute overdosis, essentieel voor het beoordelen van het potentiële risico op hepatotoxiciteit. Als een test voor acetaminophen niet kan worden verkregen, moet worden aangenomen dat de overdosis potentieel toxisch is.

Interpretatie van acetaminophen-assays

  1. Als de resultaten van de plasma-acetaminofen-test beschikbaar zijn, raadpleeg dan het nomogram in figuur 1 om te bepalen of de plasmaconcentratie in het potentieel toxische bereik ligt. Waarden boven de lijn die 200 mcg / ml na 4 uur met 50 mcg / ml na 12 uur verbinden (waarschijnlijke lijn) gaan gepaard met een waarschijnlijkheid van levertoxiciteit als een antidotum niet wordt toegediend.
  2. Als het predetoxificatieplasmaspiegel hoger is dan de lijn die 150 mcg / ml na 4 uur met 37, 5 mcg / ml na 12 uur verbindt (mogelijke lijn), ga dan verder met onderhoudsdoses acetylcysteïne. Het is beter om te vergissen aan de veilige kant en daarom wordt deze lijn, die mogelijke toxiciteit definieert, 25% onder de lijn uitgezet die waarschijnlijke toxiciteit definieert.
  3. Als het predetoxificatieplasmagehalte lager is dan de lijn die 150 mcg / ml na 4 uur met 37, 5 mcg / ml na 12 uur (mogelijke lijn) verbindt, is er een minimaal risico op levertoxiciteit en kan de behandeling met acetylcysteïne worden stopgezet.
$config[ads_text5] not found

Potentieel voor hepatotoxiciteit schatten: de volgende weergave van het nomogram Rumack-Matthew is ontwikkeld om de waarschijnlijkheid te schatten dat plasmaspiegels met betrekking tot intervallen na inname hepatotoxiciteit tot gevolg hebben.

Het nomogram Rumack-Matthew onderschat mogelijk het risico op hepatotoxiciteit bij sommige patiënten met risicofactoren zoals chronisch alcoholisme, ondervoeding of CYP2E1-enzyminducerende geneesmiddelen (bijv. Isoniazide).

Figuur 1: Rumack-Matthew Nomogram

Acetaminophen assays Interpretatie en methodologie - herhaalde supratherapeutische inslikken

Herhaalde supratherapeutische inslikken (RSI) wordt gedefinieerd als de inname van paracetamol bij doses hoger dan die aanbevolen voor langere tijd. Het nomogram is niet van toepassing op patiënten met RSI. De behandeling is gebaseerd op de paracetamol en verhoogde AST / ALT-waarden die wijzen op potentiële toxiciteit als gevolg van paracetamol. Neem voor specifieke informatie over de behandeling van herhaalde supratherapeutische paracetamol-overdosering contact op met uw regionale antigifcentrum op 1-800-222-1222 of neem een ​​speciale hulpverleningslijn voor paracetamol overdosis op 1-800-525-6115.

$config[ads_text6] not found

Figuur 2: Acetadote-behandelingsstroomdiagram

1 Acetaminophen niveaus getrokken minder dan 4 uur na inname kunnen misleidend zijn.
2 Bij een preparaat met verlengde afgifte kan een paracetamol-niveau dat minder dan 8 uur na inname wordt getrokken, misleidend zijn. Teken een tweede niveau op 4 tot 6 uur na het eerste niveau. Als een van beide boven de toxiciteitslijn uitkomt, moet de behandeling met acetylcysteïne worden gestart.
3 Acetylcysteïne kan worden onthouden totdat de resultaten van de acetaminofen-analyse beschikbaar zijn, zolang de start van de behandeling niet langer dan 8 uur na inname wordt uitgesteld. Start meer dan 8 uur na inname met acetylcysteïne onmiddellijk.

DOSERING EN ADMINISTRATIE

De totale dosis Acetadote is 300 mg / kg gegeven als 3 afzonderlijke doses en toegediend gedurende in totaal 21 uur. Raadpleeg de onderstaande richtlijnen voor dosisbereiding op basis van het gewicht van de patiënt. Het totale toegediende volume moet worden aangepast voor patiënten van minder dan 40 kg en voor patiënten die vochtbeperking vereisen (zie de tabellen 1 en 2).

Instructies voor toediening (Three-Bag-methode: laden, tweede en derde dosis)

Dosering voor patiënten die 5 tot 20 kg wegen (tabel 1)

Laaddosis: 150 mg / kg verdund in 3 ml / kg verdunningsmiddel * toegediend gedurende 1 uur

Tweede dosis: 50 mg / kg verdund in 7 ml / kg verdunningsmiddel * toegediend gedurende 4 uur

Derde dosis: 100 mg / kg verdund in 14 ml / kg verdunningsmiddel * toegediend gedurende 16 uur

Tabel 1: Methode met drie zakken Doseringsgids per gewicht bij patiënten 5 kg tot 20 kg

Lichaamsgewicht (kg) Zak 1 (oplaaddosis): 150 mg / kg in 3 ml / kg verdunningsmiddel * toegediend gedurende 1 uur Zak 2 (tweede dosis) 50 mg / kg in 7 ml / kg verdunningsmiddel * toegediend gedurende 4 uur Zakje 3 (derde dosis) 100 mg / kg verdund in 14 ml / kg verdunningsmiddel * toegediend gedurende 16 uur
Acetadote Total DoseVerdunningsvolumeAcetadote Total DoseVerdunningsvolumeAcetadote Total DoseVerdunningsvolume
5 kg750 mg15 ml250 mg35 ml500 mg70 ml
10 kg1.500 mg30 ml500 mg70 ml1.000 mg140 ml
15 kg2.250 mg45 ml750 mg105ml1.500 mg210ml
20 kg3.000 mg60 ml1000mg140 ml2.000 mg280ml
* Acetadote is compatibel met de volgende verdunningsmiddelen; 5% dextrose in water, 0, 45% natriumchloride-injectie en steriel water voor injectie.

Zie ook de sectie Volumeaanpassing : patiënten van minder dan 40 kg en die vloeistofbeperkingen vereisen

Dosering voor patiënten die 21 tot 40 kg wegen (tabel 2)

Laaddosis: 150 mg / kg verdund in 100 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 1 uur

Tweede dosis: 50 mg / kg verdund in 250 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 4 uur

Derde dosis: 100 mg / kg verdund in 500 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 16 uur

Tabel 2: Methode met drie zakken Doseringsgids per gewicht bij patiënten van 21 kg tot 40 kg

Lichaamsgewicht (kg)Zak 1 (oplaaddosis): 150 mg / kg in 100 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 1 uurZak 2 (tweede dosis) 50 mg / kg in 250 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 4 uurZakje 3 (derde dosis) 100 mg / kg in 500 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 16 uur
Acetadote Total Dose (mg)Acetadote Total Dose (mg)Acetadote Total Dose (mg)
21 kg3.150 mg1050 mg2100 mg
30 kg4.500 mg1.500 mg3.000 mg
40 kg6.000 mg2.000 mg4.000 mg
* Acetadote is compatibel met de volgende verdunningsmiddelen; 5% dextrose in water 0, 45% natriumchloride-injectie en steriel water voor injectie.

Zie ook hoofdstuk Volume-aanpassing: Patiënten van minder dan 40 kg en die vloeistofbeperkingen vereisen .

Dosering voor patiënten die 41 tot 100 kg wegen (tabel 3)

Laaddosis: 150 mg / kg verdund in 200 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 1 uur

Tweede dosis: 50 mg / kg verdund in 500 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 4 uur

Derde dosis: 100 mg / kg verdund in 1000 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 16 uur

Tabel 3: Drie zakken Methode Doseringsgids per gewicht bij patiënten van 41 kg tot 100 kg

Lichaamsgewicht (kg)Zak 1 (oplaaddosis): 150 mg / kg verdund in 200 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 1 uurZakje 2 (tweede dosis): 50 mg / kg verdund in 500 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 4 uurZakje 3 (derde dosis): 100 mg / kg verdund in 1000 ml verdunningsmiddel * toegediend gedurende 16 uur
Acetadote Total Dose (mg)Acetadote Total Dose (mg)Acetadote Total Dose (mg)
41 kg6.150 mg2, 050 mg4.100 mg
50 kg7.500 mg2.500 mg5.000 mg
60 kg9.000 mg3.000 mg6.000 mg
70 kg10.500 mg3.500 mg7.000 mg
80 kg12.000 mg4.000 mg8.000 mg
90 kg13.500 mg4.500 mg9.000 mg
100 kg15.000 mg5.000 mg10.000 mg
* Acetadote is compatibel met de volgende verdunningsmiddelen; 5% dextrose 0, 45% natriumchloride-injectie en steriel water voor injectie.

Patiënten met een gewicht van meer dan 100 kg

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd om het gebruik of de noodzaak van dosisaanpassingen bij patiënten die meer dan 100 kg wegen te evalueren. Er is beperkte informatie beschikbaar over de doseringseisen van patiënten die meer dan 100 kg wegen. De dosis Acetadote die wordt aanbevolen bij deze patiënten moet een oplaaddosis zijn van 15.000 mg toegediend over een periode van een uur, gevolgd door een eerste onderhoudsdosis van 5.000 mg gedurende 4 uur en een tweede onderhoudsdosis van 10.000 mg gedurende 16 uur (zie tabel 3). ).

Vervolgtherapie na 21 uur

Hoewel er geen klinische onderzoeksgegevens zijn om infusies na 21 uur te ondersteunen, is er literatuur die ondersteuning biedt voor voortgezette infusie van acetylcysteïne in sommige zeldzame gevallen. In gevallen van verdenking van een massale overdosis, of bij gelijktijdige inname van andere stoffen, of bij patiënten met reeds bestaande leveraandoening, kan de absorptie en / of de halfwaardetijd van paracetamol worden verlengd, in dergelijke gevallen dient te worden overwogen of het nodig is om door te gaan infusie van N-acetylcysteïne na 21 uur. Acetaminophen-waarden en ALT / AST & INR moeten vóór het einde van de 21-uurs infusie worden gecontroleerd. Als paracetamol nog steeds detecteerbaar is, of in gevallen waarin de ALT / AST nog steeds toeneemt of de INR verhoogd blijft, moet de infusie worden voortgezet en moet de behandelend arts contact opnemen met een Amerikaans regionaal antigifcentrum op 1-800-222-1222 of als alternatief een "speciale professionele hulpverleningslijn voor overdosering met paracetamol" op 1-800-525-6115 voor hulp bij doseringsaanbevelingen.

Volumeaanpassing: patiënten van minder dan 40 kg en die vloeistofbeperkingen vereisen

Het totale toegediende volume moet worden aangepast voor patiënten van minder dan 40 kg en voor patiënten die vochtbeperking vereisen. Om overbelasting van de vloeistof te voorkomen, dient het volume van het verdunningsmiddel te worden verlaagd, zoals klinisch noodzakelijk. Als het volume van de infusie niet wordt aangepast, kan vochtoverbelasting optreden, mogelijk resulterend in hyponatriëmie, toevallen en overlijden. (zie DOSERING EN TOEDIENING ).

Aangezien Acetadote hyperosmolair is (2600 mOsmol / L), is voorzichtigheid geboden als het volume van het verdunningsmiddel wordt verlaagd naarmate de hyperosmolariteit van de oplossing wordt verhoogd. Zie onderstaande tabel 4 voor voorbeelden.

Tabel 4: Acetadote concentratie en osmolariteit

Acetadote concentratie (mg / ml)Osmolariteit in ½Normale zoutoplossingOsmolariteit in D5WOsmolariteit in steriel water voor injectie
7 mg / ml245 mOsmol / L343 mOsmol / L91 mOsmol / L *
24 mg / m / L466 mOsmol / L564 mOsmol / L312 mOsmol / L
* De osmolariteit moet worden aangepast op een fysiologisch veilig niveau (meestal niet minder dan 150 mOsmol / L bij kinderen).

Eénmalige injectieflacon, zonder conserveermiddel, gooi ongebruikt deel weg. Als het flesje eerder werd geopend, niet gebruiken voor intraveneuze toediening.

Stabiliteitsstudies geven aan dat de verdunde oplossing 24 uur stabiel is op gecontroleerde kamertemperatuur.

Opmerking: de kleur van Acetadote kan van nagenoeg kleurloos in een lichtroze of paars veranderen zodra de stop is geperforeerd. De kleurverandering heeft geen invloed op de kwaliteit van het product.

Nierstoornis

Er zijn geen gegevens beschikbaar om te bepalen of een dosisaanpassing nodig is bij patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie.

Leverstoornis

Hoewel er een drievoudige toename was in acetylcysteïne plasmaconcentraties bij patiënten met levercirrose, zijn er geen gegevens beschikbaar om te bepalen of een dosisaanpassing bij deze patiënten nodig is. De gepubliceerde medische literatuur geeft niet aan dat de dosis acetylcysteïne bij patiënten met leverinsufficiëntie moet worden verlaagd.

HOE GELEVERD

Doseringsvormen en -sterkten

Elke injectieflacon met een enkele dosis bevat 6 g / 30 ml (200 mg / ml) acetetote (acetylcysteïne) injectie. Acetadote is steriel en kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening.

Opslag en handling

Acetadote (acetylcysteïne) De injectie is beschikbaar als een 20% -oplossing (200 mg / ml) in glazen flesjes van 30 ml met een enkele dosis. Elke injectieflacon met een enkele dosis bevat 6 g / 30 ml (200 mg / ml) Acetadote-injectie. Acetadote is steriel en kan worden gebruikt voor intraveneuze toediening. Het is beschikbaar als volgt:

30 ml flesjes, doos van 4 ( NDC 66220-207-30)

Gebruik geen eerder geopende flesjes voor intraveneuze toediening.

Opmerking: de kleur van Acetadote kan van nagenoeg kleurloos in een lichtroze of paars veranderen zodra de stop is geperforeerd. De kleurverandering heeft geen invloed op de kwaliteit van het product.

De stop in de Acetadote injectieflacon is geformuleerd met een synthetische basispolymeer en bevat geen natuurlijke rubberlatex, droog natuurlijk rubber of mengsels van natuurrubber.

opslagruimte

Bewaar ongeopende injectieflacons bij een gecontroleerde kamertemperatuur, 20 ° C tot 25 ° C (68 ° tot 77 ° F) (Zie USP- gecontroleerde kamertemperatuur).

* Secties of subsecties die zijn weggelaten uit de Volledige voorschrijfinformatie worden niet vermeld.

BIJWERKINGEN

Clinical Studies Experience

Omdat klinische onderzoeken worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de ongunstige reactiesnelheden die zijn waargenomen in de klinische onderzoeken van een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in de klinische onderzoeken van een ander geneesmiddel en mogelijk niet de in de praktijk waargenomen percentages.

In de literatuur waren de meest frequent gemelde bijwerkingen die werden toegeschreven aan intraveneuze toediening van acetylcysteïne huiduitslag, urticaria en pruritus. Er is gerapporteerd dat de frequentie van bijwerkingen tussen 0, 2% en 20, 8% ligt, en deze komen meestal voor tijdens de initiële oplaaddosis van acetylcysteïne.

Dosering / infusiesnelheidonderzoek laden

De incidentie van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die optreden binnen de eerste 2 uur na toediening van acetylcysteïne, gerapporteerd in een gerandomiseerde studie bij patiënten met acetaminofenvergiftiging, wordt weergegeven in Tabel 5 met de voorkeursterm. In deze studie werden patiënten gerandomiseerd naar een belastingsdosis van 15 minuten of 60 minuten.

Binnen de eerste 2 uur na intraveneuze toediening van acetylcysteïne, ontwikkelde 17% een anafylactoïde reactie (18% in de 15 minuten durende behandelingsgroep; 14% in de 60 minuten durende behandelingsgroep) in deze gerandomiseerde, open-label, multi-center klinische studie uitgevoerd in Australië om de snelheden van anafylactoïde reacties tussen twee infusiesnelheden voor de intraveneuze acetylcysteïne-oplaaddosis te vergelijken (zie WAARSCHUWINGEN en klinische studies - Laaddosis / infusiesnelheidonderzoek (sectie 14)).

Tabel 5: Incidentie van geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die optreden binnen de eerste 2 uur na onderzoek Geneesmiddelen toediening met voorkeursterm: onderzoek dosisdosis / infusiesnelheid laden

Behandelingsgroep 15 minuten 60 min
Aantal patiënten n = 109 n = 71
Hartaandoeningen 5 (5%) 2 (3%)
ernst:UnknmildMatigErge, ernstigeUnknmildMatigErge, ernstige
Tachycardie NOS4 (4%)1 (1%)2 (3%)
Maag-en darmstoornissen16 (15%)7 (10%)
ernst:UnknmildMatigErge, ernstigeUnknmildMatigErge, ernstige
Misselijkheid Braken1 (1%)6 (6%)1 (1%)1 (1%)
NOS2 (2%)11 (10%)2 (3%)4 (6%)
Immuunsysteemaandoeningen20 (18%)10 (14%)
ernst:UnknmildMatigErge, ernstigeUnknmildMatigErge, ernstige
Anafylactoïde reactie2 (2%)6 (6%)11 (10%)1 (1%)4 (6%)5 (7%)1 (1%)
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen2 (2%)2 (3%)
ernst:UnknmildMatigErge, ernstigeUnknmildMatigErge, ernstige
keelholteontsteking1 (1%)
rinorroe1 (1%)
rhonchi1 (1%)
Keelstrakheid1 (1%)
Huid- en onderhuidaandoeningen6 (6%)5 (7%)
ernst:UnknmildMatigErge, ernstigeUnknmildMatigErge, ernstige
jeuk1 (1%)2 (3%)
Rash NOS3 (3%)2 (2%)3 (4%)
Bloedvataandoeningen2 (2%)3 (4%)
ernst:UnknmildMatigErge, ernstigeUnknmildMatigErge, ernstige
Flushing1 (1%)1 (1%)2 (3%)1 (1%)
Unkn = Onbekend

Postmarketing veiligheidsonderzoek

Een groot multi-center onderzoek werd uitgevoerd in Canada, waar gegevens werden verzameld van patiënten die werden behandeld met intraveneus acetylcysteïne voor overdosering met acetaminophen tussen 1980 en 2005. Dit onderzoek evalueerde 4709 gevallen voor volwassenen en 1905 pediatrische patiënten. De incidentie van anafylactoïde reacties bij volwassen (totale incidentie 7, 9%) en pediatrische (totale incidentie van 9, 5%) patiënten is weergegeven in tabellen 6 en 7.

Tabel 6: Verspreiding van de gerapporteerde reacties bij volwassen patiënten die intraveneus acetylcysteïne kregen

Incidentie (%)
Reactie% van de patiënten (n = 4709)
Urticaria / Gezichtsspatten6, 1%
jeuk4, 3%
Ademhalingssymptomen *1, 9%
zwelling1, 6%
hypotensie0, 1%
anafylaxie0, 1%

Tabel 7: Verspreiding van de gerapporteerde reacties bij pediatrische patiënten die intraveneus acetylcysteïne kregen

Incidentie (%)
Reactie% van de patiënten (n = 1905)
Urticaria / Gezichtsspatten7, 6%
jeuk4, 1%
Ademhalingssymptomen *2, 2%
zwelling1, 2%
anafylaxie0, 2%
hypotensie0, 1%
* Ademhalingssymptomen worden gedefinieerd als de aanwezigheid van een van de volgende aandoeningen: hoest, piepende ademhaling, stridor, kortademigheid, benauwdheid op de borst, ademnood of bronchospasmen.

DRUGS INTERACTIES

Er zijn geen geneesmiddeleninteractiestudies uitgevoerd.

WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de VOORZORGSMAATREGELEN .

VOORZORGSMAATREGELEN

Anafylactoïde reacties

Ernstige anafylactoïde reacties, waaronder de dood bij een patiënt met astma, zijn gemeld bij patiënten die acetylcysteïne blindelings kregen toegediend.

Acute bloeding en erytheem van de huid kunnen optreden bij patiënten die intraveneus acetylcysteïne krijgen. Deze reacties treden meestal 30 tot 60 minuten na het begin van de infusie op en verdwijnen vaak spontaan ondanks voortdurende infusie van acetylcysteïne. Anafylactoïde reacties (gedefinieerd als het optreden van een acute overgevoeligheidsreactie tijdens toediening van acetylcysteïne, waaronder rash, hypotensie, piepende ademhaling en / of kortademigheid), zijn waargenomen bij patiënten die intraveneus acetylcysteïne kregen voor een overdosis acetaminophen en traden snel op na het begin van de infusie ( zie BIJZONDERE REACTIES ). Als een reactie op acetylcysteïne meer inhoudt dan alleen blozen en erytheem van de huid, moet het worden behandeld als een anafylactoïde reactie. Meestal gaat het om het toedienen van antihistaminica en in ernstige gevallen kan het nodig zijn om epinefrine toe te dienen. Bovendien kan de acetylcysteïne-infusie worden onderbroken totdat de behandeling van de anafylactoïde symptomen is gestart en vervolgens zorgvuldig opnieuw is gestart. Als de anafylactoïde reactie terugkeert na het opnieuw starten van de behandeling of toenames in de ernst, dient intraveneuze acetylcysteïne te worden gestaakt en moet het beheer van alternatieve patiënten worden overwogen.

Patiënten met astma volgen

Acetadote moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met astma of in gevallen van bronchospasmen.

Volumeaanpassing: patiënten van minder dan 40 kg en die vloeistofbeperkingen vereisen

Het totale toegediende volume moet worden aangepast voor patiënten van minder dan 40 kg en voor patiënten die vochtbeperking vereisen. Om overbelasting van de vloeistof te voorkomen, moet het volume van het verdunningsmiddel naar behoefte worden verminderd (zie DOSERING EN TOEDIENING ). Als het volume niet wordt aangepast, kan vochtoverbelasting optreden, mogelijk resulterend in hyponatriëmie, toevallen en overlijden.

Voor specifieke behandelingsinformatie met betrekking tot het klinisch management van overdosering met paracetamol, kunt u contact opnemen met uw regionale antigifcentrum op 1-800-222-1222, of als alternatief een speciale hulpverleningslijn voor paracetamol overdosis op 1-800-525-6115.

Niet-klinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, stoornissen van de vruchtbaarheid

Langetermijnstudies bij dieren zijn niet uitgevoerd om het carcinogene potentieel van acetylcysteïne te evalueren.

Acetylcysteïne was niet genotoxisch in de Ames-test of de in vivo micronucleustest bij muizen. Het was echter positief in de in vitro lymfoomcelmutatie (L5178Y / TK +/-) voorwaartse mutatietest.

Behandeling van mannelijke ratten met acetylcysteïne in een orale dosis van 250 mg / kg / dag gedurende 15 weken (0, 1 maal de aanbevolen totale humane intraveneuze dosis van 300 mg / kg op basis van de vergelijking van het lichaamsoppervlak) had geen invloed op de vruchtbaarheid of de algemene reproductieprestatie.

Gebruik bij specifieke populaties

Zwangerschap

Zwangerschap Categorie B

Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies van Acetadote bij zwangere vrouwen. Echter, beperkte casusrapporten van zwangere vrouwen blootgesteld aan acetylcysteïne tijdens verschillende trimesters rapporteerden geen nadelige maternale, foetale of neonatale uitkomsten.

Er zijn gepubliceerde rapporten over vier zwangere vrouwen met paracetamol-toxiciteit, die werden behandeld met orale of intraveneuze acetylcysteïne op het moment van aflevering. Acetylcysteïne passeerde de placenta en was meetbaar na aflevering in serum- en navelstrengbloed van drie levensvatbare hartinfarcten en in het hartbloed van een vierde kind bij autopsie (22 weken zwangerschapsduur die 3 uur na de geboorte stierf). Geen ongunstige gevolgen ontwikkeld in de drie levensvatbare baby's. Alle moeders herstelden en geen van de baby's had aanwijzingen voor paracetamolvergiftiging.

Reproductieonderzoeken werden uitgevoerd bij ratten met orale doses tot 2000 mg / kg / dag (1, 1 maal de aanbevolen totale humane intraveneuze dosis van 300 mg / kg op basis van vergelijking van het lichaamsoppervlak) en bij konijnen bij orale doses tot 1000 mg / kg / dag (1, 1 maal de aanbevolen totale humane intraveneuze dosis van 300 mg / kg op basis van de vergelijking van het lichaamsoppervlak). Er werden geen effecten op de vruchtbaarheid of schade aan de foetus als gevolg van acetylcysteïne waargenomen.

Moeders die borstvoeding geven

Het is niet bekend of Acetadote aanwezig is in moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk, is voorzichtigheid geboden wanneer acetylcysteïne wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft. Op basis van de farmacokinetiek van acetylcysteïne moet het bijna 30 uur na toediening vrijwel volledig worden geklaard. Vrouwen die borstvoeding geven, kunnen overwegen om de verpleging 30 uur na toediening te hervatten.

Gebruik bij kinderen

Er werden geen nadelige effecten vastgesteld tijdens intraveneuze infusie met acetylcysteïne bij een gemiddelde snelheid van 4, 2 mg / kg / u gedurende 24 uur tot 10 te vroeg geborenen, variërend in de zwangerschapsduur van 25 tot 31 weken en in gewicht van 500 tot 1380 gram in één onderzoek of in 6 pasgeborenen variërend in zwangerschapsduur van 26 tot 30 weken en in gewicht van 520 tot 1335 gram toegediend met acetylcysteïne bij 0, 1 tot 1, 3 mg / kg / uur gedurende 6 dagen. De eliminatie van acetylcysteïne was bij deze baby's langzamer dan bij volwassenen; gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd was 11 uur. Er zijn geen adequate en goed-gecontroleerde studies bij pediatrische patiënten.

Geriatrisch gebruik

De klinische onderzoeken bieden onvoldoende geriatrische patiënten om te bepalen of ouderen anders reageren.

OVERDOSERING

Enkelvoudige intraveneuze doses acetylcysteïne bij 1000 mg / kg bij muizen, 2445 mg / kg bij ratten, 1500 mg / kg bij cavia's, 1200 mg / kg bij konijnen en 500 mg / kg bij honden waren letaal. Symptomen van acute toxiciteit waren ataxie, hypoactiviteit, bemoeilijkte ademhaling, cyanose, verlies van oprichtreflex en convulsies.

CONTRA

Acetadote is gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere anafylactoïde reacties op acetylcysteïne.

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Acetaminophen overdosis

Acetaminophen wordt geabsorbeerd uit het bovenste maagdarmkanaal met piekplasmaspiegels die optreden tussen 30 en 60 minuten na therapeutische doses en gewoonlijk binnen 4 uur na een overdosis. Het wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever om in hoofdzaak de sulfaat- en glucuronideconjugaten te vormen die in de urine worden uitgescheiden. Een klein deel van een ingenomen dosis wordt in de lever gemetaboliseerd door isozym CYP2E1 van het cytochroom P-450-oxidase-enzymsysteem met gemengde functie om een ​​reactieve, mogelijk toxische, tussenliggende metaboliet te vormen. De toxische metaboliet conjugeert bij voorkeur met hepatisch glutathion om niet-toxische cysteïne en mercaptuurzuurderivaten te vormen, die vervolgens door de nieren worden uitgescheiden. Aangenomen wordt dat de aanbevolen therapeutische doses acetaminophen de glucuronide- en sulfaatconjugatieroutes niet verzadigen en daarom wordt niet verwacht dat dit zal resulteren in de vorming van voldoende reactieve metaboliet om de glutathione-opslag te verlagen. Na inname van een grote overdosis zijn de glucuronide- en sulfaatconjugatiepaden verzadigd, wat resulteert in een grotere fractie van het medicijn dat wordt gemetaboliseerd via de cytochroom P-450-route en daarom neemt de hoeveelheid acetaminofen die wordt gemetaboliseerd tot het reactieve tussenproduct toe. De verhoogde vorming van de reactieve metaboliet kan de hepatische voorraden van glutathione uitputten met de daaropvolgende binding van de metaboliet aan eiwitmoleculen in de hepatocyte resulterend in cellulaire necrose.

Acetylcysteïne intraveneuze behandeling

Acetylcysteïne heeft aangetoond dat het de mate van leverbeschadiging na overdosering met acetaminophen vermindert. Het is het meest effectief als het in een vroeg stadium wordt toegediend, met voordelen die voornamelijk worden gezien bij patiënten die binnen 8-10 uur na de overdosis worden behandeld. Acetylcysteïne beschermt waarschijnlijk de lever door het handhaven of herstellen van de glutathione niveaus, of door te werken als een alternatief substraat voor conjugatie met, en dus ontgifting van, de reactieve metaboliet.

farmacokinetiek

Distributie

Het steady-state distributievolume (Vdss) en de eiwitbinding voor acetylcysteïne waren respectievelijk 0, 47 liter / kg en 83%.

Metabolisme

Acetylcysteïne kan in vivo cysteïne, disulfiden en conjugaten vormen (N, N'-diacetylcysteïne, N-acetylcysteïne-cysteïne, N-acetylcysteïne-glutathion, N-acetylcysteïne-eiwit, enz.). Op basis van gepubliceerde gegevens werd gemeld dat na een orale dosis van 35S-acetylcysteïne ongeveer 22% van de totale radioactiviteit na 24 uur in de urine werd uitgescheiden. Er zijn geen metabolieten geïdentificeerd.

Eliminatie

Na een enkelvoudige intraveneuze dosis acetylcysteïne daalde de plasmaconcentratie van totaal acetylcysteïne op een poly-exponentiële vervalmethode met een gemiddelde terminale halfwaardetijd (T½) van 5, 6 uur. De gemiddelde klaring (CL) voor acetylcysteïne werd gerapporteerd 0, 11 liter / uur / kg te zijn en renale CL vormde ongeveer 30% van totale CL.

Speciale bevolkingsgroepen

Geslacht : Adequate informatie is niet beschikbaar om te beoordelen of er verschillen zijn in farmacokinetiek (PK) tussen mannen en vrouwen.

Pediatrisch : de gemiddelde eliminatie-T½ van acetylcysteïne is langer bij pasgeborenen (11 uur) dan bij volwassenen (5, 6 uur). Farmacokinetische informatie is niet beschikbaar in andere leeftijdsgroepen.

Zwangere vrouwen : bij vier zwangere vrouwen met paracetamol-toxiciteit werd oraal of intraveneus acetylcysteïne toegediend op het moment van aflevering. Acetylcysteïne werd gedetecteerd in het navelstrengbloed van 3 levensvatbare baby's en in het hartbloed van een vierde kind dat werd bemonsterd bij autopsie (zie Zwangerschap ).

Leverfunctiestoornissen : bij personen met ernstige leverbeschadiging, dwz cirrose door alcohol (met Child-Pugh score van 7-13), of primaire en / of secundaire biliaire cirrose (met Child-Pugh score van 5-7), gemiddelde T½ verhoogd met 80% terwijl de gemiddelde CL met 30% afnam in vergelijking met de controlegroep.

Nierstoornis : Farmacokinetische informatie is niet beschikbaar bij patiënten met een nierfunctiestoornis.

Geriatrische patiënten : Adequate informatie over acetylcysteïne PK bij geriatrische patiënten is niet beschikbaar.

Klinische studies

Dosering / infusiesnelheidonderzoek laden

Een gerandomiseerde, open-label, multi-center klinische studie werd uitgevoerd in Australië om de snelheden van anafylactoïde reacties tussen twee infusiesnelheden voor de intraveneuze acetylcysteïne oplaaddosis te vergelijken. Honderd negen patiënten werden gerandomiseerd tot een infusiesnelheid van 15 minuten en eenenzeventig personen werden gerandomiseerd tot een infusiesnelheid van 60 minuten. De oplaaddosis was 150 mg / kg gevolgd door een onderhoudsdosis van 50 mg / kg gedurende 4 uur en vervolgens 100 mg / kg gedurende 16 uur. Van de 180 patiënten was 27% man en 73% vrouw. De leeftijden varieerden van 15 tot 83 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 29, 9 jaar (+13, 0).

Een subgroep van 58 proefpersonen (33 in de 15 minuten durende behandelingsgroep; 25 in de 60 minuten durende behandelingsgroep) werd binnen 8 uur na inname van acetaminofen behandeld. Er trad geen hepatotoxiciteit op in deze subgroep; echter met een betrouwbaarheid van 95%, zou de werkelijke hepatotoxiciteit kunnen variëren van 0% tot 9% voor de 15 minuten durende behandelingsgroep en van 0% tot 12% voor de 60 minuten durende behandelingsgroep.

Observatie studie

Een open-label, observationele database bevatte informatie over 1749 patiënten die gedurende een periode van 16 jaar een behandeling voor een overdosis acetaminophen zochten. Van de 1749 patiënten was 65% vrouw, 34% was mannelijk en minder dan 1% was transgender. De leeftijden varieerden van 2 maanden tot 96 jaar, waarbij 71, 4% van de patiënten in de leeftijdscategorie van 16-40 jaar viel. Een totaal van 399 patiënten kregen een behandeling met acetylcysteïne. Een post-hoc analyse identificeerde 56 patiënten die (1) een hoog of waarschijnlijk risico op hepatotoxiciteit hadden (APAP groter dan 150 mg / L op de vier uurlijn volgens het Australische nomogram) en (2) een leverfunctietest hadden. Van de 53 patiënten die werden behandeld met intraveneus acetylcysteïne (300 mg / kg intraveneus acetylcysteïne toegediend gedurende 20-21 uur) binnen 8 uur, ontwikkelden twee (4%) hepatotoxiciteit (AST of ALT groter dan 1000 U / L). Eenentwintig van de 48 (44%) patiënten behandeld met acetylcysteïne ontwikkelden na 15 uur hepatotoxiciteit. Het daadwerkelijke aantal hepatotoxiciteitsresultaten kan hoger zijn dan wat hier wordt gerapporteerd. Voor patiënten met meerdere opnames voor een overdosis acetaminofen werd alleen de eerste overdosis behandeld met intraveneus acetylcysteïne onderzocht. Hepatotoxiciteit kan zijn opgetreden bij latere opnames.

Er waren evalueerbare gegevens beschikbaar van in totaal 148 pediatrische patiënten (jonger dan 16 jaar) die werden toegelaten voor vergiftiging na inname van acetaminophen, van wie er 23 werden behandeld met intraveneus acetylcysteïne. Van de 23 patiënten die een intraveneuze behandeling met acetylcysteïne kregen, hadden 3 patiënten (13%) een bijwerking (anafylactoïde reactie, huiduitslag en blozen, voorbijgaand erytheem). Er waren geen sterfgevallen van pediatrische patiënten. Geen van de pediatrische patiënten die intraveneus acetylcysteïne kregen ontwikkelde hepatotoxiciteit, terwijl twee patiënten die geen intraveneus acetylcysteïne kregen hepatotoxiciteit ontwikkelden. Het aantal pediatrische patiënten is te klein om een ​​statistisch significante bevinding van werkzaamheid te verschaffen; de resultaten lijken echter consistent te zijn met die waargenomen voor volwassenen.

Postmarketing veiligheidsstudie (zie Clinical Studies Experience )

PATIËNT INFORMATIE

Gevoeligheid voor acetylcysteïne: Patiënten moeten het advies krijgen om hun voorgeschiedenis van gevoeligheid voor acetylcysteïne bij hun arts te melden (zie CONTRA-INDICATIES ).

Astma

Patiënten moeten worden geadviseerd om een ​​geschiedenis van astma bij hun arts te melden (zie WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGSMAATREGELEN ).

Voor alle vragen over bijwerkingen die verband houden met het gebruik van dit product of voor vragen over onze producten, kunt u contact met ons opnemen op 1-877-484-2700.

Voor specifieke behandelingsinformatie met betrekking tot het klinisch management van overdosering met paracetamol, kunt u contact opnemen met uw regionale antigifcentrum op 1-800-222-1222, of als alternatief een speciale hulpverleningslijn voor paracetamol overdosis op 1-800-525-6115.

Populaire Categorieën